Издательский дом "Заславский"

Международный неврологический журнал 2(18) 2008

Метаболический (митохондриальный) инсульт у детей

Авторы: С.К. Евтушенко, Донецкий национальный медицинский университет им. М. Горького
Рубрики: Неврология, Педиатрия/Неонатология
Разделы: Справочник специалиста

Резюме

Митохондриальные болезни у детей — один из важнейших разделов в нейропедиатрии, поскольку первично проявляются поражением головного мозга (судороги, инсульты), скелетной мускулатуры и сердца (т.е. синдромом энцефалокардиомиопатии). В статье представлен литературный и собственный материал об одном из самых тяжело протекающих митохондриальных заболеваний — MELAS-синдроме. Обоснован алгоритм диагностики, представлены возможности патогенетической превентивной терапии, а также лечения метаболического инсульта (в остром периоде), его последствий.

Ключевые слова

метаболический инсульт, митохондриальные болезни, дети.

В последнее время в ангионеврологии (особенно в детской) приобретает «право гражданства» термин «метаболический инсульт» [21, 22]. Вместе с тем в современной Международной классификации болезней (МКБ) подобной терминологии нет, но выделена отдельная рубрика — «метаболическая энцефалопатия» (МЭ) — поражение мозга вследствие обменных нарушений при различных, преимущественно соматических заболеваниях. Частым осложнением МЭ является метаболический инсульт (МИ). По своему патогенезу МИ стоит близко к ишемическому инсульту, однако в выделенные восемь подвидов гетерогенного ишемического инсульта не входит [11]. Действительно, в механизме развития МИ облигатным синдромом является ишемически-гипоксическая стадия, но по характеру и длительности возникновения она связана с несколько иным биохимическим каскадом. В то же время глутаматная и аспартатная эксайтотоксичность (как конечная стадия срыва ауторегуляции) присутствует, что в итоге приводит к апоптозу и некрозу глии и нейронов [23]. И все же предшествующую гипоксию тканей вызывают другие, не сосудистые механизмы. В связи с этим нами не исключается, что уточнение этиологии криптогенного инсульта (частота которого в общей популяции ишемического инсульта, по данным различных авторов, колеблется от 12 до 25 %) приведет к уменьшению его встречаемости за счет достоверной диагностики МИ. Однако в целом метаболический инсульт — это результат расстройств обмена непосредственно врожденного характера или приобретенных соматических заболеваний.

Анализируя литературу и собственные наблюдения, мы пришли к выводу, что наблюдается существенное расхождение в трактовке этиологии и патогенеза развития МИ как взрослыми, так и детскими неврологами [2].

Взрослые неврологи трактуют МИ как осложнения метаболической энцефалопатии, которая, в свою очередь, является осложнением прежде всего ряда соматических заболеваний: хронического панкреатита, персистирующего гепатита, хронического колита с ферментопатией, хронического нефрита с ХПН, диабета, метаболического синдрома при болезни Х: гиперхолестеринемии, гипертензии, диабета, подагры [14]. Ряд паранеопластических процессов (особенно бронхогенный рак) также могут приводить к МИ. Одновременно МИ, обусловленный митохондриальной патологией, во взрослой неврологии описывается как раритетная патология. По нашим наблюдениям, эта патология (особенно у лиц молодого возраста — 18–45 лет) встречается чаще, но трактуется иначе. В лучшем случае МИ связывается с гиперцистинемией или нарушением обмена других аминокислот [23].

Приводят к заблуждению взрослых неврологов и данные МРТ, которые нередко бывают противоречивыми даже при наличии симптоматики типичного инсульта. В выводах по МР-томограммам при МИ описывается разнополюсная картина: от типичных ишемических очагов, локальных отеков (имитирующих опухоль) до «отсутствия» патологии при наличии гемиплегии.

И все же данные позитронно-эмиссионной томографии с радиоактивной метаболической меткой нередко свидетельствуют о возможности развития «белого, прозрачного» инсульта как одного из патогномоничных признаков соматического нарушения, нередко употребляемого как термин «псевдоинсульт МИ». Как ни парадоксально, в детской практике последствия метаболического (митохондриального) инсульта четко дифференцируются на МРТ-экспозиции в виде оссификаций: базальных ядер, мамиллярных ганглиев, очагов в ножках мозга [17, 38].

Существует и другое использование клиницистами термина «псевдоинсульт», когда ишемический инсульт по началу клиники, времени развития и локальности поражения определенных структур мозга диагностируется как очаговый и зачастую трактуется как опухоль мозга. Хотя возможна и другая картина, при которой опухоль имитирует инсульт. В свое время сотрудником нашей кафедры была защищена кандидатская диссертация по проблеме ишемических инсультов, имитирующих клинику опухолей головного мозга (Е.И. Вирозуб, 1988). При этом была показана возможность дифференциальной диагностики по крови и ликвору с использованием методики противомозговых антител к различным структурам мозга. Впервые на подобном материале была апробирована клиническая модель трансбарьерной «утечки» мозговых антигенов (С.К. Евтушенко, 1985). Исследования последних лет по проблеме псевдоинсульта привели к тому, что и во взрослой неврологии все реже употребляется термин «псевдоинсульт» и предпочтение отдается термину «метаболический инсульт».

Вместе с тем трактовка МИ в детской неврологии носит иной характер [16, 19]. Это связано прежде всего с врожденными нарушениями различных обменов и реже — с определенными соматическими заболеваниями, приводящими к метаболическому инсульту у детей: дефицит сульфатоксидазы; ацидурия (связанная с пропионовой, метилмалоновой и изовалериановой кислотами); гомоцистонурия; болезнь Фабри; ксантоматоз (болезнь Хэнди — Шюллера — Кристчена); ранний семейный атеросклероз; недостаточность витаминов В, С, биотина, никотиновой кислоты; CADASIL-синдром (Сerebral Autosomal Dominant Arteriophaty Subcortical Infarkts Leukoencephalopathy) и др. [5, 7, 18, 27].

Наиболее частой причиной метаболического инсульта у детей являются четко очерченные митохондриальные заболевания. Хотя МИ (применительно к терминологии соматогенных псевдоинсультов) у детей встречаются реже, но они также связаны с хронической патологией поджелудочной железы, печени, почек, диабетом, ацетонемическими состояними и др.

Общеизвестен и тот факт, что при этих соматических заболеваниях может вторично страдать функция митохондрии и развивается дефицит карнитина — основного энергетического фермента [12, 16, 31]. Эта концепция подтверждается тем обстоятельством, что МИ может осложнять течение ряда митохондриальных болезней и синдромов:

1. Синдром Пирсона — Марроу, при котором ведущими клиническими проявлениями у детей являются отставание в физическом развитии, энцефалопатия, стеаторея, колит, тромбоцитопения и существенное нарушение функции поджелудочной железы.

2. Синдром MNGIE (мионеврогастроинтестинальные расстройства и энцефалопатия). Основой синдрома является патология желудка, поджелудочной железы, кишечника в сочетании с синдромом энцефалопатии.

3. Синдром DIDMOAD (Diabetis Insipidus, Diabetes Mellitis, Optic Atrophy Deafness) — миопатиоподобный синдром, энцефалопатия в виде психоречемоторных нарушений, сахарный и несахарный диабет, атрофия зрительных нервов, глухота.

Классическими синдромами, связанными с митохондриальными заболеваниями и манифестной патологией нервной системы, являются следующие синдромы:

1. MELAS — Mytochondrial Encephalopathy, Myepathy, Lactat-Аcidosis, Stroke like-еpisodes (митохондриальная энцефалопатия, миопатия, лактат-ацидоз, инсультоподобные эпизоды).

2. NARP — Neuropathy, Ataxy, Retinitis Pigmentase (невропатия, атаксия, пигментный ретинит).

3. MERRF — Mycoclonic Epilepsy Regged-Red Fibres (миоклонус-эпилепсия с разорванными красными волокнами).

4. Syndrom T. Kearns — G. Sayre (синдром Кернса — Сейра) — oftalmoplegiy externe pigmentosa retinitis, atrioventricularis bloscade cardia.

В вышеприведенных синдромах представлены кардинальные проявления основных митохондриальных заболеваний. Естественно, каждый из них имеет ряд неврологических и соматических проявлений, присущих только конкретному митохондриальному синдрому [10, 24].

Выделяют и другие, но реже встречаемые в практике детского невролога митохондриальные заболевания, проявляющиеся также преимущественно патологией нервной системы [7, 10]:

— наследственная невропатология зрительного нерва Лебера (LHON);

— глухота, связанная с аминогликозидом и диабетом; подострая некротизирующая энцефалопатия со слабоумием у детей и лиц молодого возраста;

— митохондриальная энцефаломиопатия с офтальмоплегией как самостоятельная нозологическая форма, близкая к синдрому Кернса — Сейра;

— некротизирующая энцефаломиопатия (болезнь Лея — G 31,8 по МКБ) — задержка психомоторного развития, снижение массы тела, координаторные расстройства, гипотония мышц, сменяющаяся их гипертонусом, атрофии зрительных нервов, респираторный дистресс-синдром.

Основным биохимическим признаком всей митохондриальной патологии являются лактат-ацидоз с повышением уровня молочной и пировиноградной кислот в крови и ликворе, ацидурия.

Другие, менее встречаемые синдромы, имеющие митохондриальную основу, мы привели в нашей статье с тремя целями:

1. Любое из этих (хотя и недостаточно известных заболеваний) осложняется органической патологией нервной системы, включая МИ.

2. Базисным и, пожалуй, основным клиническим проявлением всех перечисленных классифицируемых и неклассифицируемых заболеваний митохондрий является синдром энцефаломиопатии и энцефалокардиопатии [4, 6].

3. Неясным остается, почему энцефаломиопатия у одних детей заканчивается инсультом, у других переключается на периферическую нервную систему и мышцы, а у третьих — на кардиомиопатию и дистресс-синдром и др. [7, 22, 26].

Указанные классические митохондриальные синдромы чаще всего осложняются МИ. Это положение можно объяснить с позиции нейрогенетики на этапе современных знаний о митохондриальных заболеваниях.

Именно основные митохондриальные заболевания связаны с точечными мутациями ядерной ДНК и наследуются по материнской линии (MERRF, MELAS, NARP, MNGIE), другие же обусловлены делециями или дупликациями (крупными перестройками митохондриальной ДНК), носят спорадический характер и не передаются потомству. Увеличение риска развития иных видов инсультов обусловливается генетической предрасположенностью и факторами окружающей среды [20, 22, 25].

Известно, что одним из важнейших регуляторов апоптоза является транскрипционный фактор, белок Р53, экспрессия которого в нейронах происходит в ответ на различные повреждения, включая оксидантный стресс, эксайтотоксичность, повреждение ДНК [11, 28].

Вместе с тем завершающую роль в реализации некроза и апоптоза играет ядерный регулятор — ДНК-разрушающий фермент PARP-1, а его повышенная активация ведет к истощению АТФ и, как следствие, к интенсивному энергодефициту клетки и в итоге — к ее гибели [30].

В настоящее время выявлена достоверная зависимость ВаmН1 полиморфных вариантов гена Р53 и Rsa-1 полиморфизма гена PARP-1 от объема ишемического инфаркта мозга [11].

Индукция апоптоза в нейронах рецептора Fas при помощи взаимодействия с адапторным белком FADD (Fas Associated Death Domain) приводит к возникновению первичного апоптического сигнала, который, в свою очередь, индуцирует олигомеризацию каспазы-8, что активирует саморасщепление фермента с образованием активной протеиназы и реализацию в целом процесса апоптоза клетки [30].

Исходя из вышеприведенных фактов, можно утверждать, что существует ассоциация полиморфизмов генов рецепторного пути индукции апоптоза FADD, Fas и митохондриального пути PARP-1, P53, влияющих в итоге не только на риск возникновения инсульта, но и на объем инфаркта мозга [11].

Выявленные ассоциации свидетельствуют о совокупном участии генов рецепторного и митохондриальных путей индукции апоптоза в формировании необратимого повреждения мозга при церебральной ишемии, включая метаболические расстройства [11].

В подтверждение значимости программированных механизмов клеточной смерти в формировании очагового повреждения ткани головного мозга рядом авторов стратегически обосновывается важность использования именно нейропротекторной и метаболической терапии в комплексе лечебных мероприятий, как в остром периоде инсульта, так и в восстановительном [8, 15]. Заглядывая в будущее, можно говорить о возможности предупреждения инсультов выключением определенных генов, например гена, ответственного за высокий уровень холестерина в крови (и делать это начиная с подросткового периода). Эндрю Файер и Крейг Меллоу (2004) получили Нобелевскую премию, доказав возможность искусственно вызывать РНК-интерференцию генов, тем самым нейтрализуя уже у эмбриона предрасположенность к определенным болезням.

В настоящей работе мы анализируем литературные и собственные данные по MELAS-синдрому, поскольку ядром указанной патологии являются как преходящие, так и стойкие нарушения мозгового кровообращения (инсульты), возникающие и в церебральных, и в спинальных сосудах [3, 9, 13].

При этом в сосудах мозга после инсультов находят достаточно серьезные изменения. Вместе с тем не до конца ясным остается вопрос о патогенезе развития преходящих и стойких нарушений мозгового кровообращения, которые нередко заканчиваются быстрым нивелированием неврологического дефицита.

По нашим представлениям, начальные проявления МИ носят ишемически-гипоксический характер. Не исключается, что в дальнейшем инсульт может трансформироваться в геморрагический (чаще не массивный). Вот почему некоторые авторы описывают как ишемический, так и геморрагический МИ [8, 13, 15].

В данной ситуации существенно влияет фактор нарушения местного фибринолиза, возникшего по типу микро-ДВС-синдрома. Ведь патологический процесс «гнездится» как в эндотелии (васкулопатии), так в стенке сосудов (ангиопатии), но может развиваться и в глиальной ткани мозга, насыщенной митохондриями [9].

Один из характерных признаков повреждения мозга при MELAS-синдроме — наличие старых и свежих очагов инфарктов. Типична атрофия коры с фокальными повреждениями в виде некроза, глиоза, микрокист (status psevdaspondiosis). Очень важным нейровизуализационным тестом является кальцинация базальных ганглиев преимущественно вокруг сосудистых сплетений; наблюдается минерализация стенок мелких и крупных сосудов в области близкого шара и зубчатого ядра [24, 26, 30, 32].

Чрезвычайно важным обстоятельством является тот факт, что подобные изменения обнаруживаются и в сосудах спинного мозга. Непосредственно в паренхиме спинного мозга наблюдается уменьшение числа нейронов в передних и задних рогах, дегенерация кортико-спинальных путей, задних и боковых столбов [30].

Тщательный собственный клинический анализ состояния 12 детей (8 мальчиков и 4 девочки в возрасте от 5 до 15 лет) показал, что в «чистом» виде MELAS-синдром можно было заподозрить у 4 детей. В то же время остальным 8 больным требовалась длительная дифференцированная диагностика даже после случившегося инсульта. У этих больных изначально ведущим синдромом была мышечная слабость, затем миопатический синдром, протекавший сочетанно с энцефалопатическими проявлениями (головная боль, головокружение, преходящие парестезии и др.), а потом возникали преходящие нарушения мозгового кровообращения и инсульты.

Подобные клинические проявления подтверждались биохимическими митохондриальными маркерами. В частности, у больных с MELAS-синдромом в остром периоде нами выявлены определенная гипогликемия — 3,1–3,7 ммоль/л, увеличение содержания молочной (2,21–2,89 ммоль/л при норме 1,0–1,7 ммоль/л) и пировиноградной кислот (0,12–0,17 ммоль/л при норме 0,05–0,09 ммоль/л). Особенно характерным у всех больных было увеличение лактата после нагрузки глюкозой — 2,51–4,10 ммоль/л (при норме 0,90–1,75 ммоль/л) и пирувата — 0,15–0,27 ммоль/л (при норме 0,05–0,10 ммоль/л). При МРТ-исследованиях визуализированы ишемические инсульты (от малых субкортикальных (у 7 детей) до массивных (у 5 детей), с геморрагической трансформацией (у 1 мальчика). При ЭМГ у 5 детей выявлен миопатоподобный симптомокомплекс. Из 12 детей у 1 мальчика с MELAS-синдромом мы диагностировали спинальный инсульт с последующим полным восстановлением функции [9]. Многолетнее наблюдение исключило другие заболевания (в том числе рассеянный склероз).

В диагностике MELAS-синдрома (как и других митохондриальных заболеваний у детей) следует учитывать:

— клинические данные: миопатический синдром, ПНМК, низкая переносимость физической нагрузки, кардиомиопатия и нарушение сердечного ритма, нарушение координации, снижение зрения, нарушение нервно-психического развития, судороги;

— биохимические данные: гиперлактат- и гиперпируватацидемия, повышение активности креатинфосфокиназы в крови, увеличение соотношения лактат/пируват, гипераминоацидемия и гипераминоацидурия, кетонурия, гипогликемия;

— морфологические данные: феномен шероховатых красных волокон, снижение активности митохондриальных ферментов, при сонографии и ЭНМГ мышц — характерные изменения.

Клинические проявления MELAS-синдрома

1. Заболевание наследуется по материнской линии с высоким риском, однако лишь у 25–44 % больных наблюдается отягощенный семейный анамнез, остальные случаи фиксируются как заболевание de novo. При этом показано, что у больных имеются родственники с одним симптомом заболевания.

2. При MELAS-синдроме отмечается широкий спектр неврологических проявлений. Заболевание, как правило, проявляется в возрасте 3–10 лет, возможно проявление клинических признаков как в раннем возрасте, так и во втором десятилетии жизни. Считается, что дети имеют нормальное развитие до начала болезни. Однако начало на 1-м году жизни характеризуется низкой прибавкой массы тела, психомоторной задержкой и малым ростом.

3. Одним из наиболее характерных признаков MELAS-синдрома является непереносимость физических нагрузок, проявляющаяся у больных резким ухудшением самочувствия, появлением мышечной слабости, миалгии.

К основным проявлениям MELAS-синдрома относятся: непереносимость физических нагрузок, инсультоподобные эпизоды, судороги, разорванные красные волокна в биоптатах мышечной ткани, лактат-ацидоз, нарушение психоречевого развития, слабость мышц конечностей, синдром Вольфа — Паркинсона — Уайта, нарушение сердечной проводимости, гемипарез, гемианопсия, головная боль, тошнота, рвота, глухота, атрофия зрительных нервов, повышение уровня белка в ликворе, кальцификация базальных ганглиев (по данным КТ), миоклонус, мозжечковые симптомы, эпизоды комы, пигментный ретинит, прогрессирующая наружная офтальмоплегия, сердечная недостаточность, сахарный диабет.

В связи с этим общепринятая аббревиатура синдрома MELAS не отражает важную составляющую часть — миопатию (а точнее, миопатоподобный синдром).

Целесообразно употреблять полную терминологию MEMLASE (Mytochondrial Encephalopaty, Myopathy, Lactat, Acidosis, Stroke Episodes), поскольку детский невролог видит симптоматику энцефалопатии и преходящие церебральные сосудистые эпизоды, не фиксируя внимание на миопатии. Не акцентируется внимание и педиатров на крайне важном симптоме — мышечной слабости (а нередко и боли) после физической нагрузки у ребенка, а также на кардиомиопатии. К сожалению, эти два симптома редко объединяются клиницистами в один.

Синдром энцефаломиопатии является тем фундаментом, к которому присоединяется (или возникают самостоятельно) другие, но уже соматические проявления (рвота, псевдоацетонамические состояния, плохой аппетит, нарушение ритма сердца, похудение, боль в животе и др.) На фоне подобных состояний у детей и развиваются преходящие или стойкие нарушения мозгового кровообращения.

Лечение митохондриальных заболеваний начинается с рекомендации соблюдения режима питания, исключающего длительные промежутки между приемами пищи. В пищевом рационе снижают потребление жиров (до 15–20 % по калорийности) и повышают квоту углеводов (> 60 % по калорийности). В остром периоде используют частое кормление, обильное питье с дополнительным, в том числе парентеральным, введением глюкозы [2–4, 8, 29].

Лечение MELAS-синдрома проводится на основе патогенетической превентивной терапии (1–2 мес., 3–4 курса в год) и в период острых его проявлений.

1. Превентивная терапия MELAS-синдрома.

1.1. Препараты, способные осуществить функцию переноса электронов в дыхательной цепи: коэнзим Q10 (кудесан, нобен), янтарная кислота, цитохром С.

1.2. Кофакторы, участвующие в энзимных реакциях энергетического обмена: никотинамид, карбонат, рибофлавин, тиамин, цитофлавин, липоевая кислота, актовегин, биотин, карнитин хлорид (элькар, АТФ-лонг, стимол).

1.3. Препараты, предупреждающие кислородорадикальное повреждение митохондриальных мембран (аскорбиновая кислота, витамин Е, мильгамма, бенфотиамин).

1.4. Противосудорожная терапия — пантогам, пантокальцин (кроме вальпроатов).

1.5. При кардиомиопатии — милдронат, тиотриазолин, предуктал.

1.6. При наличии когнитивных расстройств — курсовое назначение препаратов с нейропротективными свойствами (олатропил, семакс, церебрум композитум, тиоцетам).

2. Терапия метаболического инсульта.

2.1. Средства, обеспечивающие уменьшение степени лактат-ацидоза: димефосфон, дихлорацетат.

2.2. Синглетный кислород.

2.3. Почасовая (в порядке перечисления препаратов) непосредственная в/в терапия МИ (от 7 до 10 инфузий):

2.3.1. Карнитин хлорид (актовегин, мексидол) 10% 10,0 + 100,0 мл 10% раствора глюкозы, цитофламин 5,0–10,0 мл, дексаметазон 8,0–16,0 мг, цераксон 250–500 мг, контрикал 10 000 ЕД № 3, реосорбилакт 100,0 № 5, рибофлавин 50–100 мг в сутки (!).

2.4. Фраксипарин 0,2 мл п/к 2 раза в сутки или клексан 0,2 мл п/к 2 раза в сутки 3 суток.

2.5. Кардиомагнил 1/3 табл. утром до 2–4 недель.

2.6. Тиотриазолин 1,0–2,0 мл № 10.

3. Реабилитация после инсульта.

3.1. Элькар (или АТФ-лонг) 10–20 капель 2 раза в сутки, кудесан 10 капель 2 раза в сутки, кардонат 1 табл. 2 раза в сутки, нейромидин 20 мг 2–3 раза в сутки, церебрум композитум 2,0 мл в/в № 20, бенфотиамин

3.2. ЛФК, массаж, физиопроцедуры, миотон в условиях реабилитационного отделения или центра и др.

В течение последних двух десятилетий исследования митохондриальной ДНК сыграли ведущую роль в эволюционной генетике и популяционных исследованиях, что послужило организации в 58 странах специализированных митохондриальных центров и созданию Ассоциации помощи больным детям и взрослым с МБ. Создание подобного центра в Украине сегодня является не только научной, но и практической необходимостью.


Список литературы

1. Баранов В.С., Баранова Е.В. и др. Геном человека и гены «предрасположенности» // Введение в предиктивную медицину. — СПб., 2000. — С. 17-27.

2. Болотова Н.В., Лазебникова С.В. Особенности формирования метаболического синдрома у детей и подростков // Педиатрия. — 2007. — Т. 86, № 3. — С. 35-39.

3. Евтушенко С.К., Перепечаенко Ю.М. Рецидивирующий метаболический инсульт у детей, обусловленный MELAS-синдромом // / Мат-лы междунар. науч.-практ. конф. «Неординарные (раритетные) синдромы и заболевания нервной системы у взрослых и детей». — Донецк — Святогорск, 2003. — С. 97-100.

4. Ершова М.В., Иллариошкин С.Н., Сухоруков В.С. Опыт применения ношена для коррекции митохондриальных нарушений // Журнал неврологии и психиатрии. — 2007. — № 9. — С. 32-37.

5. Зозуля Ю.А., Черненко А.П. Митохондриальные заболевания центральной нервной системы // Український медичний часопис. — 2002. — № 5. — С. 17-22.

6. Леонтьева И.Б., Лебедькова С.Е. Митохондриальная кардиомиопатия // Миокардиодистрофии у детей и подростков. — М.: Медицина, 2005. — С. 73-83.

7. Краснопольская К.Д., Захарова Е.Ю. Современные достижения в диагностике и профилактике митохондриальных болезней // Журнал неврологии и психиатрии. — 1998. — № 8. — С. 49-56.

8. Николаева Е.А., Темин П.А. и др. Лечение ребенка с митохондриальным синдромом MELAS // Российский вестник перинатологии и педиатрии. — 1997. — № 2. — С. 30-34.

9. Мазур Е.Л., Евтушенко С.К. Спинальная форма MELAS-cиндрома / Мат-лы междунар. науч.-практ. конф. «Неординарные (раритетные) синдромы и заболевания нервной системы у детей и взрослых». — Донецк — Святогорск, 2003. — С. 114-116.

10. Гречанін О.А., Гречанін Ю.Б. та ін. Мітохондріальні хвороби (методичні рекомендації). — Харьків, 2005. — 56 с.

11. Скворцова В.И., Лимборская С.А. и др. Ассоциациополиморфизм генов рецепторного (FADD, Fas) и митохондриального (PARP-1 и P53) путем индукции апоптоза с объемом инфаркта мозга у пациентов с атеротромботическим ишемическим инсультом // Журнал неврологии и психиатрии им. А.А. Корсакова. Инсульт 19 (приложение). — 2007. — С. 48-55.

12. Сухоруков В.С. Лечение и профилактика энергодефицитных состояний у детей: Рук-во для врачей. — М., 2007. — 52 с.

13. Темин П.А., Никанорова М.Ю. Митохондриальная энцефалопатия, миопатия, лактат-ацидоз, инсультоподобные эпизоды (Обзор литературы) // Рос. вестник перинатологии и педиатрии. — 1995. — № 6. — С. 24-29.

14. Шетова И.М. Роль полиморфных вариантов генорегуляторов апоптоза. Роли (АДФ-рибозы) полимеразы-1, апоптоз-индуцируемого фактора Р53 в патогенезе ишемического инсульта. Автореф… дис. канд. мед. наук. — М., 2004. — С. 27.

15. Яхно Я.Я., Помытко Н.П. и др. Случай синдрома MELAS // Неврологический журнал. — 1998. — № 5. — С. 54-59.

16. Bachta R., Nyban W. Carnitine in adolescents // J. Adolese Health. — 1993. — 14/6. — Р. 440-441.

17. Billard C., Dulac O., Boulouche I et al. Encephalopathy with calcififications of the basal ganglia in children: reappraisal of Fahr’s syndrome with respect to 14 new cass // Neuropediatrics. — 1989. — Vol. 20 — P. 12-19.

18. Chinnery P.F., Ffowell N., Lightowlers R.N. et al. Molecular pathology of Melas and MERRF. The relationship between mutation loand and clinical phenotypes // Brain. — 1997. — Vol. 120. — P. 1713-1721.

19. De Vreles D., Wijs J., Rutenbe et al. Extreme variability of clinical symptos among sibs in a MELAS family correlated with heteroplasmy for the mitochondrial A 3243 G mutation // J. Neurol. Sci. — 1994. — Vol. 124. — P. 77-82.

20. Di Mauro S., Schon E.A., Rowland L.P. Mitochondrial encephalomyopathies: diseases of mitochondrial DNA // Merritt’s Texbook of Neurology / Ed. by L.P. Rowland, 9-th Ed. — Philadelphia, 1995. — P. 615-618.

21. Elbaz A., Cambien F., Amareco P. on Behalpf of the Genic Investigahrs. Plasmoden activator inhibitor genotype and brain infarction // Circulation. — 2001. — 103. — 13-15.

22. Hassan A., Marcus H. Genetic and ishaemic stroc // Brain. — 2000. — 123. — 1789-1812.

23. Kelly P.J., Rosand J. et all. Homocysteine, MTHFR G77C-troymokphism, and risk of ischemie stroke: Results of a metaanalysis // Neurology. — 2002. — 59. — 529-536.

24. Ohaxa E., Ohars S. et all. Mitochondrial angiopaty in cerebral blood vessels of mitochondrial encephalomypethy. GCTE neuropathol (Berlin). — 1987. — 74. — 226-233.

25. Goto K., Horai S., Matsuoka T. et al. Mitochondrial angiopaty in cerebral myopathy, encephalopathy, lactic acidosis, and stroke-like episodes (MELAS): a correlative study of the clinical features and mitochondrial DNA mutation // Neurology. — 1992. — Vol. 42. — P. 545-550.

26. Goto Y., Nonaka J., How S.A. mutation sn the tRNA-leu (UUR) gene associated with MELAS subgroup of mitochondrial encephalomyopathies // Nature. — 1990. — Vol. 348. — P. 651-653.

27. Joutel A., Vahedi K. et all. Strong clustening and sfercotuped nature of Notsh3 mutations in CADASIL patients. — Lancet. — 1997. — 350. — 1511-1515.

28. Majamaa K., Turkka J., Karppa M. et al. The common MELAS mutation A3243G in mitochondrial DNA among young patients with an occipital brain infarct // Ibid. — 1997. — Vol. 49. — P. 1331-1335.

29. Pavlakis S.G., Philips P.C., DiMauro S. et al. Mitochondrial myopathy, encephalopathy, lactic acidosis, and strokelike epi sodes: a distinctive clinical sindrom // Ann. Neurol. — 1984. — Vol. 16. — P. 481-488.

30. Suzuki T., Koizumi J. et all. Mitochondrial encephalomyopathy (MELAS) with mental disorden: CT, MRJ, and SPECT findings. — Neuroradiology. — 1990. — 32. — 74-76.

31. Sakuta R., Nonake J. Vascular involvement in mitochondriol myopathy. — Ann. Neurol. — 1989. — 25. — 594-601.