Publishing House "Zaslavsky"

"News of medicine and pharmacy" 13(219) 2007

Пенициллиновый приоритет: знают истину «танки»

Authors: К.В. РУСАНОВ, г. Харьков
Sections: Medicine. Doctors. Society

Общепризнанно, что приоритет в промышленном производстве пенициллина — за США. Там, не тратя времени на освоение выращивания продуцента на поверхности культуральной среды, бросили все ресурсы на создание крупных производств, использующих глубинное (по всему объему среды) выращивание гриба в огромных баках (tanks). И «пенициллин — продукт «скромной» плесени, с которой ранее стремились скорее бороться, чем культивировать, — чудесно оделся в одежду заводов стоимостью в $20 млн» [1].

Цифры роста производства пенициллина в США впечатляли: июнь 1943 г. — 0,4 млрд ед., сентябрь 1943 г. — 1,8 млрд ед., декабрь 1943 г. — 9,2 млрд ед., март 1944 г. — 40 млрд ед. и т.д. Промышленность обеспечивала пенициллином не только армию США, но и армии союзников, а в марте 1945 г. было разрешено продавать его в аптеках [2].

Англия — родина пенициллина — намного отставала от лидера: «США дали за прошлый год 90 % всей мировой продукции пенициллина, которая составила 1600 млрд ед. В США и Канаде в настоящее время работает 21 завод, дающий ежемесячно 200 млрд ед. пенициллина, пользуясь методом глубинного брожения. Основные стадии этого так называемого танкового метода следующие: а) брожение погруженного мицелия; б) адсорбция пенициллина активированным углем; в) очистка экстракцией растворителями с получением натриевой соли; г) сушка в высоком вакууме с вымораживанием и выпариванием; д) упаковка, испытание готового продукта и хранение. Метод глубинного брожения экономически более выгоден и позволяет получать продукцию в больших количествах.

Хотя Великобритания является первой страной, открывшей пенициллин, ежемесячная продукция его составляет там всего 10 млрд ед. Выход пенициллина на английских заводах незначителен вследствие применения только поверхностного метода брожения» [3].

Что касается СССР, то здесь в начале 1944 г. ежемесячно производилось от 20 до 40 млн ед. пенициллина (в 1000 раз меньше, чем в США) [4]. Быстро преодолеть унизительное отставание можно было бы, купив патент на «танковую» технологию. Заместитель наркома здравоохранения СССР А.Г. Натрадзе спустя полвека рассказывал: «Мы (Наркомздрав. — Прим. авт. ) направили за границу делегацию для закупки лицензии на производство пенициллина глубинным способом. Они заломили нам очень большую цену — $10 млн. Мы посоветовались с министром внешней торговли А.И. Микояном и дали согласие на закупку. Тогда они нам сообщили, что ошиблись в расчетах и что цена будет не 10, а $20 млн. Мы снова обсудили вопрос с правительством и решили заплатить и эту цену. Но через месяц пришло сообщение, что между авторами метода — англичанами и американцами — появились разногласия и что решение вопроса откладывается. Потом они сообщили, что не пропадут нам лицензию и за $30 млн.

Когда делегация вернулась, мы уже имели отработанный метод глубинного выращивания грибка, созданный своими силами, с помощью наших ученых» [5] .

Кто же были эти герои, сэкономившие Родине круглую сумму? Историки медицины много лет твердят, что «З.В. Ермольева явилась инициатором и участником организации заводов по производству пенициллина»; «с именем З.В. Ермольевой связаны развитие антибиотической промышленности, создание первых заводов антибиотиков»; «велика ее роль в организации промышленного выпуска пенициллина и в создании новой отрасли промышленности — биотехнологии антибиотиков» и т.п. О том, сколь весомым был вклад Зинаиды Виссарионовны Ермольевой в разработку данного вопроса, свидетельствуют трилогия В. Каверина «Открытая книга», прототипом главной героини которой она и выступила, а также публикации ее сотрудников.

По Каверину, не торги с союзниками, а истерика и обморок профессора Власенковой вынудили начальство отказаться от приобретения иностранного патента. Власенкова же пообещала, что она за 4 месяца разработает глубинную технологию, если получит «танки», людей и современное оборудование. И таки получила.

Правда, об освоении З.В. Ермольевой глубинной технологии выращивания продуцента в публикациях говорилось скупо и обтекаемо. Даже в методическом руководстве [6] на 19 страницах лишь пара строчек отведена сообщению о «танковой» технологии, якобы уже освоенной в СССР. Зато ермольевцы ежемесячно рапортовали о расширении площадей посева мицелия Penicillium crustosum в стеклянных «матрацах» для поверхностного выращивания в любом месте, где только удавалось разместить бутыли, — на колбасных фабриках, в тыловых госпиталях и даже во фронтовых санитарно-эпидемических лабораториях. Это производство называлось заводским — ведь бутыли со средой расставляли в пустых цехах заводов, и промышленным, потому что литраж неконцентрированной продукции был внушительным.

Скромные достижения в разработке «танкового» способа Зинаида Виссарионовна списывала на происки завистников и маловеров. Это отображено и в романе, так, на его страницах излито немало сарказма в адрес чиновников Наркомздрава. В «очень любезном молодом человеке», в ответ на настойчивость Власенковой «произносившем неопределенный звук», легко угадывается А.Г. Натрадзе. Александр Григорьевич, в начале войны отличившийся на посту директора завода «Акрихин» (он сумел наладить массовый выпуск бутылок с горючей смесью) и повышенный в замнаркомы, долгое время колебался: «Зинаида Виссарионовна потратила много усилий, доказывая необходимость производства антибиотиков. Мы, работники промышленности, привыкли к тому, что изобретатели предлагают свои лекарственные вещества для производства. И оттого к пенициллину мы вначале отнеслись с недоверием: считали, что это очередной поход в наркомат для того, чтобы протолкнуть новый препарат. Но после длительных бесед с Зинаидой Виссарионовной я был вынужден внимательно изучить этот вопрос.

Я тогда руководил медицинской промышленностью, а наш наркомат курировала Р.С. Землячка. Как-то Землячка сказала, что есть ученый З.В. Ермольева, и попросила меня внимательно к ней отнестись. Так я убедился в том, что пенициллин — очень важное и нужное дело. Было принято решение перепрофилировать завод № 40 на производство пенициллина. Пенициллин производили поверхностным способом: тогда еще не было глубинного выращивания грибка. В 1944 г. мы организовали производство также на заводе им. Карпова, на мясокомбинатах.

В дальнейшем встал вопрос о выращивании пенициллина глубинным способом. И мы с участием профессоров Гальперина, Уткина и др. ученых сконструировали в ВНИХФИ небольшой ферментер. Начались эксперименты по выращиванию этого грибка глубинным способом» [5] .

Розалия Самуиловна Землячка (1876–1947), дочь киевского купца Залкинда, была с 1943 г. зампредсовнаркома по гуманитарным вопросам (когда-то она училась в Лионском университете на медицинском факультете). Землячка, окрещенная А.И. Солженициным «фурией красного террора», славилась патологической жестокостью. Еще до революции Розалия получила кличку Демон; гражданскую войну она провела начальником армейских политотделов и первой из женщин заслужила орден Боевого Красного Знамени. Советскую карьеру Землячки «Еврейская энциклопедия» характеризует так: «Состоя с 1926 г. членом, заместителем председателя и председателем государственных и партийных контрольных органов, она выделялась беспощадностью при чистках и санкционировании репрессий». Мог ли ослушаться Натрадзе ее рекомендаций?

Есть предположение, что «З.В. Ермольева могла быть знакома с этой влиятельной женщиной по медицинской линии либо по участию в женских общественных организациях» [7]. Ермольева советовала своему бывшему мужу Льву Зильберу, сидящему в лагере, писать ходатайства о пересмотре дела на имя Землячки.

Надо заметить, что Зинаида Виссарионовна никогда не стеснялась в обход наркомздравовского или академического начальства писать письма Сталину, врываться, как танк, в самые высокие кабинеты и даже тащить их обитателей туда, куда считала нужным для дела: «Она любила вспоминать, как привела маршала Ворошилова в то здание, которое потом стало местом первого производства пенициллина, и уговорила Климента Ефремовича быть союзником ученых в создании завода по производству пенициллина» [5].

Маршал, отправленный в отставку, сменил к тому времени Землячку в кресле «гуманитарного вице-премьера»: «Встал вопрос: сколько нужно построить заводов, чтобы обеспечить страну антибиотиками? Этот вопрос обсуждался в правительстве, где шефом нашего наркомата был теперь К.Е. Ворошилов. Из Госплана все время звонили и спрашивали, сколько нужно заводов. А мы сами не знали, сколько нужно. Чтобы подстраховаться, решили построить 4 завода» [5].

Реально после войны построили 3 пенициллиновых завода (один из них в Киеве). Но по какой «танковой» технологии они работали? Истину знали, как у Солженицына, сами «танки» — пусть и не те, что действуют в сценарии Александра Исаевича.

По утверждениям Натрадзе, ермольевской лаборатории, на рубеже 1944–1945 гг. ставшей академическим Институтом биологической профилактики инфекций (ИБПИ), помогали осваивать глубинный способ Всесоюзный научно-исследовательский химико-фармацевтический институт (ВНИХФИ) и др. организации. Вторым после Ермольевой в ритуальных «поминальниках» обычно стоит Нисон Ильич Гельперин (1903–1989): «Технологическую схему производства пенициллина в 10–15-тонных ферментерах из нержавеющей стали разработал профессор Н.И. Гельперин» [8].

«Становлением технологических исследований активно занимались Н.И. Гельперин и В.И. Зейфман, разработавшие аппаратурное оформление биосинтеза антибиотиков» [9].

Фотографии ферментеров еще не один год кочевали по страницам прессы, соседствуя с портретами Ермольевой, как свидетельство развития в СССР пенициллиновой промышленности. Между тем это были опытные образцы, несовершенные, как неуклюжие танки времен Первой мировой войны.

Утверждают, что именно за «железо» для производства пенициллина Гельперин получил Сталинскую премию. Но официальное сообщение в «Известиях» от 3.06.1948 г. гласит: «О присуждении Сталинских премий за выдающиеся изобретения и коренные усовершенствования методов производственной работы за 1947 г.:

— 2-й степени (100 тыс. руб.) — Н.И. Гельперину и др. за коренное усовершенствование получения химических продуктов;

— 3-й степени (50 тыс. руб.) — Н.Ф. Копылову и др. за разработку и внедрение в промышленность новых методов получения вакцин, бактериофагов и антибиотиков».

Под обтекаемой формулировкой «химические продукты» могло скрываться все что угодно — Нисон Ильич был легендарной личностью. Например, перед ферментерами он создал пятитонную авиабомбу ФАБ-5000НГ. Химик-технолог Н.И. Гельперин не только организовывал и возглавлял кафедры, институты и КБ, председательствовал в советах и комиссиях: в 1930-е гг. Нисон Ильич работал главным инженером «Химстроя», затем директором треста «Союзазот» — строил советские химкомбинаты. Его было за что поощрить и помимо пенициллина.

Невелик реальный вклад в разработку глубинной технологии ВНИХФИ и его сотрудников — Л.М. Уткина (зав. биохимической лабораторией), М.Х. Бергольца (зав. лабораторией лекарственных форм) и др.: они печатали статьи в сборниках по пенициллину (в 1945 г. [3], 1947 г.), но не сообщали о практически важных результатах.

Отнюдь не решающими признают современные историки [9] и достижения сотрудников ИБПИ (преобразованного в апреле 1947 г. во Всесоюзный НИИ по пенициллину и др. антибиотикам, в состав которого входили КБ и экспериментальный завод) по усовершенствованию глубинного метода культивирования — вышеупомянутого В.И. Зейфмана, Р.В. Мурахвер, М.М. Левитова, С.Ю. Гольдата, Д.М. Трахтенберга, а также втянутых в «орбиту» Ермольевой заводчан — Р.И. Когана, Р.Я. Гинзбурга, Т.Т. Филиппосьянца и др.

Но о том, что главный вклад принадлежит другим, много лет замалчивалось. Лишь Н.Н. Бурденко обмолвился, что в 1944 г. пенициллин в СССР делала не одна Ермольева: «Сравнительные данные наблюдений над американским препаратом, препаратами З.В. Ермольевой и НИИ эпидемиологии и гигиены Красной Армии (НИИЭГ КА) показали, что лечебные единицы русских препаратов соответствуют американским» [10].

Десятилетиями не вспоминали, что именно технология НИИЭГ была положена в основу производства на строившихся пенициллиновых заводах, где использовалось не прославленное прессой детище Ермольевой — Penicillium crustosum, а другой грибок-продуцент!

НИИЭГ КА был в конце 1942 г. эвакуирован в Киров. Во время решающих событий обязанности начальника Института исполнял кандидат медицинских наук Н.Ф. Копылов: «В начале 1944 г. приказом начальника Главного военно-санитарного управления КА генерал-полковника медицинской службы (м/с) Е.И. Смирнова НИИЭГ было поручено срочно отработать технологию и наладить производство пенициллина. В октябре того же года Институт выдал первые партии пенициллина, которые сразу же поступили в госпитали фронтового подчинения. При этом использовалась разработанная З.В. Ермольевой технология, основанная на применении поверхностного выращивания гриба в матрацах.

Данный способ не мог, однако, обеспечить возрастающие потребности в препарате. Поэтому основное внимание при разработке способа массового производства пенициллина специалисты Института уделили методу глубинного культивирования с аэрацией, который разрабатывался ими для вакцинного производства с 1935 г.

В 1944–1945 гг. впервые в нашей стране усилиями коллектива НИИЭГ КА была разработана технология промышленного производства пенициллина глубинным способом. Частично результаты этих исследований описаны в диссертации майора м/с М.Н. Бакиной «Экспериментальная разработка вопросов промышленного производства пенициллина».

В ходе работы были отобраны штаммы плесневого гриба, использование которых обеспечивало наибольшие выходы пенициллина. В качестве основного производственного штамма было рекомендовано применять Penicillium chrysogenum 23248.

Осуществленная специалистами НИИЭГ разработка глубинного метода производства пенициллина обеспечила возможность резкого повышения объемов производства, удешевления стоимости и улучшения качества готового препарата. В конце 1940-х гг. технология была передана в гражданское здравоохранение для промышленного освоения.

Правительство высоко оценило вклад военных медиков в разработку технологии производства пенициллина — лауреатами Сталинской премии стали: полковник м/с Николай Филиппович Копылов, полковник м/с Николай Николаевич Гинсбург, полковник м/с Михаил Михайлович Файбич, подполковник м/с Андрей Степанович Груденков, инженер-подполковник Михаил Васильевич Алтухов, полковник м/с Иван Васильевич Птушкин, подполковник м/с Павел Федорович Романов. Большая группа специалистов Института была удостоена правительственных наград» [1].

Такова истина, известная «танкам». Знала ли ее Зинаида Виссарионовна, премию за пенициллин не получившая? Не только знала, но и видела все на месте: «Постоянным консультантом исследований была проф. З.В. Ермольева, которая неоднократно приезжала в НИИЭГ и находилась в курсе проводившихся работ» [1].

Однако ни Ермольевой, ни ее ученикам не хотелось вспоминать свою неудачу — они и молчали, выполняя требования формальной секретности. Неохотно они говорят и о том, что государственной тайной не было: вскоре после передачи Института пенициллина в Минмедпром Зинаиду Виссариновну сняли с директорства. Так, И.П. Фомина отмечает: «Во многом благодаря настойчивости З.В. Ермольевой и ее сподвижников, которых она сумела зажечь важностью проблемы, и был создан Всесоюзный НИИ по пенициллину. Совсем недолго З.В. Ермольева была его директором, однако и за это короткое время она сумела выделить главные направления работы и организовать лаборатории, исследования которых стали началом развития науки об антибиотиках». А С.М. Навашин подчеркивает: «Благодаря энергии Зинаиды Виссарионовны была создана научная и производственная база нашей отрасли. Но я хочу здесь откровенно сказать о таком парадоксе: когда Зинаида Виссарионовна создала коллектив, когда в Институте уже были сконцентрированы хорошие научные силы и он начал интенсивно работать, ей пришлось уйти. Должен сказать, что Зинаиде Виссарионовне была найдена не лучшая замена».

С 1947 по 1954 г. Институтом пенициллина руководил кандидат технических наук А.Г. Байчиков, который антибиотиками никогда не занимался, но зато человеком был скромным [9]. Вряд ли было случайным совпадением, что неприятности у Ермольевой начались с момента кончины Розалии Землячки — теперь министерские чиновники могли с лихвой рассчитаться за унизительное «прессование» и неисполненные обещания. А затем персонал лаборатории, оставшейся за Ермольевой, подвергли — и, как мы видели, не без повода — чистке по «пятой графе». Свергнутой с пьедестала Зинаиде Виссарионовне пришлось довольствоваться руководством кафедрой микробиологии Центрального института усовершенствования врачей; теперь недавняя «пенициллин-ханум» уже не могла, патетически возвышая голос, угрожать оппонентам, как ее литературный двойник Власенкова: «Да кто вы такой, чтобы отменить не только мой труд, но и труд нескольких поколений русских ученых? Кого думаете обмануть?»

Кстати о поколениях. Во второй половине 1940-х гг. родилась версия, будто пенициллин открыли задолго до Флеминга русские ученые. И каверинская биография Власенковой — Ермольевой была иллюстрацией этого мифа, некогда очень любимого патриотами России.

Cерия статей «Пенициллиновый
приоритет» опубликована в газете «Новости медицины и фармации»
№ 18–20-22, 2006 г., № 11, 2007 г.


Bibliography

1. Васильев Н.Т., Пименов Е.В., Калиновский В.Б., Бакулин М.К. Вклад военных медиков в разработку технологий промышленного производства первых отечественных антибиотиков // Антибиотики и химиотерапия. — 1996. — Т. 41, № 4. — С. 3-6.

2. Петрова А.Е. Опыт применения пенициллина в лечебных учреждениях США // Советская медицина. — 1947. — № 3. — С. 29-30.

3. Натрадзе А.Г. Пенициллин // Указатель новых лекарственных препаратов. Научная информация и обмен опытом. — М., 1945. — С. 3-5.

4. Хастингс Б., Шимкин М. Отчет о поездке в Советский Союз для обмена медицинской информацией // Вестник АМН СССР. — 1946. — № 5. — С. 59-64.

5. К истории открытия отечественного пенициллина // Антибиотики и химиотерапия. — 1994. — Т. 39, № 1. — С. 13-32.

6. Ермольева З.В. Методы производства пенициллина. — Л., 1944. — 19 с.

7. Киселев Л.Л., Левина Е.С. Лев Александрович Зильбер. — М.: Наука, 2005. — 700 с.

8. Балезина Т.И. Пенициллины // БМЭ. — 1982. — Т. 18. — С. 459-460.

9. Кузнецова С.М. К 50-летию Государственного научного центра по антибиотикам (страницы истории) // Антибиотики и химиотерапия. — 1997. — Т. 42, № 5. — С. 10-23.

10. Бурденко Н.Н. Письма хирургам фронтов о пенициллине. — М.: Главное военно-санитарное управление Красной Армии, 1945. — 68 с.