Інформація призначена тільки для фахівців сфери охорони здоров'я, осіб,
які мають вищу або середню спеціальну медичну освіту.


Підтвердіть, що Ви є фахівцем у сфері охорони здоров'я.

НАЗАД

симпозиум №215

Аутосомно-домінантний полікістоз нирок та рекомендації із застосування толваптану (згідно із затвердженими позиціями Робочої групи зі спадкових захворювань нирок ERA-EDTA і European Renal Best Practice)

Проводит: кафедра нефрології і нирково-замісної терапії НМАПО імені П.Л. Шупика, Донецький національний медичний університет
Рекомендован по специальностям: Семейная медицина/Терапия, Нефрология


Дата проведения: с 01.01.2017 по 31.12.2017

Перейти к вопросам

Вступ

Аутосомно-домінантний полікістоз нирок (АДПН) є найбільш поширеним спадковим захворюванням нирок [1, 2] і відзначається у ∼10 % європейських пацієнтів на діалізі або з нирковим трансплантатом [3]. Приблизно 70 % хворих з АДПН прогресують до термінальної стадії хвороби нирок (ТХН) у середньому віці 58 років [4]. 
АДПН — генетично неоднорідне захворювання, пов’язане з високим ступенем варіабельності перебігу між сім’ями. 85 % хворих з мутаціями PKD1 зазвичай мають більш тяжкий перебіг хвороби, особливо якщо наявні скорочені мутації, з розвитком ТХН на 20 років раніше, ніж у 15 % хворих з мутацією PKD2 [5].
АДПН характеризується прогресивним розвитком і ростом численних двосторонніх ниркових кіст, призводячи до дефектів концентрації сечі, гіпертензії, гострого та хронічного болю, каменів у нирках, гематурії, кіст та інфекцій сечовивідних шляхів і, найголовніше, до втрати функції нирок [6, 7]. Розвиток і ріст кіст зазвичай починається внутрішньоутробно, цей ріст безперервний, але функція нирок, як правило, зберігається до 30–40 років. Компенсаторна гіперфільтрація в клубочках завдяки наявності кістозно нерозширених канальців підтримує рівень швидкості клубочкової фільтрації (ШКФ) у хворих в межах нормального діапазону протягом тривалого часу [7, 8].
До недавнього часу жодні втручання не сприяли сповільненню прогресування захворювання при АДПН [9]. Отже, лікування АДПН було симптоматичним з метою зменшення захворюваності і смертності, пов’язаних з проявами хвороби [9]. Ця думка змінилась після публікації дослідження TEMPO 3:4, що перевірило ефективність антагоніста V2 рецептора вазопресину — толваптану [10]. 
У цьому дослідженні було рандомізовано 1445 пацієнтів з АДПН, які отримували плацебо або толваптан у режимі спліт-дози 45 мг вранці і 15 мг у другій половині дня, з максимальною титрацією до 90/30 мг, за умови переносимості. Дослідження тривало 3 роки, що прийнято для досліджень, які оцінюють ренопротекторні ефекти медичних втручань [11–14]. За протоколом усім пацієнтам було рекомендовано збільшити споживання рідини. Критеріями включення були: вік 18–50 років, очікуваний кліренс креатиніну (ОКК) (за Cockroft — Gault) ≥ 60 мл/хв і загальний об’єм нирки (ЗОН) ≥ 750 мл. Лікування було припинено у 23 % хворих, які приймали толваптан, і в 14 % із групи плацебо. Аналіз впливу лікування в цьому дослідженні показав, що толваптан продемонстрував уповільнення темпів зростання ЗОН (первинної кінцевої точки) на 49 % (від 5,5 до 2,8 %) на рік, а передбачувана втрата ШКФ (рШКФ) при лікуванні (вторинна кінцева точка) — на 26 % (від 3,70 до 2,72 мл/хв/1,73 м2) на рік за середній 3-річний період спостереження [10]. За умови досягнення цього ефекту схема лікування може застосовуватися кожні 4 роки із затримкою виникнення ТХН на приблизно один додатковий рік. Ренопротекторний ефект толваптану при АДПН добре співвідноситься з 15% зменшенням зниження рШКФ (5,2 проти 4,4 мл/хв/1,73 м2 на рік) і 15% зниженням кліренсу креатиніну (6,5 проти 5,5 мл/хв/1,73 м2 на рік) у дослідженнях RENAAL і IDNT відповідно, які перевіряли антагоністи рецепторів ангіотензину-2 у пацієнтів з діабетом 2-го типу та хворобою нирок [13, 14], і з 35% зменшенням втрати кліренсу креатиніну в дослідженні лікування ІАПФ у пацієнтів з діабетом 1-го типу та хворобою нирок [11].
Відмова від активного лікування у цих дослідженнях становила 47, 24 і 19 % відповідно [11, 13, 14].
Традиційно первинною кінцевою точкою в дослідженнях, що вивчають ренопротекторні ефекти, була захворюваність на ТХН або подвоєння рівня креатиніну, що корелює з 57% зниженням рШКФ. Зверніть увагу, що АДПН є захворюванням з відносно повільним прогресуванням. У такому контингенті, як у дослідженні TEMPO 3:4, який був обраний на ранніх етапах АДПН (ПКК > 60 мл/хв), не можна очікувати, що ця кінцева точка виникне під час дослідження типової тривалості. Прийняття цієї кінцевої точки, таким чином, включало б лише випадки гострого ураження нирок і не мало б значення для вивчення впливу втручань на прогресування захворювання. Для стимуляції прогресу в розробці ренопротекторних агентів, особливо для вивчення ранніх етапів хронічної хвороби нирок (ХХН) і відносно повільних у прогресуванні захворювань, нефрологічна спільнота просила про використання альтернативних кінцевих точок у дослідженнях нирок, а саме меншого зниження рШКФ [15, 16]. Регуляторні органи прийняли цю пропозицію [17]. Тому при вивченні захворюваності зі зниженням рШКФ на 25 % [апріорі визначене у дослідженні TEMPO 3:4 приймається Європейською агенцією лікарських засобів (ЄАЛЗ)] спостерігалось значне зниження відносного ризику при прийомі толваптану — на 61 % (необхідне число пролікованих для запобігання одній події було ∼11) [10].
За підсумками дослідження TEMPO 3:4, у травні 2015 ЄАЛЗ затвердила використання толваптану (JINARC®) для лікування АДПН [18]. Регулювальні органи в Японії, Канаді, Кореї та Швейцарії нещодавно також надали дозвіл на продаж, тоді як в США FDA (комітет з продуктів харчування і призначення медикаментів) у 2014 році подав запит на додаткове підтвердження ефективності й безпеки даних [19].
Рекомендація 1.1. Ми пропонуємо призначення толваптану дорослим пацієнтам віком < 50 років з ХХН у стадії 1–3а (рШКФ > 45 мл/хв/1,73 м2) які мають або які, ймовірно, матимуть швидке прогресування захворювання, але при інтерпретуванні стадії ХХН з урахуванням віку.
Рекомендація 1.2. Ми рекомендуємо не призначати толваптан пацієнтам віком 30–40 років з 1-ю стадією ХХН (рШКФ > 90 мл/хв/1,73 м2).
Рекомендація 1.3. Ми рекомендуємо не призначати толваптан пацієнтам віком 40–50 років з 1–2-ю стадіями ХХН (рШКФ > 60 мл/хв/1,73 м2).
Рекомендація 2. Підтверджене щорічне зниження рШКФ ≥ 5 мл/хв/1,73 м2 за 1 рік та/або ≥ 2,5 мл/хв/1,73 м2 на рік протягом 5 років визначає швидке прогресування.
Рекомендація 3. Підвищення ЗОН (загальний об’єм нирки) > 5 % на рік, визначене шляхом повторних вимірювань (бажано три або більше, щонайменше кожні 6 місяців і за допомогою МРТ), визначає швидке прогресування.
Рекомендація 4.1. Ми рекомендуємо використовувати класифікацію Mayo для АДПН, що декларує різницю між «типовою» і «нетиповою» морфологією і визначає рівні ЗОН у пацієнтів з «типовою» морфологією для різного віку і збільшенням у п’яти класах пацієнтів відповідно до прогнозу (1A-1E).
Рекомендація 4.2. Ми вважаємо, що в пацієнтів з АДПН класів 1C-1E за Mayo (відповідно до очікуваного зниження ШКФ ≥ 2,5 мл/хв/1,73 м2 на рік) ймовірним є швидке прогресування захворювання.
Рекомендація 4.3. Ми вважаємо, що в пацієнтів з нетиповою морфологією АДПН за Mayo швидке прогресування захворювання малоймовірне.
Рекомендація 4.4. Ми вважаємо, що в пацієнтів віком < 45 років і довжиною нирки >16,5 см, визначеною ультразвуком, ймовірним є швидке прогресування захворювання.
Рекомендація 5. Ми вважаємо, що в пацієнтів зі скороченою мутацією PKD1 у поєднанні з раннім початком клінічних симптомів відповідно до шкали PRO-PKD > 6 ймовірним є швидке прогресування захворювання.
Рекомендація 6. Ми вважаємо, що пацієнтам із сімейної історією ТХН у віці до 58 років слід проходити перевірку з приводу швидкого прогресування захворювання кожні 3–5 років.
Рекомендація 7. Ми пропонуємо використання алгоритму ієрархічних рішень з метою оцінки ризику швидкого прогресування або ймовірного швидкого прогресування хвороби у пацієнтів з АДПН з відповідними рекомендаціями лікування.
Рекомендація 8.1. Ми рекомендуємо обговорення побічних ефектів і впливу на спосіб життя з пацієнтами при розгляді початку терапії толваптаном.
Рекомендація 8.2. Ми рекомендуємо враховувати протипоказання й побічні ефекти, такі як гепатотоксичність, та інші запобіжні заходи, які зазначено в табл. 2, при розгляді початку терапії толваптаном.
Рекомендація 8.3. Ми рекомендуємо, щоб призначення й оцінка безпеки прийому толваптану здійснювалась під наглядом лікарів, що мають досвід у веденні АДПН.
Рекомендація 9.1. Ми пропонуємо початок лікування толваптаном із дози 45 мг вранці і 15 мг ввечері.
Рекомендація 9.2. Ми пропонуємо максимальне титрування дози толваптану до 60/30 і 90/30 мг за умови доброї переносимості.
Рекомендація 9.3. Ми пропонуємо припинення лікування толваптаном, коли пацієнти наближаються до ТХН.
наверх

тест симпозиума

Для успешного прохождения теста вам необходимо ответить верно на не менее, чем 75% вопросов.
1 Задача 1
Толваптан — це:

  • А. Антагоніст рецепторів вазопресину V2.
  • Б. Антагоніст рецепторів вазопресину V1.
  • В. Антагоніст рецепторів вазопресину V3.
  • Г. Антагоніст рецепторів вазопресину V3.
  • Д. Кальцієвий блокатор.
2 Задача 2
Толваптан рекомендований:

  • А. Для сповільнення прогресування розвитку кіст і ниркової недостатності при аутосомно-домінантному полікістозі нирок у дорослих пацієнтів із хронічною хворобою нирок у стадії 1–3 на початку терапії за наявності доказів швидкопрогресуючого захворювання.
  • Б. Для сповільнення прогресування розвитку кіст і ниркової недостатності при аутосомно-рецесивному полікістозі нирок у дорослих пацієнтів із хронічною хворобою нирок у стадії 1–3 на початку терапії за наявності доказів швидкопрогресуючого захворювання.
  • В. Для сповільнення прогресування розвитку кіст і ниркової недостатності при мультикістозі нирки.
  • Г. Для сповільнення прогресування розвитку кіст при гідронефрозі.
  • Д. Для лікування резистентного до антибіотиків пієлонефриту.
3 Задача 3
Аутосомно-домінантний полікістоз нирок — генетично неоднорідне захворювання, що пов’язане:

  • А. З ХХY мутацією.
  • Б. З YYХ мутацією.
  • В. З мутацією PKD1 (85 % пацієнтів) — більш тяжкою і мутацією PKD2 (15 %).
  • Г. З мутацією PKD4 (85 % пацієнтів) — більш тяжкою і мутацією PKD3 (15 %).
  • Д. З мутацією хромосоми Філадельфія.
4 Задача 4
Аутосомно-домінантний полікістоз нирок характеризується:

  • А. Доброякісним перебігом і не призводить до розвитку хронічної ниркової недостатності.
  • Б. Розвитком термінальної ниркової недостатності у дитячому віці.
  • В. Одночасним розвитком раку нирки.
  • Г. Одночасним розвитком олігофренії.
  • Д. Прогресивним розвитком і зростанням численних двосторонніх ниркових кіст, що призводить до дефектів концентрації сечі, гіпертензії, гострого та хронічного болю, каменів у нирках, еритроцитурії, кіст і інфекцій сечовивідних шляхів і, найголовніше, до втрати функції нирок.
5 Задача 5
При аутосомно-домінантному полікістозі нирок:

  • А. Розвиток і ріст кіст зазвичай починається внутрішньоутробно, цей ріст безперервний, але функція нирок, як правило, зберігається до 30–40 років.
  • Б. Розвиток і ріст кіст зазвичай починається після 30–40 років, цей ріст безперервний, але функція нирок, як правило, зберігається нормальною до кінця життя людини.
  • В. Розвиток і ріст кіст не характерний, проте функція нирок, як правило, втрачається до 30–40 років.
  • Г. Розвиток і ріст кіст зазвичай спостерігається тільки в одній нирці, цей ріст безперервний, але функція нирок, як правило, зберігається до 30–40 років.
  • Д. Спостерігається розвиток серцевої недостатності у дитячому віці.
6 Задача 6
При аутосомно-домінантному полікістозі нирок:

  • А. Компенсаторна гіперфільтрація у клубочках завдяки наявності кістозно не розширених канальців підтримує рівень швидкості клубочкової фільтрації у хворих в рамках нормального діапазону протягом тривалого часу.
  • Б. Компенсаторна гіперфільтрація у клубочках завдяки наявності кістозно не розширених канальців підтримує рівень швидкості клубочкової фільтрації у хворих в рамках нормального діапазону протягом дуже короткого часу.
  • В. Компенсаторна гіперфільтрація у клубочках відсутня.
  • Г. Компенсаторна гіперфільтрація присутня у канальцях.
  • Д. Компенсаторна гіперфільтрація у клубочках спостерігається лише у дитячому віці.
7 Задача 7
Обґрунтуванням застосування толваптану при аутосомно-домінантному полікістозі нирок стало дослідження:

  • А. ADVANCE.
  • Б. TRIAL.
  • В. 3 + 4.
  • Г. ТЕМРО 3:4.
  • Д. РОСТОК.
8 Задача 8
Призначення толваптану при аутосомно-домінантному полікістозі нирок показано:

  • А. Дорослим пацієнтам у віці < 50 років з ХХН у стадії 4–5.
  • Б. Дорослим пацієнтам у віці < 50 років з ХХН у стадії 1–3а (рШКФ > 45 мл/хв/1,73 м2), які мають або які, імовірно, матимуть швидке прогресування захворювання.
  • В. Дорослим пацієнтам у віці < 80 років з ХХН у стадії 4–5.
  • Г. Дітям до 18 років.
  • Д. Не показано.
9 Задача 9
Призначення толваптану не рекомендовано:

  • А. Пацієнтам віком 30–40 років із 1-ю стадією ХХН (рШКФ > 90 мл/хв/1,73 м2).
  • Б. Дорослим пацієнтам у віці < 50 років з ХХН у стадії 1–3а (рШКФ > 45 мл/хв/1,73 м2), які мають або які, імовірно, матимуть швидке прогресування захворювання.
  • В. Із дози 45 мг вранці і 15 мг ввечері.
  • Г. Із титруванням дози толваптану до 60/30 мг.
  • Д. Із максимальним титруванням дози 90/30 мг за умови доброї переносимості.
10 Задача 10
Швидка прогресія кіст при аутосомно-домінантному полікістозі нирок спостерігається, якщо:

  • А. Підтверджене щорічне зниження рШКФ ≥ 5 мл/хв/1,73 м2 за 1 рік та/або ≥ 2,5 мл/хв/1,73 м2 на 1 рік протягом 5 років.
  • Б. Підтверджене щорічне зниження рШКФ ≥ 1 мл/хв/1,73 м2 за 1 рік та/або ≥ 1,5 мл/хв/1,73 м2 на 1 рік протягом 5 років.
  • В. Підтверджене щорічне зниження рШКФ ≥ 5 мл/хв/1,73 м2 за 1 рік та/або ≥ 2,5 мл/хв/1,73 м2 на 1 рік протягом 2 років.
  • Г. Підтверджене щорічне зниження рШКФ ≥ 2,5 мл/хв/1,73 м2 за 5 років.
  • Д. Підтверджене щорічне зниження рШКФ ≥ 2,5 мл/хв/1,73 м2 за 10 років.
11 Задача 11
Швидка прогресія кист при аутосомно-домінантному полікістозі нирок спостерігається, якщо:

  • А. Зменшення загального об’єму нирки (ЗОН) > 1 % на 1 рік шляхом повторних вимірювань (бажано три або більше, щонайменше кожні 6 місяців і за допомогою МРТ).
  • Б. Підвищення ЗОН > 1 % на 1 рік шляхом повторних вимірювань (бажано три або більше, щонайменше кожні 6 місяців і за допомогою МРТ).
  • В. Зменшення ЗОН > 5 % на 1 рік шляхом повторних вимірювань (бажано три або більше, щонайменше кожні 6 місяців і за допомогою МРТ).
  • Г. Підвищення ЗОН > 5 % на 1 рік шляхом повторних вимірювань (бажано три або більше, щонайменше кожні 6 місяців і за допомогою МРТ).
12 Задача 12
Швидка прогресія кіст при аутосомно-домінантному полікістозі нирок спостерігається:

  • А. У пацієнтів віком < 45 років і довжиною нирки > 9 см за даними УЗД.
  • Б. У пацієнтів віком < 45 років і довжиною нирки > 10 см за даними УЗД.
  • В. У пацієнтів віком < 45 років і довжиною нирки > 11 см за даними УЗД.
  • Г. У пацієнтів віком < 45 років і довжиною нирки > 12 см за даними УЗД.
  • Д. У пацієнтів віком < 45 років і довжиною нирки > 16,5 см за даними УЗД.
13 Задача 13
Пацієнтам із сімейної історією термінальної хронічної недостатності у віці до 58 років слід проходити перевірку з приводу швидкого прогресування захворювання:

  • А. Щорічно.
  • Б. Кожні 3–5 років.
  • В. Кожні 10 років.
  • Г. Кожні 15 років.
  • Д. Таку перевірку проводити не потрібно.
14 Задача 14
При призначенні толваптану при аутосомно-домінантному полікістозі нирок слід:

  • А. Враховувати протипоказання, побічні дії, зокрема його гепатотоксичність.
  • Б. Призначати його прийом однією дозою.
  • В. Призначати його в дозі 1 мг/кг.
  • Г. Не припиняти лікування навіть при розвитку побічних дій.
  • Д. Толваптан не має побічних дій.
15 Задача 15
Толваптан при аутосомно-домінантному полікістозі нирок призначається:

  • А. Із дози 45 мг вранці і 15 мг ввечері із максимальним титруванням дози до 60/30 і 90/30 мг за умови доброї переносимості.
  • Б. Із дози 450 мг вранці і 150 мг ввечері із максимальним титруванням дози до 600/300 і 900/300 мг за умови доброї переносимості.
  • В. Із дози 4,5 мг вранці і 1,5 мг ввечері із максимальним титруванням дози до 6/3 і 9/3 мг за умови доброї переносимості.
  • Г. У дозі 300 мг одноразово на добу.
  • Д. У дозі 1 г одноразово на добу.