Інформація призначена тільки для фахівців сфери охорони здоров'я, осіб,
які мають вищу або середню спеціальну медичну освіту.


Підтвердіть, що Ви є фахівцем у сфері охорони здоров'я.

BACK

symposium №25

Болезнь Иценко — Кушинга: диагностика, клиника, лечение

Conducts: Донецкий национальный медицинский университет
Recommended by specialties: Family medicine/Therapy, Endocrinology


the date of the symposium: с 01.01.2019 по 31.12.2019

to questions

Болезнь Иценко — Кушинга (БИК) — тяжелое многосимптомное заболевание гипоталамо-гипофизарного генеза, протекающее с клинической картиной гиперкортицизма, обусловленное наличием опухоли гипофиза (85 %) или гиперплазии гипофиза и характеризующееся повышенной секрецией адренокортикотропного гормона (АКТГ) и увеличением продукции кортизола корой надпочечников.

Эпидемиология

Это самая частая причина эндогенного синдрома Иценко — Кушинга (около 68 %). Заболевание чаще встречается у женщин, чем у мужчин. Женщины чаще заболевают в возрасте от 20 до 40 лет, есть зависимость от беременности и родов, а также от травм головного мозга и нейроинфекций (в частности, герпетической инфекции). У подростков заболевание начинается часто в период полового созревания. В детском и пожилом возрасте болезнь Иценко — Кушинга диагностируют редко.

Классификация

Выделяют несколько степеней тяжести БИК:

— легкая форма (умеренно выраженные симптомы заболевания);

— среднетяжелая форма (выраженные симптомы в отсутствие осложнений);

— тяжелая форма (выраженные симптомы в сочетании с осложнениями, включающими сердечно-легочную недостаточность, стероидный диабет, прогрессирующую миопатию, патологические переломы, тяжелые психические расстройства).

В зависимости от быстроты развития гиперкортицизма выделяют быстропрогрессирующее (3–6 месяцев) и торпидное течение заболевания (> одного года).

Различают четыре главные причины состояния избытка глюкокортикоидов любого происхождения:

1. Экзогенные глюкокортикоиды. Синдром Кушинга развивается со временем у больных, которые получают глюкокортикоиды по поводу воспалительных или аутоиммунных заболеваний (в том числе бронхиальная астма, ревматоидный артрит, системная красная волчанка, заболевания кожи).

2. Гипофизарный синдром Кушинга. Эта патология, называемая болезнью Иценко — Кушинга, развивается при доброкачественных аденомах гипофиза, которые секретируют избыток АКТГ.

3. Эктопическая продукция АКТГ. Из двух вариантов эктопической продукции АКТГ первой разновидности обусловлен злокачественными опухолями, чаще легких. У больных имеются явные признаки метастазирующей опухоли: потеря веса, гипертензия, гипокалиемия и гиперпигментация. Вторая разновидность обусловлена медленно растущими опухолями, обозначаемыми как карциноиды. Больные с карциноидными опухолями, продуцирующими АКТГ, могут иметь такие же клинические проявления и биохимические сдвиги, как и больные с гипофизарной болезнью Иценко — Кушинга. Таким образом, дифференциальная диагностика между гипофизарной опухолью и карциноидной опухолью у пациента с синдромом Кушинга затруднена.

4. Надпочечниковые причины синдрома Кушинга. Как доброкачественные, так и злокачественные опухоли надпочечников могут продуцировать избыток глюкокортикоидов и сопровождаться синдромом Кушинга. Доброкачественные аденомы надпочечников клинически напоминают другие разновидности этого синдрома; гирсутизм, однако, отсутствует, поскольку опухоль секретирует только кортизол, но не андрогены. Злокачественные карциномы надпочечников с проявлениями в виде синдрома Кушинга обычно представляют собой обширные опухоли в брюшной полости и имеют плохой прогноз.

Этиология и патогенез

Причина БИК точно не установлена. У большей части больных диагностируется аденома гипофиза, по современным представлениям являющаяся причиной заболевания. В последние годы с помощью методов молекулярной биологии был уточнен патогенез аденом гипофиза, и кортикотропином в частности. Показано, что большинство таких аденом являются моноклональными, о чем свидетельствует наличие одинаковых генных мутаций в клетках аденомы. Потенциальным механизмом развития кортикотропином может быть спонтанная мутация рецепторов генов кортикотропин-рилизинг гормона (КРГ) или вазопрессина. В случае отсутствия явных признаков аденомы гипофиза речь может идти о поражении или дисфункции более высоких структур, например лимбической области.

Клинические признаки и симптомы

Кортизол и другие глюкокортикоиды обладают разносторонними эффектами как физиологические регуляторы. Они повышают продукцию глюкозы, подавляют синтез белков и повышают их распад, стимулируют липолиз и влияют на иммунологические и воспалительные процессы. Глюкокортикоиды способствуют поддержанию артериального давления и в значительной степени обусловливают реакцию организма на стресс.

Продукция кортизола надпочечниками стимулируется АКТГ. Секреция АКТГ, в свою очередь, зависит от вырабатывающихся в гипоталамусе КРГ и вазопрессина. Кортизол, воздействуя на гипофиз и гипоталамус, подавляет выработку АКТГ и КРГ. В обычных (нестрессовых) условиях продукция кортизола осуществляется в соответствии с определенными биологическими ритмами: с более высокой активностью по утрам и более низкой — поздно вечером. В стрессовых условиях секреция КРГ, АКТГ и кортизола возрастает, и биологические ритмы нарушаются. Поскольку содержание кортизола на протяжении суток может широко варьировать и определенным образом повышаться при стрессовом состоянии, бывает затруднительно различить нормальную и нарушенную секрецию этого гормона. Многие биохимические тесты используются для диагностики патологической гиперкортизолемии, но ни один из них не является абсолютно достоверным. Поэтому обследование больного с подозрением на БИК зачастую бывает сложным и может давать противоречивые результаты.

Клиническая картина БИК обусловлена избыточной секрецией кортикостероидов, и в первую очередь ГКС. Характерно поражение практически всех органов и систем с развитием присущего гиперкортицизму симптомокомплекса.

Диспластическое ожирение (наиболее ранний и часто встречаемый симптом). Характерно перераспределение подкожной жировой клетчатки (кушингоидный тип ожирения) с отложением жира в области плечевого пояса, надключичных пространств, над шейными позвонками («климактерический горбик») и на животе при сравнительно тонких конечностях. Лицо становится круглым (лунообразное), щеки — багрово-красного цвета (матронизм).

Трофические изменения кожи. Кожные покровы истончены, сухие, с наклонностью к гиперкератозу, багрово-цианотичной окраски. На бедрах, груди, плечах, животе появляются полосы растяжения (стрии) красно-фиолетового цвета, обусловленные повышенным катаболизмом белков и истончением кожи. Характерно образование гематом при незначительных травмах вследствие повышенной ломкости капилляров и истончения кожи, гиперпигментация кожи в местах трения (шея, локтевые суставы, подмышечные впадины) вследствие повышенной секреции АКТГ. Часто у женщин отмечают гирсутизм (усы, борода, бакенбарды), гипертрихоз груди.

Вторичный гипогонадизм (ранний симптом). У женщин нарушается менструальный цикл в виде опсоменореи и аменореи, что ведет к первичному или вторичному бесплодию. У мужчин снижается потенция и часто развивается гинекомастия. В пубертатном возрасте у мальчиков отмечается недоразвитие яичек и полового члена, а у девочек — недоразвитие молочных желез и первичная аменорея. Эти изменения сопровождаются снижением в плазме гонадотропинов, тестостерона и эстрогенов.

Артериальная гипертензия (АГ). Развивается у большинства больных. Впоследствии возможны нарушения метаболизма миокарда и появление симптомов сердечной недостаточности. Часто на электрокардиографии (ЭКГ) можно видеть признаки гипертрофии левого желудочка.

Миопатия. Гипотрофия мышц, затрагивающая поперечно-полосатую и мышечную системы, особенно верхних и нижних конечностей (истончение рук и ног), атрофия мышц передней брюшной стенки с увеличением живота.

Нарушения углеводного обмена. Проявляются нарушением толерантности к глюкозе (у 70–80 % больных) или сахарным диабетом (СД) 2-го типа. Для СД характерны гиперинсулинемия, инсулинорезистентность, отсутствие склонности к кетоацидозу, благоприятное течение (обычно для компенсации углеводного обмена достаточно назначения диеты и пероральных сахароснижающих средств).

Вторичный иммунодефицит. Проявляется гнойничковыми (акне) или грибковыми поражениями кожи и ногтевых пластин, трофическими язвами голеней, длительным периодом заживления послеоперационных ран, хроническим пиелонефритом. Характерно угнетение всех звеньев клеточного иммунитета (уменьшение числа Т- и В-лимфоцитов), снижение активности фагоцитов и снижение гуморального иммунитета. Изменения вегетативной нервной системы ярко выражены и многообразны, они формируют синдром вегетативной дистонии, который проявляется эмоционально-личностными сдвигами — от нарушения настроения и сна до выраженных психозов.

Изменения костной системы. У детей и подростков ранними симптомами гиперкортицизма являются замедление темпов роста или полная его остановка, а также задержка дифференцировки скелета; имеется разница между паспортным и костным возрастом в 1–5 лет. Стероидный остеопороз с деминерализацией костей и подавлением синтеза белкового матрикса в любом возрасте относится к наиболее тяжелым проявлениям гиперкортицизма. Выраженность процесса зависит от степени и длительности гиперкортицизма. Частыми симптомами остеопороза служат боли в позвоночнике, нередко снижение высоты тел позвонков и спонтанные переломы ребер и позвонков.

Таким образом, проявлениями избытка глюкокортикоидов являются:

1) ожирение, особенно выраженное в области туловища, с истончением конечностей, лунообразным лицом, надключичными жировыми подушками и «загривком буйвола»;

2) истончение кожи с румянцем на лице, легким возникновением кровоподтеков и появлением полос растяжения;

3) мышечная слабость, особенно слабость и атрофия проксимальных мышц;

4) гипертензия, атеросклероз, застойная сердечная недостаточность и отеки;

5) дисфункция половых желез и нарушения менструального цикла;

6) нервные расстройства, включая депрессию, эмоциональную лабильность, возбудимость и расстройства сна;

7) остеопороз и переломы;

8) повышенная частота инфекционных заболеваний и плохое заживление ран.

Диагноз и рекомендуемые  клинические исследования

Гиперкортицизм можно заподозрить на основании характерных жалоб, анамнеза (исключение экзогенного приема стероидов) и клинической симптоматики. Однако клиническая картина экзогенного и различных эндогенных форм гиперкортицизма сходна, поэтому для постановки диагноза БИК следует провести дифференциальную диагностику с другими АКТГ-зависимыми и АКТГ-независимыми формами гиперкортицизма.

Наилучшим скрининговым тестом на избыточную продукцию кортизола является исследование собранной за 24 часа мочи на наличие свободного кортизола и креатинина. Другим часто используемым скрининговым тестом является вечерний тест с применением низких доз дексаметазона. Больной принимает 1 мг дексаметазона в 11 часов вечера, а в 8 часов утра на следующий день производят определение содержания кортизола в сыворотке крови. У здоровых лиц с интактной функцией гипоталамуса, гипофиза и надпочечников дексаметазон (мощный глюкокортикоид, который не дает перекрестных реакций при определении содержания кортизола) подавляет продукцию КРГ, АКТГ и кортизола. У больных с синдромом Кушинга любого типа после введения такой дозы дексаметазона продукция кортизола не подавляется.

К сожалению, вечерний тест подавления дексаметазоном недостаточно достоверен. У некоторых больных БИК дексаметазон подавляет выработку кортизола, а у многих больных без синдрома Кушинга — нет, особенно если они болеют другими острыми или хроническими заболеваниями, депрессией или являются алкоголиками. Все перечисленные заболевания активируют систему «гипоталамус — гипофиз — надпочечники» в результате стресса и делают больного резистентным к подавлению дексаметазоном. Из-за таких сложностей при начальном скрининговом тесте на синдром Кушинга больному может потребоваться повторное обследование спустя некоторое время.

Двухдневные тесты подавления с низкой и высокой дозой дексаметазона ранее широко использовались в дифференциальной диагностике гипофизарных, эктопических и надпочечниковых разновидностей синдрома Кушинга. Хотя эти тесты используют до сих пор, результаты их зачастую бывают сомнительными, с высокой частотой ложноположительных и ложноотрицательных реакций. Поэтому в настоящее время эти тесты в некоторой степени вытесняются более точными методами определения АКТГ, вечерним тестом с высокой дозой дексаметазона, тестами стимуляции КРГ.

Лабораторно-инструментальное обследование включает следующие этапы:

— выявление повышенной продукции кортизола и оценка суточного ритма секреции кортизола;

— оценка функционального состояния гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы (дифференциальная диагностика гиперкортицизма);

— топическая диагностика для выявления опухоли или гиперплазии гипофи- за/надпочечников;

— дополнительные методы обследования для уточнения тяжести заболевания.

Выявление повышенной продукции кортизола и оценка суточного ритма  секреции кортизола

Определение концентрации кортизола в плазме крови в утреннее время (8–9 ч) и исследование суточного ритма секреции кортизола с помощью различных методов: радиоиммунологический анализ (РИА), иммунорадиометрический анализ (ИРМА) и иммуноферментный анализ (ИФА).

Для здоровых лиц характерны утренние колебания уровня кортизола от 130 до 650 нмоль/л. При БИК утренний уровень кортизола в плазме крови обычно повышен, но может быть и нормальным. Кроме того, повышенный утренний уровень кортизола возможен при функциональном гиперкортицизме, поэтому исследуют уровень кортизола в плазме крови в 8–9 и 23–24 ч. При БИК ритм секреции кортизола нарушен, т.е. отсутствует ночное или вечернее снижение. Напротив, в норме или при функциональном гиперкортицизме в 23– 24 ч уровень кортизола минимален.

Определение суточной экскреции свободного кортизола с мочой с помощью РИА. У здоровых лиц экскреция кортизола составляет 120–400 нмоль/сут. При БИК суточная экскреция кортизола с мочой повышена.

Малая проба с дексаметазоном. В основе пробы с дексаметазоном лежит подавление продукции эндогенного АКТГ высокими концентрациями экзогенных ГКС по принципу обратной связи. Малую пробу с дексаметазоном проводят при необходимости для дифференциальной диагностики патологического эндогенного и функционального гиперкортицизма.

Проба может проводиться в двух вариантах:

1) малая проба Лиддла. Определяют исходную суточную экскрецию свободного кортизола, затем в течение двух суток пациент принимает внутрь по 0,5 мг дексаметазона каждые 6 ч; на вторые сутки приема лекарственного средства оценивают экскрецию свободного кортизола с мочой;

2) ночная проба. В первый день в 8 ч определяют исходный утренний уровень кортизола в крови, затем в 24 ч больной принимает внутрь 1 мг дексаметазона. На следующий день в 8 ч проводится забор крови для повторного определения кортизола.

У здоровых лиц и при функциональном гиперкортицизме прием дексаметазона приводит к снижению секреции кортизола на 50 % и более от исходного уровня. Отсутствие снижения кортизола на 50 % и более свидетельствует о наличии гиперкортицизма, БИК и других формах патологического гиперкортицизма.

Таким образом, первый этап обследования позволяет подтвердить наличие повышенной продукции кортизола корой надпочечников и при необходимости дифференцировать эндогенный патологический и функциональный гиперкортицизм.

Оценка функционального состояния  гипоталамо- гипофизарно-надпочечниковой системы (дифференциальная диагностика гиперкортицизма)

На этом этапе обследования необходимо проводить дифференциальную диагностику БИК с АКТГ-эктопированным синдромом и АКТГ-независимыми формами СИК.

Определение концентрации АКТГ в плазме крови в утреннее время (в 8–9 ч) и исследование ритма его секреции (в 23–24 ч) с помощью РИА и ИРМА.

В норме уровень АКТГ утром составляет 20–80 пг/мл при определении методом РИА и 10–60 пг/мл при определении методом ИРМА. Как и секреция кортизола, в норме секреция АКТГ подчиняется характерному суточному ритму, в ночное время (23–24 ч) уровень АКТГ снижается.

При БИК отмечают нормальный или повышенный (до 100–200 пг/мл) утренний уровень АКТГ и отсутствие его снижения в ночное время.

При АКТГ-эктопированном синдроме секреция АКТГ увеличена до 100–200 пг/мл и выше, при этом также отсутствует нормальный суточный ритм секреции.

При АКТГ-независимых формах гиперкортицизма уровень АКТГ утром, как правило, снижен, нормальный ритм секреции нарушен.

Нередко трудно дифференцировать АКТГ-зависимые формы патологического эндогенного гиперкортицизма только по величине секреции АКТГ, т.к. уровень АКТГ 80–200 пг/мл встречается при БИК и АКТГ-эктопированном синдроме.

Большую пробу с дексаметазоном используют для дифференциальной диагностики различных форм патологического гиперкортицизма. Проведение пробы возможно в двух вариантах:

1) классическая проба Лиддла. Определяют исходную суточную экскрецию свободного кортизола с мочой, затем назначают внутрь 2 мг дексаметазона каждые 6 ч в течение двух суток (суммарная доза 16 мг) и на вторые сутки повторно определяют экскрецию свободного кортизола с мочой;

2) ночная проба. В первый день определяют исходный утренний уровень кортизола в крови (в 8 ч), затем в 24 ч больной принимает внутрь 8 мг дексаметазона. На следующий день в 8 ч повторно определяют уровень кортизола в крови.

При БИК происходит снижение уровня кортизола на 50 % и более от исходного уровня.

При АКТГ-эктопированном синдроме, как правило, не происходит снижения уровня кортизола на 50 % и более от исходного уровня.

При АКТГ-независимых формах синдрома Иценко — Кушинга указанного снижения уровня кортизола не происходит, т.к. продукция гормонов опухолью не зависит от гипоталамо-гипофизарных взаимоотношений.

Проба с АКТГ или тетракозактидом (синтетический аналог АКТГ) применяется для дифференциальной диагностики БИК и АКТГ-независимых форм гиперкортицизма.

Малый тест. Утром проводят забор крови на кортизол, затем вводят 250 мкг тетракозактида в/м и через 30 и 60 мин после инъекции повторно проводят анализ крови на кортизол.

При БИК уровень кортизола после пробы увеличивается в 2–3 раза.

При АКТГ-независимых формах гиперкортицизма (опухоли надпочечника) изменение секреции кортизола не наблюдается.

Большой тест. За день до начала пробы определяют исходную экскрецию свободного кортизола в суточной моче. На следующий день тетракозактид (препарат-депо) вводят в/м в дозе 100 ЕД утром натощак.

Другой вариант пробы: утром определяют уровень кортизола в плазме крови, затем вводят 1 мг тетракозактида (препарата-депо) в/м и повторно определяют кортизол через 1, 4, 6, 8 и 24 ч после введения лекарственного средства. При БИК после введения ЛС происходит увеличение концентрации кортизола в 3–5 раз по сравнению с исходной.

При АКТГ-независимых формах гиперкортицизма повышение уровня кортизола отсутствует.

Проба с КРГ. Эта проба также применяется для дифференциальной диагностики БИК и АКТГ-независимых форм гиперкортицизма. В/в вводят 100 мкг человеческого КРГ. Содержание АКТГ и кортизола в плазме крови определяют до и через 120 мин после введения КРГ.

При БИК содержание АКТГ в плазме крови увеличивается более чем на 50 %, а уровень кортизола — на 20 % от исходного.

При АКТГ-эктопированном синдроме концентрация АКТГ практически не меняется.

Топическая диагностика

При диагностике БИК целью топической диагностики является выявление микро- или макроаденомы гипофиза и гиперплазии надпочечников. Визуализация кортикотропином — наиболее диагностически сложная задача, т.к. размер их бывает очень небольшим (2–10 мм).

Топическая диагностика аденомы гипофиза

Рентгенография костей черепа (боковая рентгеновская краниограмма) — первый этап обследования. Позволяет выявить рентгенологические признаки аденомы гипофиза: изменение формы и увеличение размеров турецкого седла, локальный или тотальный остеопороз спинки седла, двухконтурность дна, выпрямление передних и задних клиновидных отростков.

Магнитно-резонансная томография (МРТ) и/или компьютерная томография (КТ) головного мозга — основные методы диагностики аденомы гипофиза. Методом выбора при визуализации кортикотропином следует считать МРТ или МРТ с контрастированием. Преимущество этого метода — лучшая выявляемость микроаденомы гипофиза и синдрома «пустого» турецкого седла, который может встречаться при БИК. Иногда только сочетание КТ и МРТ позволяет точно поставить диагноз аденомы гипофиза.

Топическая диагностика образований надпочечников

Ультразвуковое исследование надпочечников — начальный метод визуализации надпочечников. Для БИК характерно диффузное или диффузно-узелковое увеличение надпочечников. Информативность метода — 60–80 %.

МРТ или КТ надпочечников — основные методы диагностики диффузной или диффузно-узелковой гиперплазии надпочечников при БИК. Информативность метода — 90–95 %.

Сцинтиграфия надпочечников с 131I-холестерином — этот метод позволяет оценить функциональную активность надпочечников. Асимметричное накопление изотопа при БИК может служить ориентиром при оперативном вмешательстве.

Дополнительные методы обследования для уточнения тяжести заболевания

К дополнительным методам обследования при БИК относят биохимический анализ крови (калий, натрий, кальций ионизированный, фосфор, щелочная фосфатаза, креатинин, общий белок, ACT, АЛТ), коагулограмму, общий анализ крови, общий анализ мочи, анализ мочи по Нечипоренко, посевы крови и мочи на стерильность, рентгенографию грудной клетки, грудного и поясничного отделов позвоночника, денситометрию поясничного отдела позвоночника, определение глюкозы в крови, при необходимости — проведение перорального глюкозотолерантного теста и определение гликозилированного гемоглобина (НbА1c), ЭКГ, эхокардиографию, офтальмоскопию с периметрией, консультации нейрохирурга, хирурга, радиолога, офтальмолога, оториноларинголога, гинеколога, кардиолога.

Дифференциальный диагноз

Чаще всего БИК дифференцируют с другими формами АКТГ-зависимого и АКТГ-независимого гиперкортицизма, а также с функциональным гиперкортицизмом, например, при ожирении. Для этого необходима оценка функционального состояния гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы.

Также необходимо помнить о возможности повышения уровня кортизола при приеме пероральных контрацептивов. Для этого состояния характерно повышение уровня общего кортизола при нормальном уровне свободного гормона.

Клинические рекомендации

Лечение БИК должно быть направлено на исчезновение основных клинических симптомов гиперкортицизма, стойкую нормализацию уровня АКТГ и кортизола в плазме крови с восстановлением их суточного ритма и нормализацию кортизола в суточной моче.

К основным методам лечения БИК относят хирургическое лечение (транссфеноидальная аденомэктомия, адреналэктомия) и лучевую терапию (протонотерапия, дистанционная γ-терапия). Выбор метода лечения определяется следующими факторами: размером и характером роста аденомы гипофиза по данным МРТ или КТ, тяжестью заболевания, возрастом больного, наличием тяжелых сопутствующих заболеваний, желанием пациента.

Медикаментозную терапию применяют только как дополнение к основным методам лечения с целью снижения секреции кортизола и скорейшего наступления ремиссии заболевания.

Хирургическое лечение

Транссфеноидальная аденомэктомия используется практически при любой степени тяжести БИК, при наличии аденомы гипофиза по данным МРТ или KT. Быстрая и стойкая ремиссия заболевания достигается в 84–95 % случаев. Этот метод практически не имеет противопоказаний (кроме тяжелых сопутствующих соматических заболеваний), сопровождается минимальным количеством серьезных осложнений (около 2–3 %) и низкой послеоперационной летальностью (0–1 %). Тактика ведения больных при отсутствии достижения ремиссии или рецидиве заболевания в каждом конкретном случае требует индивидуального подхода (повторная аденомэктомия, лучевая терапия, адреналэктомия, медикаментозная терапия блокаторами стероидогенеза).

Тотальная одно- или двухсторонняя адреналэктомия применяется только в комбинации с лучевой терапией. Односторонняя адреналэктомия с облучением гипофиза проводится при средних и среднетяжелых формах заболевания в случаях невозможности аденомэктомии. При крайне тяжелой и прогрессирующей формах заболевания проводится двухсторонняя адреналэктомия в сочетании с лучевой терапией для профилактики развития синдрома Нельсона (прогрессирование роста аденомы гипофиза при отсутствии надпочечников). После тотальной двухсторонней адреналэктомии пациент пожизненно получает заместительную гормональную терапию.

Лучевая терапия

Включает протонное облучение и дистанционную γ-терапию.

При протонном облучении используют узкие пучки протонов, обладающие высокой энергией и большой проникающей способностью. Облучение проводят однократно, доза облучения составляет 80–90 Гр. Абсолютными противопоказаниями к проведению протонотерапии являются опухоль гипофиза более 15 мм в диаметре и ее супраселлярное распространение. Эффективность протонотерапии как самостоятельного метода лечения у пациентов молодого возраста при легком течении заболевания может достигать 96 % (через 1–2 года). При среднетяжелой форме протонотерапию комбинируют с адреналэктомией; при этом эффективность достигает 82 %.

γ-терапия как самостоятельный метод лечения применяется в последнее время редко, только при невозможности проведения аденомэктомии или протонотерапии. Суммарную дозу в 50 Гр пациент получает за 20–25 сеансов, γ-терапия используется в комбинации с адреналэктомией. В настоящее время γ-терапия чаще используется в том случае, если имеется неполное удаление опухоли гипофиза или в клетках удаленной аденомы обнаружены атипизм и митоз. Эффективность γ-терапии через 15–24 месяца достигает только 66 %.

Медикаментозная терапия  гиперкортицизма

В рамках подготовки больного к оперативному лечению или лучевой терапии, в послеоперационном периоде с целью сокращения времени наступления ремиссии назначают:

аминоглутетимид — 250 мг 2–3 р/сут (в 8–9 ч и 16–18 ч) под контролем экскреции кортизола в суточной моче не реже одного раза в 10–12 дней до операции или наступления ремиссии после оперативного лечения; при необходимости возможно увеличение дозы на 250 мг/сут каждую неделю до максимально переносимой дозы, но не более 1000– 1500 мг/сут, или

кетоконазол — внутрь 200 мг 2– 3 р/сут под конт-ролем экскреции кортизола в суточной моче не реже одного раза в 10–12 дней до операции или наступления ремиссии после оперативного лечения, возможно увеличение дозы до максимальной — 1000 г/сут, или

митотан — внутрь 500 мг 2–3 р/сут под контролем экскреции кортизола в суточной моче не реже одного раза в 10–12 дней до операции или наступления ремиссии после оперативного лечения, возможно увеличение дозы до 3–5 мг/сут, а при необходимости и хорошей переносимости лекарственного средства — до 8–12 мг/сут.

Выбор лекарственного средства и коррекция дозы зависят от переносимости, а также от клинических проявлений заболевания и выраженности гиперкортицизма. Лечение начинают со средних доз, затем дозу корригируют в зависимости от суточной экскреции кортизола с мочой.

Оценка эффективности лечения

Эффективность медикаментозного лечения заболевания определяют по суточной экскреции кортизола с мочой.

Оценка эффективности лечения и определение ремиссии заболевания после аденомэктомии проводится через 6 месяцев, а после лучевой терапии — через 8–12 и более месяцев.

Об эффективности лечения свидетельствуют:

— регресс основных клинических симптомов гиперкортицизма;

— нормальные уровни кортизола и АКТГ в плазме крови;

— нормальный суточный ритм секреции кортизола и АКТГ;

— нормальная суточная экскреция кортизола с мочой;

— положительная малая проба с дексаметазоном;

— отсутствие признаков рецидива аденомы гипофиза по данным МРТ головного мозга.

В дальнейшем оценка эффективности лечения должна проводиться ежегодно в течение 5–6 лет и более.

Осложнения и побочные эффекты лечения

Передозировка лекарственных средств, блокирующих биосинтез стероидов в надпочечниках, может приводить к развитию надпочечниковой недостаточности.

Ошибки и необоснованные назначения

Основной ошибкой является неправильный выбор тактики лечения (операция, лучевая или консервативная терапия).

Прогноз

Прогноз зависит от правильности и своевременности лечения. При транссфеноидальной аденомэктомии быстрая и стойкая ремиссия заболевания достигается в 84–95 % случаев. Частота серьезных осложнений операции составляет около 2–3 %, послеоперационная летальность — 0–1 %.

Эффективность протонотерапии как самостоятельного метода лечения у пациентов молодого возраста при легком течении заболевания может достигать 96 % (через 1–2 года), при комбинации протонотерапии с адреналэктомией — 82 %.

Эффективность у терапии через 15–24 месяца достигает только 66 %.

Литература

1. Эндокринология / Под ред. проф. П.Н. Боднара. — Винница: Нова книга, 2007. — 344 с.

2. Сергієнко О.О. Основи захворювань гіпоталамо-гіпофізарної системи. — Львів: Атлас, 2002. — 116 с.

3. Рациональная фармакотерапия заболеваний эндокринной системы и нарушений обмена веществ / Под общ. ред. И.И. Дедова, Г.А. Мельниченко. — М.: Литтерра, 2006.

4. Мельниченко Г.А., Марова Е.И., Дзеранова Л.К. Диагностика и лечение нейроэндокринных заболеваний. — М.: Адамантъ, 2002.

5. Кирилюк М.Л. Аденомы гипофиза // 100 лекций по эндокринологии / Под ред. Ю.И. Караченцева, А.В. Казакова, Н.А. Кравчун, И.М. Ильиной. — Х., 2009. — С. 816-830.

наверх

Symposium Test

Для успешного прохождения теста вам необходимо ответить верно на не менее, чем 75% вопросов.
1 Задача 1
В большой дексаметазоновой пробе (Лиддла) при болезни Иценко — Кушинга удается добиться подавления секреции кортизола:

  • Поскольку в таких больших дозах дексаметазон оказывает непосредственное ингибирующее влияние на кору надпочечников.
  • Дексаметазон обладает большей, чем кортизол, глюкокортикоидной активностью.
  • Чувствительность гипоталамо-гипофизарной системы к ингибирующему действию глюкокортикоидов выпадает не полностью.
  • Такая большая доза дексаметазона нормализует взаимоотношения в системе «гипоталамус — гипофизкора надпочечников».
  • Дексаметазон не дает перекрестной реакции с кортизолом при определении уровня последнего радиоиммунным методом.
2 Задача 2
Основным патогенетическим механизмом развития болезни Иценко — Кушинга является:

  • Опухоль кортикотрофов аденогипофиза.
  • Перенесенный в детстве пубертатно-юношеский диспитуитаризм.
  • Длительно существующая внутричерепная гипертензия.
  • Наследственная предрасположенность (случаи болезни в семейном анамнезе).
  • Гиперпродукция гипоталамусом кортиколиберина.
3 Задача 3
При обнаружении по данным МРТ аденомы гипофиза основным в лечении болезни Иценко — Кушинга является:

  • Протонотерапия на область гипофиза.
  • Трансназальная транссфеноидальная аденомэктомия в сочетании с двухсторонней адреналэктомией.
  • Трансназальная транссфеноидальная аденомэктомия.
  • Транскраниальная гипофизэктомия.
  • Протонотерапия на область гипофиза в сочетании с назначением блокаторов стероидогенеза (хлодитан, лизодрен, низорал).
4 Задача 4
Укажите основную причину развития сахарного диабета при болезни Иценко — Кушинга.

  • Стимуляция липолиза.
  • Активация глюконеогенеза.
  • Активация гликогенолиза.
  • Активация протеолиза.
  • Снижение полиолового пути утилизации глюкозы.
5 Задача 5
Для болезни Иценко — Кушинга характерно:

  • Отсутствие подавления АКТГ при пробе с 8 мг дексаметазона.
  • Двухстороннее увеличение надпочечников.
  • Одностороннее увеличение надпочечника.
  • Подавление АКТГ при пробе с 1 мг дексаметазона.
  • Склонность к гипотонии.
6 Задача 6
Большая дексаметазоновая проба используется для дифференциальной диагностики:

  • Гипоталамического синдрома и синдрома Иценко — Кушинга.
  • Ожирения и болезни Иценко — Кушинга.
  • Нормы и синдрома Иценко — Кушинга.
  • Ожирения и гипоталамического синдрома.
  • Болезни и синдрома Иценко — Кушинга.
7 Задача 7
Тяжелая форма болезни Иценко — Кушинга характеризуется всем перечисленным, кроме:

  • Прогрессирующей мышечной слабости.
  • Патологических переломов костей.
  • Сердечно-легочной недостаточности.
  • Тяжелых психических расстройств.
  • Сохраненного менструального цикла.
8 Задача 8
При болезни Иценко — Кушинга наибольшим изменениям подвергается:

  • Пучковая зона коры надпочечников.
  • Клубочковая зона коры надпочечников.
  • Сетчатая зона коры надпочечников.
  • Мозговое вещество надпочечников.
9 Задача 9
Метаболические нарушения, характерные для болезни Иценко — Кушинга:

  • Преобладание катаболических процессов.
  • Активизация неоглюкогенеза.
  • Активизация гликогенолиза.
  • Преобладание липогенеза над липолизом.
10 Задача 10
Какой основной недостаток двухсторонней адреналэктомии, выполняемой при болезни Иценко — Кушинга?

  • Высокая смертность.
  • Продолжительный послеоперационный восстановительный период.
  • Развитие синдрома Нельсона у 30 % больных после адреналэктомии.
  • Необходимость постоянной заместительной терапии.