Інформація призначена тільки для фахівців сфери охорони здоров'я, осіб,
які мають вищу або середню спеціальну медичну освіту.

Підтвердіть, що Ви є фахівцем у сфері охорони здоров'я.

Мобильная версия

Регистрация Забыли пароль?

Международный эндокринологический журнал Том 19, №5, 2023

Вернуться к номеру

Роль остеокальцину в розвитку й прогресуванні серцево-судинних захворювань

Роль остеокальцину в розвитку й прогресуванні серцево-судинних захворювань

Авторы: Ковальчук А.В., Зінич О.В., Кушнарьова Н.М., Прибила О.В., Шишкань-Шишова К.О.
ДУ «Інститут ендокринології та обміну речовин ім. В.П. Комісаренка НАМН України», м. Київ, Україна

Рубрики: Эндокринология

Разделы: Справочник специалиста

Версия для печати


Резюме

Захворювання серцево-судинної системи протягом тривалого часу залишаються провідною причиною смертності в усьому світі. Незважаючи на численні дослідження, присвяченні вивченню патогенетичних механізмів розвитку серцево-судинних хвороб, залишається багато дискусійних питань. Останніми роками в науковому середовищі з’являється все більше повідомлень про наявність спільних механізмів у розвитку кісткової тканини та артеріальної кальцифікації. Однією із сполучних ланок у даній взаємодії вважають вплив остеокальцину. Остеокальцин є вітамін-К-залежним білком кісткового матриксу, який синтезується остеобластами. Основною функцією остеокальцину є синтез гідроксіапатитів як основного мінерального компонента кісткової тканини. Крім того, остеокальцин має широкий спектр позакісткових ефектів, серед яких найбільше досліджено участь у регуляції гліколіпідного й енергетичного обмінів. Робіт, присвячених вивченню ролі остеокальцину в розвитку й прогресуванні серцево-судинних захворювань, обмаль, доступні дані є спірними, часто одні суперечать іншим. Для глибшого розуміння вказаної проблеми нами було проведено системний аналіз сучасної літератури на основі даних наукометричних баз Medline (PubMed), Scopus, Web of Science, Google Scholar і Cochrane Library за 2013–2023 рр. Згідно з результатами проведеного аналізу остеокальцин є потенційним біомаркером стану серцево-судинної системи, а підвищені його значення пов’язані з потенційно захисним механізмом щодо розвитку серцево-судинних захворювань. Через суперечність поглядів на патогенетичні механізми впливу загального остеокальцину і його форм на перебіг серцево-судинних захворювань необхідне проведення подальших досліджень.

Cardiovascular diseases have been the leading cause of death worldwide for a long time. Despite numerous studies on the pathogenetic mechanisms of cardiovascular diseases, there are many debatable issues. In recent years, an increasing number of scientific reports have appeared regarding the presence of common mechanisms in the deve­lopment of bone tissue and arterial calcification. One of the connecting links in this interaction is considered to be the impact of osteocalcin. Osteocalcin is a vitamin K-dependent protein of the bone matrix, synthesized by osteoblasts. The main function of osteocalcin is the synthesis of hydroxyapatites as main mineral component of bone tissue. In addition, osteocalcin has a wide range of extraosseous effects, the most studied is participation in the regulation of glycolipid and ener­gy metabolism. Research on the osteocalcin role in the development and progression of cardiovascular diseases are scarce, the available data is contradictory. For a deeper understanding of this problem, we conducted a systematic analysis of modern literature based on data from the scientific databases Medline (Pubmed), Scopus, Web of Science, Google Scholar, and Cochrane Library for 2013–2023. According to its results, osteocalcin is a potential biomarker of cardiovascular status, its increased values are associated with a potentially protective mechanism against the development of cardiovascular diseases. Contradictory views on the understanding of the pathogenetic mechanism of influence of general osteocalcin and its forms on the course of cardiovascular diseases necessitate conduction of further research.


Ключевые слова

остеокальцин; серцево-судинні захворювання; біомаркер; атеросклероз; кальцифікація

osteocalcin; cardiovascular diseases; biomarker; atherosclerosis; calcification

doi: http://dx.doi.org/10.22141/2224-0721.19.5.2023.1305

Вступ

Серцево-судинні захворювання (ССЗ) є основною причиною смертності населення в усьому світі [1, 2]. У 1990 році 12,59 млн смертей були зумовлені ССЗ, у 2015 році вказаний показник зріс до 17,92 млн. За оцінками Всесвітньої організації охорони здоров’я, прогнозується збільшення показника смертності від ССЗ до 23,3 млн у 2030 році [2, 3].
Основними факторами ризику розвитку ССЗ вважають цукровий діабет, артеріальну гіпертензію, гіперхолестеринемію, куріння [2]. Незважаючи на численні дослідження патогенезу ССЗ, залишається багато суперечностей, що свідчить про наявність додаткових факторів, які потребують вивчення.
Одним з недостатньо досліджених факторів, який з високою вірогідністю відіграє роль у формуванні ССЗ, є остеокальцин (ОК).
Мета огляду полягала в проведенні системного аналізу сучасної літератури, що висвітлює роль остео–кальцину в розвитку й прогресуванні серцево-судинних захворювань на основі аналізу баз даних Medline (PubMed), Scopus, Web of Science, Google Scholar і Cochrane Library за 2013–2023 рр.
ОК — вітамін-К-залежний неколагеновий білок кісткового матриксу, який синтезується й секретується зрілими остеобластами [1, 4]. ОК містить 49 амінокислотних залишків. Ген OК людини розташований на 1-й хромосомі [1]. Загальний ОК циркулюючої крові включає карбоксильовану і некарбоксильовану форми [2]. Шляхом γ-карбоксилювання під впливом гамма-глутаміл-карбоксилази (GGCX) і вітаміну K некарбоксильований OК, який походить з остеобластів, перетворюється на карбоксильований [1]. Сполука γ-карбоксильованого OК здатна зв’язуватися з іонами кальцію і включати їх у кристали гідроксіапатиту. Основна функція ОК полягає в синтезі гідроксіапатитів як основного мінерального компонента кісткової тканини [1, 2]. Крім того, циркулюючий ОК є центральним маркером мінералізації кісток, регулятором мінеральної щільності кісткової тканини. Існують дані, що карбоксильований ОК за принципом зворотного зв’язку бере участь у регуляції активності остеокластів і остео–бластів. Вважається, що некарбоксильований OК є більш активною біологічною формою [2]. Переважна більшість ОК в організмі людини входить до складу кісткового матриксу, невелика частка (~20 %) знаходиться у системі кровообігу [1, 5]. Під час резорбції кісткової тканини ОК вивільняється з кісткового матриксу в кровотік. 
Останнім часом ідентифікують й інші джерела ОК. Зокрема, експериментально підтверджено присутність ОК в ендотеліальних клітинах, що вистилають аорту, дрібні судини й капіляри, серце, скелетні м’язи, легені й печінку мишей. Важливим джерелом ОК в організмі людини є ендотелій судин [6]. Крім того, доведено здатність одонтобластів і гіпертрофованих хрящових клітин синтезувати й секретувати ОК. У недавньому дослідженні встановлено, що адвентиція артерій пацієнтів з атеросклерозом є продуцентом ОК, зокрема його некарбоксильованої форми. Зважаючи на те, що адвентиція артерій людини є джерелом мезенхімальних стовбурових клітин, зокрема остеобластів як їх похідних, щодо секреції ОК в адвентиції не виникає жодних сумнівів [4].
ОК впливає на широкий спектр фізіологічних процесів, є посередником важливих міжорганних і міжсистемних комунікацій. Сироватковий ОК відіграє роль у регуляції метаболізму глюкози, сприяє підвищенню чутливості клітин до інсуліну, збільшує секрецію і проліферацію β-клітин підшлункової залози [2, 7–9]. ОК є цитокіном, який виконує ендокринну функцію, бере участь в енергетичному і гліколіпідному обмінах. Зниження рівня циркулюючого ОК пов’язують з гіперглікемією, інсулінорезистентністю і цукровим діабетом 2-го типу, метаболічним синдромом [2]. Перспективним щодо обговорення є питання потенціалу використання ОК в лікуванні й профілактиці ожиріння, метаболічних розладів, зокрема цукрового діабету 2-го типу [2]. Доведено негативні кореляційні зв’язки між значеннями ОК сироватки крові й показниками глюкози крові та інсуліну натще, індексом резистентності до інсуліну (HOMA-IR), індексом маси тіла і позитивну кореляцію з рівнем адипонектину сироватки крові [10]. Разом з тим існують відомості, що зниження циркулюючого ОК, зумовлене прийомом лікарських засобів, які належать до групи антирезорбентів кісткової тканини, не впливає на метаболізм глюкози в жінок у період постменопаузи, що свідчить про суперечливу роль ОК у метаболізмі глюкози й енергії [8]. У сучасній літературі висловлюється думка, що сигналізація інсуліну опосередковано сприяє резорбції кісткової тканини остеокластами, що призводить до збільшення циркуляції некарбоксильованого ОК, який є регулятором метаболізму глюкози. ОК індукує процес гліколізу і стимулює кальцифікацію гладком’язових клітин судин in vitro [4, 8, 10, 11]. Незважаючи на відсутність розуміння специфічних молекулярних механізмів, ключова роль ОК у фізіологічній і патологічній кальцифікації не викликає сумніву.
Кальцифікація артерій є важливою ознакою ССЗ і має багато спільного з мінералізацією скелета. Патологічний процес артеріальної кальцифікації має багато схожості з фізіологічним розвитком і формуванням кісток [7].
Специфічний для кісток білок — ОК є маркером остеохондрогенної трансдиференціації гладком’язових клітин судин. Гладком’язові клітини судин можуть зазнавати фенотипового переходу в клітини хондроцитарного, остеобластного й остеоцитарного ряду в кальцифікованому середовищі [7]. Фосфат прискорює процес фенотипової трансдиференціації, ознаками якої є втрата характерних гладком’язових маркерів і розвиток остеобластичних, таких як експресія Runx2, Pit-1, ОК і маркерів остеоцитів, зокрема склеростину і подопладину (Pdpn/E11). Процес артеріальної кальцифікації пов’язаний з втратою супресорів кальцифікації, таких як неорганічний пірофосфат (PPi), матриксний білок Gla (MGP) і фетуїн A [7, 12]. Експресія ОК пов’язана з артеріальною кальцифікацією ex vivo та in vitro. ОК берє участь у процесі патологічної артеріальної кальцифікації гладком’язових клітин судин, який опеосередкований сигнальним шляхом Wnt/β-катеніну і залежить від їхньої мітохондріальної активності [7]. Отже, ОК є доведеним біохімічним індикатором остеогенезу, однак може розглядатися і як потенційний біомаркер ризику ССЗ [2, 7, 10, 12]. 
Досліджень, спрямованих на вивчення ролі ОК у патофізіології розвитку ССЗ, обмаль, однак доступні результати суперечливі. Низка науковців доводять, що зниження рівня циркулюючого ОК пов’язане з несприятливими наслідками ССЗ, такими як артеріальна кальцифікація, атеросклероз сонної артерії, збільшення товщини інтими-медіа сонної артерії та прогресуванням ССЗ, інші говорять про відсутність значущого впливу. Існують і дані, згідно з якими підвищені рівні загального ОК пов’язані з підвищеним ризиком несприятливих наслідків ССЗ [2].
У наведеному огляді літератури спробуємо про–аналізувати доступні дані щодо впливу ОК на перебіг і прогресування ССЗ. 

Теорія захисної ролі ОК і профілактика прогресування ССЗ

Протекторна роль ОК сироватки крові при ССЗ підтверджена результатами експериментальних і клінічних досліджень [10]. Низка дослідників вважають, що рівень ОК сироватки крові негативно корелює з основними факторами ризику ССЗ, такими як інсулінорезистентність, метаболічний синдром, ожиріння, цукровий діабет 2-го типу, дисліпідемія і неалкогольна жирова хвороба печінки [2, 10]. Відомо, що сироватковий ОК є регулятором енергетичного і гліколіпідного метаболізму, порушення яких є вагомим чинником формування ССЗ. Крім того, ОК сироватки крові може відігравати важливу роль у захисті клітин міокарда шляхом його зв’язування з рецептором GPRC6A. Рецептор GPRC6A (сімейства C, групи 6, групи A) є нещодавно відкритим рецептором, який експресується в тканинах міокарда і зв’язаний з G-білком, який вважається ангіопротективним цитокіном [10].
Механізм захисту від кардіоміопатії, опосередкований ОК, у мишей із цукровим діабетом 2-го типу вивчали Gamal et al. [13]. Дослідники встановили, що рівні ОК сироватки крові та експресії рецептора GPRC6A в групі мишей із цукровим діабетом були значно нижчими, ніж у групі контролю. Однак у мишей контрольної групи спостерігали зростання показників ОК сироватки крові та рівня експресії рецептора GPRC6A після підшкірної ін’єкції варфарину. На думку дослідників, міо–кардіопротекторна роль сироваткового ОК зумовлена підвищенням рівня адипонектину з наступним посиленням експресії рецептора GPRC6A, а також антиоксидантними, антиапоптичними механізмами [12, 13].
В експериментальному дослідженні Dou et al., виконаному на моделі мишей, встановлено, що введення екзогенного ОК пов’язане зі значущим зниженням ознак атеросклерозу, відновленням ендотелійзалежної релаксації, опосередкованої сигнальним шляхом фосфатидилінозитол-3-кінази (PI3K)/протеїнкінази В (Akt)/ендотеліальної синтази оксиду азоту (eNOS) [14]. Подібні результати отримані в дослідженні Jung et al., які підтвердили, що ОК знижує прояви ураження ендотеліальних клітин аорти людини шляхом PI3K/Akt [15].
Указані ознаки підтверджено в низці клінічних досліджень. У метааналізі Seidu, Kunutsor, Khunti, проведеному на основі результатів 33 досліджень і даних 21 021 пацієнта, встановлено обернені значущі кореляції між значеннями загального ОК і показниками товщини інтими-медіа сонної артерії, кальцифікації аорти та коронарних судин, коронарного атеросклерозу, характеристиками атеросклеротичних бляшок. Згідно з результатами дослідників, вірогідно нижчі значення загального циркулюючого ОК (–2,58 нг/мл, 95% OR від –3,85 до –1,32; p < 0,001) спостерігали у пацієнтів із ССЗ порівняно з даними хворих контрольної групи [2]. У дослідженні Yang et al. продемонстрували значущий обернений зв’язок між значеннями загального ОК сироватки крові та збільшенням товщини інтими-медіа сонної артерії (β = –0,117; r = –0,107; p < 0,01) [16]. Kim et al. повідомили про обернений кореляційний зв’язок між значеннями загального ОК і кальцифікацією аорти, яку визначали за шкалою оцінки кальцію в аорті (r = –0,238; p < 0,001) [17]. У дослідженні Bao et al. продемонстровано обернену кореляцію між значеннями загального ОК сироватки крові та індексом коронарного атеросклерозу (β = –0,497; p = 0,003) [18]. У недавньому дослідженні Deng et al., проведеному в Китаї, оцінювали роль ОК у розвитку атеросклерозу сонних артерій у 335 чоловіків середнього віку (52,40 ± 3,87 року). Середній рівень ОК у групі пацієнтів з атеросклерозом сонних артерій становив 18,71 ± 6,20 нг/мл і вірогідно відрізнявся від показників контрольної групи — 20,38 ± 7,19 нг/мл (p = 0,039). Як свідчать дані логістичного регресійного аналізу, рівень ОК (стандартизований β = –0,024; p = 0,013) незалежно й обернено пов’язаний з атеросклерозом сонних артерій у чоловіків середнього віку [19]. Вважається, що значення ОК сироватки крові є важливим гемодинамічним параметром у прогнозуванні перебігу ішемічної хвороби серця. Між значеннями ОК сироватки крові та ступенем васкулопатії при захворюваннях коронарних артерій доведено негативний кореляційний зв’язок, що свідчить про збільшення кількості уражених судин за наявності нижчих значень ОК сироватки крові [10].
Цікавим є вивчення змін рівня ОК і його прогностичної цінності при гострих кардіологічних станах. Вважається, що стрес, який виникає при гострій серцевій недостатності, гострому інфаркті міокарда, пов’язаний з підвищенням рівня ОК. Існує припущення, що ОК пригнічує тонус парасимпатичної нервової системи, що може призвести до несприятливих наслідків постійної симпатичної гіперактивності. ОК є посередником гострої реакції на стрес, що підтверджено як в експериментальних, так і в клінічних дослідженнях [5]. У деяких ранніх дослідженнях описували зниження рівня ОК у пацієнтів з гострим інфарктом міокарда [20, 21]. Дослідники пояснювали пригнічення вироблення ОК під впливом глюкокортикостероїдів, рівень яких був підвищеним при гострій реакції на стрес, у тому числі при гострому інфаркті міокарда. Даний механізм спростований Berger et al., які повідомили, що легкі психічні стресори знижували рівень ОК у плазмі щурів, тоді як гострий стресор викликав реакцію «бійся або біжи» і підвищення рівня ОК [22]. Дослідниками доведено підвищення рівня ОК у відповідь на стрес незалежно від рівня глюкокортикостероїдів і роботи кори наднир–кових залоз [22]. У дослідженні Tian, Yang, Jin було помічено, що ОК збільшувався лише при гострій реакції на стрес, яка включала рух опорно-рухового апарату [5]. 
Питання модуляції парасимпатичного тонусу шляхом регуляції рівня ОК при гострих кардіологічних станах потребує подальшого вивчення. Сигналізація ОК може бути потенційною терапевтичною мішенню в лікуванні гострого інфаркту міокарда. Нижчі рівні ОК унаслідок пригнічення симпатичної гіперактивності можуть мати захисний ефект при гострому інфаркті міокарда [5].
Варто відзначити, що в дослідженні Tian, Yang, Jin під час гострої реакції на стрес спостерігали підвищення рівня некарбоксильованого ОК [5]. Вищий рівень некарбоксильованого ОК пов’язаний з нижчим ризиком розвитку атеросклеротичних бляшок у сонних артеріях. Існують повідомлення про можливий вплив некарбоксильованого ОК на зменшення прогресування кальцифікації [4].

Роль ОК у прогресуванні ССЗ

Механізми патогенетичного зв’язку ОК і прогресування захворювань серцево-судинної системи незрозумілі. Запропоновано кілька основних шляхів. 
Зокрема, остеобластоподібні клітини, які є джерелом ОК, виявлено безпосередньо в зонах атеросклеротичного ураження [2]. У дослідженні Liu et al. доведено, що високі рівні OК у сироватці крові пов’язані з вищим ризиком кальцифікації атеросклеротичної бляшки [8]. ОК може брати участь у процесі кальцифікації артерій і клапанів, що призводить до зниження еластичності й пружності судинної стінки [2]. На основі даних імуногістохімічних досліджень повідомили про вищу експресію ОК у кальцифікованих атеросклеротичних бляшках сонних артерій і за наявності прогресуючого ураження артеріальної стінки [7]. 
Усе більше досліджуються асоціативні зв’язки між наявністю високих значень ОК і розвитком і прогресуванням атеросклеротичних уражень, однак це питання спірне. Високі значення загального циркулюючого ОК пов’язані з вищим ризиком розвитку атеросклерозу в пацієнтів із цукровим діабетом 2-го типу і кальцифікацією судин у пацієнтів з ішемічною хворобою серця [7]. У хворих на гіпертонічну хворобу підвищені значення загального остеокальцину (включно з некарбоксильованою формою) пов’язані з вищим ризиком кальцифікації сонної артерії [4].
Ще один патофізіологічний шлях висвітлено в роботах Gossl et al. і Flammer et al., які вбачали зв’язок між кістковим метаболізмом і пошкодженням ендотелію з подальшим розвитком ССЗ, зокрема атеросклеротичної дегенерації аортального клапана, коронарним атеросклерозом, у мобілізації ендотеліальних клітин-попередників (EPC) з кісткового мозку та формуванні комплексу EPC-OCN [24–26]. Пошкодження ендотелію порушує структуру позаклітинного матриксу і змінює зв’язок між ендотеліальними й інтерстиціальними клітинами клапанів, які є невід’ємною частиною визначення функціональності стулки і реакції на кровотік [24]. Gossl et al. повідомили, що циркулюючий комплекс EPC-OCN відіграє значну роль у патогенезі й прогнозуванні тяжкого кальцинозного стенозу аорти [25]. У цьому ж дослідженні в пацієнтів з тяжким кальцинозним аортальним стенозом спостерігали зниження загального рівня EPC на фоні підвищення частки EPC-OCN, що могло сприяти прискореній кальцифікації судин і клапанів. Sider et al. показали, що кальцифікація аортального клапана виникає внаслідок зміни складу й структури позаклітинного матриксу, що призводить до його дегенерації та активізації остеогенного метаболізму [27].
Цікавим є дослідження Zhang et al., які вивчали можливість прогнозування систолічної дисфункції лівого шлуночка і серцевої смерті на основі аналізу показників ОК сироватки крові 258 пацієнтів кардіологічного відділення. Згідно з отриманими результатами, вірогідно вищі показники ОК сироватки крові встановлено в групі чоловіків із середнім показником фракції викиду лівого шлуночка (ФВЛШ) > 62 %, порівняно з даними чоловіків з ФВЛШ ≤ 62 % (р = 0,042). Також у групі чоловіків доведено значущий кореляційний зв’язок між значеннями сироваткового ОК і показниками ФВЛШ (β = 0,095; р = 0,028). Крім того, у групі чоловіків зі зниженим рівнем ОК доведено вищий ризик майбутньої серцевої смерті (на початковому етапі) порівняно з даними, визначеними в групі чоловіків з підвищеними значеннями ОК. При порівнянні показників ОК у групах жінок з урахуванням значень середньої ФВЛШ статистично значущої відмінності не доведено, вірогідні кореляційні зв’язки між показниками відсутні. Дослідники дійшли висновку, що нижчі рівні ОК сироватки крові в чоловіків є предикторами систолічної дисфункції лівого шлуночка і серцевої смерті [10].
Відмінність показників ОК у сироватці крові в чоловіків і жінок підтверджена в низці досліджень [2, 10]. Зокрема, Yeap et al. повідомили про U-подібний зв’язок, з підвищеним ризиком на обох кінцях розподілу, між значеннями загального циркулюючого ОК і показниками смертності від усіх причин, і від ССЗ зокрема, в чоловіків віком 70–89 років [28]. Дослідниками встановлено, що як низькі, так і високі значення загального ОК пов’язані з підвищеним ризиком досліджуваних наслідків. Доведено прогресування кальцифікації нижньої частини черевної аорти в чоловіків літнього віку за наявності вищої концентрації загального ОК (включно з некарбоксильованою формою) [7, 28]. 
Гендерну різницю в значеннях ОК пояснюють відмінністю кісткового метаболізму, швидкість якого є значно вищою в жінок, особливо в період постменопаузи [1]. Недостатня кількість кальцію та фосфору в жінок у період пост–менопаузи призводить до низької мінералізації кісткової тканини. Унаслідок зниження швидкості утворення кристалів гідроксіапатиту вільний ОК секретується в кровообіг, що призводить до підвищення концентрації ОК у сироватці крові. Вказаний механізм вважається основною причиною гендерної різниці в значеннях ОК на даний час [10].
Залишається невивченим питання про роль різних форм ОК у патофізіології розвитку і прогресування ССЗ. Більшість доступних результатів досліджень обмежені даними щодо загального циркулюючого ОК. Однак у дослідженні Choi et al. доведено прямий кореляційний зв’язок між показниками циркулюючого некарбоксильованого ОК і кальцифікацією коронарної артерії [29]. Натомість у дослідженні типу «випадок — контроль» вірогідно нижчий рівень циркулюючого карбоксильованого ОК встановлено у хворих з ішемічною хворобою серця (–0,50 нг/мл; 95% OR від –0,71 до –0,29; p < 0,001) порівняно з показниками пацієнтів контрольної групи [2]. В експериментальних умовах на тваринній моделі підтверджено, що некарбоксильований ОК є більш активною формою порівняно з карбоксильованим варіантом, відіграє ключову роль у регуляції метаболізму глюкози, енергії та може бути пов’язаний з розвитком ССЗ. Однак питання, чи є некарбоксильований OК більш активною формою в людей, залишається відкритим [2].

Теорія відсутності значущого впливу ОК на ССЗ

Крім того, існує низка наукових досліджень, у яких повідомляють про відсутність значущого впливу значень ОК на розвиток і прогресування ССЗ.
У дослідженні Seidu, Kunutsor, Khunti, проведеному на основі об’єднаного аналізу проспективних даних, не доведено статистично значущих зв’язків між рівнем загального ОК і розвитком тяжких форм ССЗ, атеросклерозу, ішемічної хвороби серця або інсульту [2]. 
Ling, Wang, Wu, Gao повідомили про відсутність вірогідного впливу значень ОК на перебіг ішемічної хвороби серця і коронарного атеросклерозу [11]. У дослідженні Yeap et al. показники загального ОК не були пов’язані з розвитком інфаркту міокарда чи інсульту [30]. У дослідженні Hwang et al. встановлено, що значення ОК сироватки крові не впливають на ризик ССЗ у майбутньому [31].
При характеристиці впливу окремих форм ОК у проспективному когортному дослідженні не доведено зв’язку між рівнем некарбоксильованого ОК та особливостями перебігу ішемічної хвороби серця або інсульту [2]. Дослідниками не встановлено суттєвої відмінності рівнів циркулюючого некарбоксильованого ОК у пацієнтів із ССЗ і без них [2].

Висновок

Отже, існує низка гіпотез щодо характеристики ролі ОК у розвитку й прогресуванні ССЗ. Згідно з результатами проведеного аналізу ОК є потенційним біомаркером стану серцево-судинної системи, а підвищені значення загального ОК сироватки крові пов’язані з потенційно захисним механізмом щодо розвитку серцево-судинних захворювань. Існують суперечності у висновках деяких досліджень, що підкреслює необхідність проведення широкомасштабних досліджень для обґрунтування зв’язку між значеннями циркулюючого ОК і хворобами серцево-судинної системи. Невідповідність у наукових висновках може бути пов’язана з малими розмірами досліджуваних вибірок, що різняться за етнічним походженням, статтю, популяціями, різними методами вимірювання ОК. Крім того, більшість досліджень вивчали вплив загального ОК, що може бути пов’язано з помилковими судженнями, зважаючи на потенційно різні точки впливу некарбоксильованої та карбоксильованої його форм.
Конфлікт інтересів. Автори заявляють про відсутність конфлікту інтересів і власної фінансової зацікавленості при підготовці даної статті.
Внесок авторів. Ковальчук А.В. — формулювання теми та завдання, написання тексту; Зінич О.В. — концепція та дизайн огляду; Кушнарьова Н.М., Прибила О.В., Шишкань-Шишова К.О. — підбір та обробка матеріалів, оформлення тексту.
 
Отримано/Received 20.06.2023
Рецензовано/Revised 24.07.2023
Прийнято до друку/Accepted 08.08.2023

Список литературы

  1. Wen L., Chen J., Duan L., Li S. Vitamin K-dependent proteins involved in bone and cardiovascular health (Review). Molecular Medicine Reports. 2018. 18(1). 3-15. https://doi.org/10.3892/mmr.2018.8940.
  2. Seidu S., Kunutsor S.K., Khunti K. Association of circulating osteocalcin with cardiovascular disease and intermediate cardiovascular phenotypes: systematic review and meta-analysis. Scandinavian Cardiovascular Journal. 2019. 53(6). 286-295. https://doi.org/10.1080/14017431.2019.1655166.
  3. Roth G.A., Johnson C., Abajobir A., Abd-Allah F., Abera S.F., Abyu G. et al. Global, Regional, and National Burden of Cardiovascular Diseases for 10 Causes, 1990 to 2015. Journal of the American College of Cardiology. 2017. 70(1). 1-25. https://doi.org/10.1016/j.jacc.2017.04.052.
  4. Qaradakhi T., Gadanec L.K., Tacey A.B., Hare D.L., Buxton B.F., Apostolopoulos V. et al. The Effect of Recombinant Undercarboxylated Osteocalcin on Endothelial Dysfunction. Calcified Tissue International. 2019. 105(5). 546-556. https://doi.org/10.1007/s00223-019-00600-6.
  5. Tian A., Yang C., Jin Z. Osteocalcin in acute stress response: from the perspective of cardiac diseases. Current Medical Research And Opinion. 2020. 36(4). 545-546. https://doi.org/10.1080/03007995.2020.1723073.
  6. Mao H., Li L., Fan Q., Angelini A., Saha P.K., Coarfa C. et al. Endothelium-specific depletion of LRP1 improves glucose homeostasis through inducing osteocalcin. Nature Communications. 2021. 12(1). 5296. https://doi.org/10.1038/s41467-021-25673-6.
  7. Rashdan N.A., Sim A.M., Cui L., Phadwal K., Roberts F.L., Carter R. et al. Osteocalcin Regulates Arterial Calcification Via Altered Wnt Signaling and Glucose Metabolism. Journal of Bone and Mineral Research. 2020. 35(2). 357-367. https://doi.org/10.1002/jbmr.3888.
  8. Liu D., Chen L., Dong S., Peng Z., Yang H., Chen Y. et al. Bone mass density and bone metabolism marker are associated with progression of carotid and cardiac calcified plaque in Chinese elderly population. Osteoporosis International. 2019. 30(9). 1807-1815. https://doi.org/10.1007/s00198-019-05031-5.
  9. Mizokami A., Kawakubo-Yasukochi T., Hirata M. Osteocalcin and its endocrine functions. Biochemical Pharmacology. 2017. 132. 1-8. https://doi.org/10.1016/j.bcp.2017.02.001.
  10. Zhang X.L., Shen Y., Ma X.J., Lu Z.G., Xu Y.T., Xiong Q. et al. Low serum osteocalcin levels are correlated with left ventricular systolic dysfunction and cardiac death in Chinese men. Acta Pharmacologica Sinica. 2019. 40(4). 486-491. https://doi.org/10.1038/s41401-018-0080-0.
  11. Ling Y., Wang Z., Wu B., Gao X. Association of bone metabolism markers with coronary atherosclerosis and coronary artery disease in postmenopausal women. J. Bone Miner. Metab. 2017. 36(3). 352-363. doi: 10.1007/s00774-017-0841-8.
  12. Liu S., Gao F., Wen L., Ouyang M., Wang Y., Wang Q. et al. Osteocalcin Induces Proliferation via Positive Activation of the PI3K/Akt, P38 MAPK Pathways and Promotes Differentiation Through Activation of the GPRC6A-ERK1/2 Pathway in C2C12 Myoblast Cells. Cellular Physiology and Biochemistry. 2017. 43(3). 1100-1112. https://doi.org/10.1159/000481752.
  13. Gamal S.M., Sadek N.B., Rashed L.A., Shawky H.M., Ga–mal E.M. Effect of gamma-carboxylase inhibition on serum osteocalcin may be partially protective against developing diabetic cardiomyopathy in type 2 diabetic rats. Diab. Vasc. Dis. Res. 2016. 13. 405-417. doi: 10.1177/1479164116653239.
  14. Dou J., Li H., Ma X., Zhang M., Fang Q., Nie M. et al. Osteocalcin attenuates high fat diet-induced impairment of endothelium-dependent relaxation through Akt/eNOS-dependent pathway. Cardiovascular Diabetology. 2014. 13. 74. https://doi.org/10.1186/1475-2840-13-74.
  15. Jung C.H., Lee W.J., Hwang J.Y., Lee M.J., Seol S.M., Kim Y.M. et al. The preventive effect of uncarboxylated osteocalcin against free fatty acid-induced endothelial apoptosis through the activation of phosphatidylinositol 3-kinase/Akt signaling pathway. Metabolism. 2013. 62. 1250-1257. doi: 10.1016/j.metabol.2013.03.005.
  16. Yang R., Ma X., Dou J., Wang F., Luo Y., Li D. et al. Relationship between serum osteocalcin levels and carotid intima-media thickness in Chinese postmenopausal women. Menopause (New York, N.Y.). 2013. 20(11). 1194-1199. https://doi.org/10.1097/GME.0b013e31828aa32d.
  17. Kim K.J., Kim K.M., Park K.H., Choi, H.S., Rhee Y., Lee Y.H. et al. Aortic calcification and bone metabolism: the relationship between aortic calcification, BMD, vertebral fracture, 25-hydroxyvitamin D, and osteocalcin. Calcified Tissue International. 2012. 91(6). 370-378. https://doi.org/10.1007/s00223-012-9642-1.
  18. Bao Y., Zhou M., Lu Z., Li H., Wang Y., Sun L. et al. Serum levels of osteocalcin are inversely associated with the metabolic syndrome and the severity of coronary artery disease in Chinese men. Cli–nical Endocrinology. 2011. 75(2). 196-201. https://doi.org/10.1111/j.1365-2265.2011.04065.x.
  19. Deng H., Lu H., Dai Y., Li L., Cao J., Zhu D. Relationship between Serum Osteocalcin and Carotid Atherosclerosis in Middle-Aged Men in China: A Cross-Sectional Study. BioMed Research International. 2018. 1751905. https://doi.org/10.1155/2018/1751905.
  20. Goliasch G., Blessberger H., Azar D., Heinze G., Wojta J., Bieglmayer C. et al. Markers of bone metabolism in premature myocardial infarction (≤ 40 years of age). Bone. 2011. 48(3). 622-626. https://doi.org/10.1016/j.bone.2010.11.005.
  21. Napal J., Amado J.A., Riancho J.A., Olmos J.M., González-Macías J. Stress decreases the serum level of osteocalcin. Bone and Mineral. 1993. 21(2). 113-118. https://doi.org/10.1016/s0169-6009(08)80013-x.
  22. Berger J.M., Singh P., Khrimian L., Morgan D.A., Chowdhury S., Arteaga-Solis E. et al. Mediation of the Acute Stress Response by the Skeleton. Cell. Metabolism. 2019. 30(5). 890-902.e8. https://doi.org/10.1016/j.cmet.2019.08.012.
  23. Yu L., Huang B., Po S.S., Tan T., Wang M., Zhou L. et al. Low-Level Tragus Stimulation for the Treatment of Ischemia and Reperfusion Injury in Patients With ST-Segment Elevation Myocardial Infarction: A Proof-of-Concept Study. JACC. Cardiovascular Interventions. 2017. 10(15). 1511-1520. https://doi.org/10.1016/j.jcin.2017.04.036.
  24. Go J.L., Prem K., Al-Hijji M.A., Qin Q., Noble C., Young M.D. et al. Experimental Metabolic Syndrome Model Associa–ted with Mechanical and Structural Degenerative Changes of the Aortic Valve. Scientific Reports. 2018. 8(1). 17835. https://doi.org/10.1038/s41598-018-36388-y.
  25. Gossl M., Modder U.I., Atkinson E.J., Lerman A., Khosla S. Osteocalcin expression by circulating endothelial progenitor cells in patients with coronary atherosclerosis. Journal of the American College of Cardio–logy. 2008. 52. 1314-1325. https://doi.org/10.1016/j.jacc.2008.07.019.
  26. Flammer A.J., Gössl M., Widmer R.J., Reriani M., Lennon R., Loeffler D. et al. Osteocalcin positive CD133+/CD34-/KDR+ progenitor cells as an independent marker for unstable atherosclerosis. European Heart Journal. 2012. 33(23). 2963-2969. https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehs234.
  27. Sider K.L., Zhu C., Kwong A.V., Mirzaei Z., de Langé C.F., Simmons C.A. Evaluation of a porcine model of early aortic valve sclerosis. Cardiovascular pathology. 2014. 23(5). 289-297. https://doi.org/10.1016/j.carpath.2014.05.004.
  28. Yeap B.B., Chubb S.A.P., Flicker L., McCaul K.A., Ebe–ling P.R., Hankey G.J. et al. Associations of total osteocalcin with all-cause and cardiovascular mortality in older men. The Health In Men Study. Osteoporos Int. 2012. 23(2). 599-606. doi: 10.1007/s00198-011-1586-1.
  29. Choi B.H., Joo N.S., Kim M.J., Kim K.M., Park K.C., Kim Y.S. Coronary artery calcification is associated with high serum concentration of undercarboxylated osteocalcin in asymptomatic Korean men. Clin. Endocrinol. (Oxf). 2015. 83(3). 320-326. doi: 10.1111/cen.12792.
  30. Yeap B.B., Alfonso H., Chubb S.A., Byrnes E., Beilby J.P., Ebeling P.R. et al. Proportion of Undercarboxylated Osteocalcin and Serum P1NP Predict Incidence of Myocardial Infarction in Older Men. The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. 2015. 100(10). 3934-3942. https://doi.org/10.1210/jc.2015-1899.
  31. Hwang Y.C., Kang M., Cho I.J., Jeong I.K., Ahn K.J., Chung H.Y. et al. Association between the circulating total osteocalcin levels and the development of cardiovascular disease in middle-aged men: a mean 8.7-year longitudinal follow-up study. J. Atheroscler. Thromb. 2015. 22(2). 136-143. doi: 10.5551/jat.25718.

Вернуться к номеру