Інформація призначена тільки для фахівців сфери охорони здоров'я, осіб,
які мають вищу або середню спеціальну медичну освіту.

Підтвердіть, що Ви є фахівцем у сфері охорони здоров'я.

Мобильная версия

Регистрация Забыли пароль?

Архив офтальмологии Украины Том 11, №2, 2023

Вернуться к номеру

Експресія CD34 у тканинах сітківки та вплив блокади тирозинових протеїнкіназ при діабетичній ретинопатії

Експресія CD34 у тканинах сітківки та вплив блокади тирозинових протеїнкіназ при діабетичній ретинопатії

Авторы: Водяник В.В.
Національний медичний університет імені О.О. Богомольця, м. Київ, Україна

Рубрики: Офтальмология

Разделы: Клинические исследования

Версия для печати


Резюме

Актуальність. Ангіогенез у сітківці відіграє ключову роль у розвитку та прогресуванні діабетичної ретинопатії (ДР). Ендотеліальні клітини-попередники, що беруть участь у проліферації судин, ідентифікують за допомогою антитіл до CD34, який є маркером ангіогенезу за умов ДР. Мета дослідження: вивчити експресію CD34 у тканинах сітківки та вплив на неї блокади тирозинових протеїнкіназ при розвитку експериментальної діабетичної ретинопатії. Матеріали та методи. У 45 тримісячних щурів-самців лінії Wistar моделювали цукровий діабет шляхом одноразового введення стрептозотоцину в дозі 50 мг/кг (Sigma-Aldrich, Китай). Щурів було розподілено на 3 групи: контрольна, із введенням простого інсуліну і з комбінованим введенням інсуліну й іматинібу в дозі 20 мг/кг у вигляді саше per os (Grindeks, Латвія). Імуногістохімічно у сітківці виявляли CD34 (Thermo Fisher Scietific, США). Результати. Розвиток ДР проявлявся вираженими дегенеративними змінами нервових клітин, що відбувалися на тлі порушень мікроциркуляції у вигляді ішемії, набряку й інтраретинальних судинних аномалій. CD34-позитивні клітини виявлялися: через 7 діб у судинах хоріоїдального сплетення, через 14 діб у розширених судинах шару гангліонарних клітин і через 21 добу у зовнішньому плексіформному шарі. Інтенсивність їх забарвлення збільшувалася. Через 28 діб у контрольній групі поряд з активним ангіогенезом у судинах шару гангліонарних клітин та хоріоїдального сплетення відмічено утворення фіброваскулярних проліфератів, які поширювалися на внутрішній і зовнішній ядерні шари з тенденцією до радіального проростання у навколишні шари сітківки. Введення інсуліну та, більшою мірою, комбінації інсуліну з іматинібом гальмувало розвиток ДР, знижувало інтенсивність CD34-позитивного забарвлення у судинах сітківки та запобігало утворенню фіброваскулярних проліфератів. Висновки. Таким чином, проведене дослідження встановило особливості ангіогенезу й утворення фіброваскулярних проліфератів у сітківці за умов експериментального стрептозотоцинового діабету у щурів. Показаний позитивний вплив блокади тирозинових протеїнкіназ іматинібом щодо встановлених патологічних процесів.

Background. Retinal angiogenesis plays a key role in the development and progression of diabetic retinopathy (DR). Endothelial progenitor cells participating in the vascular proliferation are identified using antibodies to CD34, which is a marker of angioge­nesis in DR. The purpose was to study the CD34 retinal expression and the effect on it of tyrosine protein kinase blockade in experimental DR. Material and methods. In 45 three-month-old male Wistar rats, diabetes was simulated by a single injection of streptozotocin (50 mg/kg; Sigma-Aldrich, China). Rats were divided into 3 groups: controls, with the introduction of simple insulin and with the combined administration of insulin and imatinib at a dose of 20 mg/kg in the form of a sachet per os (Grindex, Latvia). CD34 in the retina was detected immunohistochemically (Thermo Fisher Scientific, USA). Results. The development of DR manifested itself by pronounced degenerative changes in nerve cells that occurred against the background of microcirculatory disorders in the form of ischemia, edema, and intraretinal microvascular abnormalities. CD34-positive cells were detected after 7 days in the vessels of the choroid plexus, after 14 days — in the dilated vessels of the ganglion cells layer, and after 21 days — in the outer plexiform layer. The intensity of their staining increased. After 28 days, in the control group, along with active angiogenesis in the vessels of the ganglion cells layer and the choroid plexus, the formation of fibrovascular proliferates was noted, which spread to the inner and outer nuclear layers with a tendency to radial sprouting into the surrounding reti­nal layers. The introduction of insulin and, to a greater extent, the combination of insulin with imatinib inhibited the development of DR, reduced the intensity of CD34-positive staining in retinal vessels, and prevented the formation of fibrovascular proliferates. Conclusions. Thus, the conducted study revealed the features of angiogenesis and the formation of fibrovascular proliferates in the retina under the conditions of experimental streptozotocin-induced diabetes in rats. The positive effect of tyrosine protein kinase blocka­de with imatinib on detected pathological processes was shown.


Ключевые слова

цукровий діабет; стрептозотоцин; ангіогенез; фіброваскулярні проліферати; імуногістохімія; іматиніб

diabetes; streptozotocin; angiogenesis; fibrovascular proliferations; immunohistochemistry; imatinib

doi: http://dx.doi.org/10.22141/2309-8147.11.2.2023.323

Вступ

Останнім часом захворюваність на цукровий діабет (ЦД) суттєво зростає [1]. Так, у 2015 році кількість людей з діабетом у віці 20–79 років становила 415 млн, 5 млн смертей було пов’язано з ЦД, а загальні глобальні витрати на його лікування оцінювалися у 673 млрд доларів США. Передбачено, що до 2040 року кількість людей з ЦД у віці 20–79 років зросте до 642 млн.
Діабетична ретинопатія (ДР) є одним з найчастіших ускладнень ЦД і залишається провідною причиною втрати зору та сліпоти в усьому світі [2]. У період з 2015 по 2019 рік глобальна поширеність ДР серед хворих на ЦД становила 27,0 % [3].
За патогенезом ДР вважають прогресуючим тканино–специфічним нейроваскулярним ускладненням ЦД зі складним багатофакторним патогенезом, що характеризується дисфункцією нейронів, мікросудинним ураженням сітківки та призводить до слабого бачення або сліпоти [4]. Тривала некомпенсована гіперглікемія індукує дегенерацію сітківки внаслідок патологічного біохімічного каскаду й пошкодження ендотелію з набряком і руйнуванням внутрішньоклітинних органел та розвитком запальних і проліферативних реакцій у стінках судин [5].
Ангіогенез відбувається як за фізіологічних, так і за патологічних умов та відіграє ключову роль у розвитку й прогресуванні ДР [6]. Цей дуже складний процес, що веде до утворення нових судин, координується і контролюється набором промоторів та інгібіторів, серед яких найважливішим регулятором є васкулоендотеліальний фактор росту судин (VEGF) [7].
CD34 є маркером клітинної поверхні, який експресується широким спектром клітин, включно з гемопоетичними, стромальними, епітеліальними й ендотеліальними клітинами [8]. Його функція пов’язана з регулюванням адгезії, проліферації та диференціювання клітин. Експресія CD34 може посилюватися під час росту або гіперплазії ендотеліальних клітин і може бути маркером діагностики та лікування ангіогенезу [9].
Ендотеліальні клітини-попередники, що беруть участь у проліферації судин, ідентифікують за допомогою антитіл до CD34 [10], який є маркером ангіогенезу за умов ДР [11]. Показано, що вміст у крові циркулюючих кістково-мозкових і ендотеліальних клітин-попередників (CD34+) був предиктором мікросудинних ускладнень у пацієнтів з ЦД 2-го типу [12].
Тісний зв’язок експресії VEGF і ендотеліальних клітин-попередників підтверджено тим, що одноразова внутрішньоочна ін’єкція бевацизумабу у щурів зі стрептозотоциновим діабетом швидко знижувала експресію VEGF у сітківці та відтерміновано (через 2 місяці) — експресію CD34 [13].
Важливе значення для регуляції процесів проліферації та диференціювання тканин має група мембранних рецепторів, які використовують тирозинові протеїнкінази [14]. Це відкриття започаткувало нову еру лікування злоякісної трансформації клітин шляхом фармакологічної блокади тирозинових протеїнкіназ [15]. Рецептори тирозинкіназ активують каскад мітоген-активованої кінази (МАРК), що регулює численні клітинні процеси (експресію генів, поділ, диференціювання, апоптоз) [16]. При ЦД встановлений факт активації шляхів тирозинових протеїнкіназ і позитивний ефект від їх гальмування [17].
На сьогодні існують препарати — блокатори тирозинових протеїнкіназ, які використовуються для лікування онкологічних захворювань [18]. Так, іматиніб значно пригнічує активність тирозинкінази Bcr-Abl, Kit-рецептор фактора стовбурових клітин, рецептор колонієстимулювального і тромбоцитарного фактора росту [19].
Мета дослідження: вивчити експресію CD34 у тканинах сітківки та вплив на неї блокади тирозинових протеїнкіназ при розвитку експериментальної діабетичної ретинопатії.

Матеріали та методи

У дослідження залучено 45 тримісячних щурів-самців лінії Wistar вагою 140–160 г. Експериментальний ЦД моделювали шляхом одноразового внутрішньоочеревинного введення стрептозотоцину в дозі 50 мг/кг (Sigma-Aldrich, Китай), розчиненого у холодному 0,1 М цитратному буфері (рН 4,5). Рівень глікемії контролювали за допомогою глюкометра та одноразових тест-смужок (ACCU-Chek Instant, Roche, Німеччина) у крові, забраної з хвостової вени натще. Через 3 доби після ін’єкції вміст глюкози у крові тварин, яким вводили стрептозотоцин, був не менше ніж 17 ммоль/л. Тварин із меншим рівнем глюкози у крові виключали з експерименту.
Протягом експерименту у тварин відмічена виражена полідипсія, поліурія, кетон- і глюкозурія; тварини суттєво втрачали вагу, що дозволяло вважати адекватною застосовану модель відтворення у щурів інсулінозалежного ЦД з кетозом.
Через 7 діб тварин зі стійкою гіперглікемією сліпим рандомним способом розділили на 3 групи. У 1-й групі (контроль) лікування не проводили. Цих тварин виводили з експерименту через 7, 14, 21 та 28 діб шляхом смертельної ін’єкції тіопенталу (75 мг/кг) та декапітації. У 2-й групі тваринам через день внутрішньоочеревинно вводили інсулін короткої дії (Actrapid HM Penfill, Novo Nordisk A/S, Данія) у дозі 30 ОД. У 3-й групі тваринам вводили інсулін за схемою 2-ї групи, а також per os щоденно розчин інгібітору протеїнкіназ іматинібу (комерційний препарат Іматиніб Гріндекс 100 мг, Grindeks, Латвія) у дозі 20 мг/кг у вигляді саше. Тварин 2-ї і 3-ї груп виводили з експерименту на 28-му добу.
Після ін’єкції тіопенталу та декапітації у тварин проводили двобічну енуклеацію. Для морфологічних досліджень очі занурювали у 10% розчин нейтрального формаліну та заливали у парафін. З парафінових блоків на ротаційному мікротомі НМ 325 (Thermo Shandon, Англія) виготовляли серійні гістологічні зрізи товщиною 2–3 мкм. Імуногістохімічне дослідження проводили з використанням моноклональних мишиних антитіл проти CD34 (Thermo Fisher Scientific, США). Зрізи додатково забарвлювали гематоксиліном. Мікроскопічне дослідження та фотоархівування проводили з використанням світлооптичних мікроскопів ZEISS (Німеччина) із системою обробки результатів Axio Imager A2.
При виконанні роботи керувалися нормами та принципами Директиви 2010/63 ЄС із захисту тварин і Гельсінської декларації (2008) та вимогами Закону України «Про захист тварин від жорстокого поводження» (№ 1759-VI від 15.12.2009), а також Експертним висновком комісії з питань біоетичної експертизи та етики наукових досліджень Національного медичного університету імені О.О. Богомольця (протокол № 165 від 05.12.2022 р.).
Для статистичного аналізу застосовували програмне забезпечення Statistica 10 (StatSoft, Inc., США). Описову статистику проводили з розрахунком середніх і їх стандартних похибок. Вибіркові середні порівнювали із застосуванням дисперсійного аналізу (ANOVA), вірогідними вважали значення Р < 0,05.

Результати та обговорення

Вміст глюкози у тварин контрольної групи впродовж усього періоду спостереження був стабільно високим і на 28-му добу становив 27,6 ± 1,0 ммоль/л. У тварин 2-ї та 3-ї груп він був статистично значно нижчим і становив 16,8 ± 0,7 ммоль/л і 11,1 ± 0,9 ммоль/л відповідно (р < 0,05).
Морфологічне дослідження показало розвиток ДР: було відмічено прогресивне зниження числа клітин шарів сітківки, набряк всіх шарів, особливо внутрішнього плексіформного шару, дилатацію судин з явищами тромбоутворення, численні інтраретинальні судинні аномалії, ділянки ішемії з вакуолізацією цитоплазми нервових клітин, клітинного набряку, пікнозу ядер. Відмічено розрідження клітин у шарі гангліонарних клітин (ШГК), виражену вакуолізацію гангліонарних клітин, що чергувалася з гіперхромією нейронів, пікноз ядер. Такі зміни свідчили про виражені дегенеративні зміни нервових клітин, що відбувалися на тлі порушень мікроциркуляції та метаболізму.
Імуногістохімічне дослідження маркера CD34 у контрольній групі (рис. 1) показало посилення його секреції у різні терміни дослідження. 
Так, на 7-му добу (рис. 1А) імунопозитивне забарвлення виявлялося в окремих крупних клітинах у судинах хоріоїдального сплетення. На 14-ту добу відмічене значне розширення судин ШГК з явищами стазу крові й інтенсивне специфічне забарвлення як клітин у просвіті судин, так і ендотеліальних клітин (рис. 1В).
На 21-шу добу інтенсивність забарвлення клітин CD34+ у судинах сітківки збільшувалася, такі клітини виявлялися у внутрішньому плексіформному шарі (рис. 1С). Крім того, у деяких судинах ШГК виявлялися ознаки ангіогенезу з проліферацією ендотелію й утворенням декількох мікросудинних просвітів, щільно розташованих один до одного та огорнутих товстою периваскулярною мембраною (рис. 1D). Більш виражені такі ознаки були у хоріоїдальних судинах (рис. 1Е).
Введення інсуліну супроводжувалося менш вираженими діабетичними змінами сітківки, натомість зберігалися розрідження ядерних шарів з поширеними ділянками набряку й ішемії, вакуолізація цитоплазми. Комбіноване введення інсуліну й іматинібу дозволило фактично запобігти розвитку ДР. Щільність шарів сітківки суттєво не знижувалася, однак зберігався незначний набряк всіх шарів, повнокров’я судинного русла, розрихлення волокон внутрішнього плексіформного шару.
Імуногістохімічне дослідження маркера CD34 на 28-му добу показало суттєві різниці у групах тварин (рис. 2). У контрольній групі, поряд із прогресуванням вже описаних явищ, у сітківці було відмічено численне утворення фіброваскулярних проліфератів (рис. 2А), які розповсюджувалися на внутрішній і зовнішній ядерні шари з виходом з одного боку у внутрішній плексіформний шар, а з іншого — у шар паличок і колбочок. Судини сітківки, які розташовувалися по ходу проліфератів, мали інтенсивно забарвлені клітини CD34+ (рис. 2D). 
Застосування інсуліну супроводжувалося менш вираженим розвитком проліфератів сітківки при меншій інтенсивності імуноспецифічного CD34+ забарвлення (рис. 2В, 2Е). Загалом не спостерігалося розширення судин, набряку й ексудації у шарах сітківки. Фіброваскулярні проліферати локалізувалися тільки у зовнішньому ядерному шарі та мали відносно меншу щільність проліферуючих клітин.
Додаткове до інсуліну застосування іматинібу фактично запобігало утворенню проліфератів — у зовнішньому ядерному шарі відмічені дрібновогнищеві ділянки проліферації (рис. 2С, 2F) без виходу в інші шари сітківки. Інтенсивність CD34-позитивного забарвлення була помірною та відмічалася в окремих судинах ШГК і зовнішнього плексіформного шару. Необхідно зазначити, що у цих випадках зберігалася вже помічена тенденція: такі судини, як правило, були наявні біля проліфератів сітківки — ніби супроводжували їх.
Таким чином, у цьому дослідженні були встановлені певні закономірності реакції клітин CD34+ у процесі розвитку початкових проявів проліферативної ДР. На пізніх стадіях ЦД клінічні морфологічні дослідження виявляли поодинокі мікроінфаркти шару нервових волокон, серозний ексудат у зовнішньому плексиформному шарі; інтраретинальні неоваскулярні ураження складалися із множинних мікросудинних просвітів, розташованих близько один до одного й огорнутих товстою периваскулярною манжетою, що містить колагенові фібрили; артеріоли мали фібринові мікротромби та подвійний просвіт, типовий для реканалізації або внутрішньосудинної ендотеліальної проліферації [10]. Аналогічні результати спостерігалися й у нашому дослідженні, але нам вдалося виявити їх на ранніх термінах розвитку ДР — протягом 2–3 тижнів.
За даними Міжнародної ради офтальмологів, у розвитку ДР виділяють послідовний розвиток непроліферативної (НПДР) і проліферативної (ПДР) стадій [20]. За міжнародним стандартом клінічної оцінки розрізняють шість стадій: НПДР, що включає стадію I (мікроангіоми й невеликі точкові кровотечі), стадію II (тверді ексудати) та стадію III (ватоподібні м’які ексудати); ПДР, що включає стадію IV (неоваскуляризація, крововилив у склоподібне тіло), стадію V (фіброваскулярна проліферація, організація склоподібного тіла) та стадію VI (відшарування сітківки) [20]. Отже, за сучасними уявленнями, досить тривалий патологічний процес діабетогенного пошкодження сітківки тільки на стадії V супроводжується утворенням фіброваскулярних проліфератів.
Натомість у наших дослідженнях відмічено їх ранній розвиток у ядерних шарах сітківки з проростанням у навколишні шари, що в подальшому могло призвести й до відшарування сітківки. У структурі проліфератів відмічено велику кількість щільно розташованих округлих клітин з інтенсивно забарвленою базофільною цитоплазмою. Ці клітини в жодному випадку не мали CD34-позитивного забарвлення і, найімовірніше, жодного відношення до ангіогенезу. Натомість відмічено супроводження таких проліфератів розширеними судинами, де виявлено CD34-позитивне забарвлення, що вказувало на активацію ангіогенезу та наявність зв’язку утворення проліфератів і їх васкуляризації.
Швидкий розвиток цих процесів у нашому дослідженні міг свідчити про те, що клінічні офтальмологічні дослідження, які зазвичай фіксують проліферати вже на пізніх стадіях, спізнюються щодо оцінки початку цього патологічного процесу. Найімовірніше, утворення фіброваскулярних проліфератів у глибоких шарах сітківки може суттєво передувати їх клінічній діагностиці. Це положення обґрунтовує необхідність додаткових досліджень та перегляду уявлення про початок розвитку фіброзних проліфератів сітківки.
Також необхідно зазначити, що активний ангіогенез у ШГК, який у нашому дослідженні був виявлений вже на 21-шу добу, при клінічному дослідженні міг проявлятися мікроангіомами та невеликими точковими кровотечами на очному дні, що характерно для стадії І, і неоваскуляризацією та крововиливами, що характерно для стадії IV. Отже, результати цієї експериментальної роботи показали, що початок патологічних процесів пов’язаний з ангіогенезом і утворенням фіброваскулярних проліфератів, які можуть відбуватися одночасно вже на ранніх стадіях ДР.
У наших дослідженнях перші CD34-позитивні клітини виявлялися у судинах хоріоїдального сплетення, також їм була притаманна й більша інтенсивність забарвлення. В іншому дослідженні також показані значні відмінності у мікросудинних ендотеліальних клітинах сітківки та судинної оболонки ока щодо експресії клітинних маркерів, включно з CD34, та їх реакції на VEGF [21].
Щодо походження клітин, з яких складаються фіброваскулярні проліферати, то можна припустити, що ми спостерігали явище гліально-мезенхімального переходу клітин Мюллера [22]. При ДР він є основним фіброгенним механізмом, що індукується трофобластичним фактором росту (TGF-β) на тлі надекспресії VEGF та призводить до трансдиференціації гліальних клітин Мюллера у міофібробласти. Цікаво, що стимуляція TGF-β клітин Мюллера посилювала фосфорилювання мітоген-активованих протеїнкіназ та їх внутрішньоклітинних сигнальних шляхів, включно з експресією VEGF клітинами Мюллера, що гальмувалося інгібіторами протеїнкіназ [22]. Отже, саме активація клітин Мюллера за умов гіперглікемії призводить як до діабетичної фіброваскулярної проліферації через TGF-β-керований гліально-мезенхімальний перехід клітин Мюллера, так і до VEGF-керованого ангіогенезу [22].
Такі дані пояснювали і позитивний ефект іматинібу, який був виявлений у цьому дослідженні. Блокада тирозинових протеїнкіназ супроводжувалася більшим порівняно з інсуліном гальмуванням діабетичного пошкодження сітківки й експресії CD34 і запобігала утворенню фіброваскулярних проліфератів сітківки.
Наведені міркування можуть пояснити і явище так званого діабетичного парадокса [23]. При ЦД вміст у крові ендотеліальних клітин-попередників знижений за наявності макросудинних ускладнень, тоді як їх надлишок супроводжує патологічний неоангіогенез при ПДР [23]. Макро- і мікроангіопатії відрізняються за реакцією клітин CD34+, що, ймовірно, залежить від ангіогенної відповіді на ішемію та має назву «діабетичного парадокса». При цьому клітини, що походять із кісткового мозку, беруть участь у неоваскуляризації сітківки, а їх рівень у пацієнтів з ДР підвищений. Навпаки, макросудинні ускладнення характеризуються зниженим ангіогенезом і виснаженням рівнів клітин CD34+ [23].
Ґрунтуючись на отриманих нами результатах щодо застосування іматинібу, можна припустити, що саме активація тирозинових протеїнкіназ у клітинах Мюллера може бути тим механізмом, який специфічно спрацьовує у сітківці та призводить до активації CD34-позитивних ендотеліальних клітин-попередників з активацією ангіогенезу.
Іншими факторами, що специфічним чином можуть спрацьовувати у сітківці на відміну від судин інших органів, є нейротрофічні фактори, які активуються в умовах гіпоксії при ДР та посилюють активність ендотеліальних клітин-попередників і, відповідно, ангіогенез [24].
Також через запалення, що притаманне діабетичній сітківці, активується мікроглія з підвищенням експресії VEGF та інших ангіогенних факторів, що призводить до посилення ангіогенезу, процесів міграції, проліферації та проникності капілярів через безпосередню дію на мікросудинні ендотеліальні клітини сітківки [25].
Необхідно зазначити, що фіброваскулярна проліферація також є причиною формування епіретинальних мембран, включно й після діабетичної вітректомії [26]. Це ще раз підкреслює необхідність фундаментального вивчення цього процесу й обґрунтовує можливість застосування блокади тирозинових протеїнкіназ як шляху подолання ускладнень після вітректомії.
Цікаво, що й самі клітини CD34+ за певних умов можуть трансформуватися у міофібробласти та брати участь у фіброзі органів, що фізіологічно обумовлено їх участю у загоєнні ран [27].
Таким чином, проведене дослідження встановило особливості ангіогенезу й утворення фіброваскулярних проліфератів у сітківці за умов експериментального стрептозотоцинового діабету у щурів. Блокада тирозинових протеїнкіназ іматинібом гальмувала розвиток ДР, експресію CD34+ у хоріоїдальному сплетенні та судинах сітківки, а також запобігала утворенню фіброваскулярних проліфератів у сітківці.

Висновки

1. При розвитку ДР за умов експериментального діабету у щурів CD34-позитивне забарвлення послідовно виявлялося: через 7 діб у судинах хоріоїдального сплетення, через 14 діб у розширених судинах шару гангліонарних клітин, через 21 добу в зовнішньому плексіформному шарі. При цьому інтенсивність забарвлення імунопозитивних клітин збільшувалася.
2. Через 28 діб у контрольній групі разом з активним ангіогенезом у судинах шару гангліонарних клітин та хоріоїдального сплетення відмічено утворення фіброваскулярних проліфератів, які поширювалися на внутрішній і зовнішній ядерні шари з тенденцією до радіального проростання в навколишні шари сітківки.
3. Введення інсуліну і, більшою мірою, комбінації інсуліну з іматинібом гальмувало розвиток ДР, знижувало інтенсивність CD34-позитивного забарвлення у судинах сітківки й запобігало утворенню фіброваскулярних проліфератів.
Конфлікт інтересів. Автор заявляє про відсутність конфлікту інтересів та власної фінансової зацікавленості при підготовці даної статті.
 
Отримано/Received 12.07.2023
Рецензовано/Revised 03.08.2023
Прийнято до друку/Accepted 10.08.2023

Список литературы

  1. Ogurtsova K., da Rocha Fernandes J.D., Huang Y., Linnenkamp U., Guariguata L., Cho N.H., Cavan D., Shaw J.E., Makaroff L.E. IDF Diabetes Atlas: Global estimates for the prevalence of diabetes for 2015 and 2040. Diabetes Res. Clin. Pract. 2017 Jun. 128. 40-50. doi: 10.1016/j.diabres.2017.03.024.
  2. Wong T.Y., Sabanayagam C. Strategies to Tackle the Glo–bal Burden of Diabetic Retinopathy: From Epidemiology to Artificial Intelligence. Ophthalmologica. 2020. 243(1). 9-20. doi: 10.1159/000502387.
  3. Thomas R.L., Halim S., Gurudas S., Sivaprasad S., –Owens D.R. IDF Diabetes Atlas: A review of studies utilising retinal photography on the global prevalence of diabetes related retinopathy between 2015 and 2018. Diabetes Res. Clin. Pract. 2019 Nov. 157. 107840. doi: 10.1016/j.diabres.2019.107840.
  4. Antonetti D.A., Silva P.S., Stitt A.W. Current understanding of the molecular and cellular pathology of diabetic retinopathy. Nat. Rev. Endocrinol. 2021 Apr. 17(4). 195-206. doi: 10.1038/s41574-020-00451-4.
  5. Mykheitseva I.M., Molchaniuk N.I., Abdulhadi Muhammad, Kolomiichuk S.G., Suprun O.O. Ultrastructural changes in the chorioretinal complex of the rat after inducing form-deprivation axial myopia only, diabetic retinopathy only and diabetic retinopathy in the presence of myopia. J. Оphthalmol (Ukraine). 2021. 4. 72-78. http://doi.org/10.31288/oftalmolzh202147278.
  6. Wang W., Lo A.C.Y. Diabetic Retinopathy: Pathophysiology and Treatments. Int. J. Mol. Sci. 2018 Jun 20. 19(6). 1816. doi: 10.3390/ijms19061816.
  7. Capitão M., Soares R. Angiogenesis and Inflammation Crosstalk in Diabetic Retinopathy. J. Cell. Biochem. 2016 Nov. 117(11). 2443-53. doi: 10.1002/jcb.25575.
  8. Sidney L.E., Branch M.J., Dunphy S.E., Dua H.S., Hopkinson A. Concise review: evidence for CD34 as a common marker for diverse progenitors. Stem. Cells. 2014 Jun. 32(6). 1380-9. doi: 10.1002/stem.1661.
  9. Hassanpour M., Salybekov A.A., Kobayashi S., Asahara T. CD34 positive cells as endothelial progenitor cells in biology and medicine. Front. Cell Dev. Biol. 2023 Apr 17. 11. 1128134. doi: 10.3389/fcell.2023.1128134.
  10. Proia A.D., Caldwell M.C. Intraretinal neovascularization in diabetic retinopathy. Arch. Ophthalmol. 2010 Jan. 128(1). 142-4. doi: 10.1001/archophthalmol.2009.338.
  11. Zhu J., Sun H., Kang X., Zhu H., Yan X. Acidic polysaccharides from Buddleja officinalis inhibit angiogenesis via the Nrf2/ARE pathway to attenuate diabetic retinopathy. Food Funct. 2022 Aug 30. 13(17). 9021-9031. doi: 10.1039/d2fo01075e.
  12. Rigato M., Bittante C., Albiero M., Avogaro A., Fadini G.P. Circulating Progenitor Cell Count Predicts Microvascular Outcomes in Type 2 Diabetic Patients. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2015 Jul. 100(7). 2666-72. doi: 10.1210/jc.2015-1687.
  13. Ma J., Zhu T., Tang X., Ye P., Zhang Z. Effect of an intravi–treal injection of bevacizumab on the expression of VEGF and CD34 in the retina of diabetic rats. Clin. Exp. Ophthalmol. 2010 Dec. 38(9). 875-84. doi: 10.1111/j.1442-9071.2010.02370.x.
  14. Gavi S., Shumay Е., Wang Н., Malbon С. G-protein-coupled receptors and tyrosine kinases: crossroads in cell signaling and regulation. Trends Endocrinol. Metab. 2006. 17(2). 46-52.
  15. Siddle K. Molecular basis of signaling specificity of insulin and IGF receptors: neglected corners and recent advances. Front Endocrinol (Lausanne). 2012 Feb 28. 3. 34. doi: 10.3389/fendo.2012.00034. PMID: 22649417; PMCID: PMC3355962.
  16. Pearson G., Robinson F., Beers Gibson T., Xu B.E., Karandikar M., Berman K., Cobb M.H. Mitogen-activated protein (MAP) kinase pathways: regulation and physiological functions. Endocrine Reviews. 2001. 22(2). 153-183. doi: 10.1210/er.22.2.153.
  17. Liu Y., Chen J., Liang H., Cai Y., Li X., Yan L., Zhou L., Shan L., Wang H. Human umbilical cord-derived mesenchymal stem cells not only ameliorate blood glucose but also protect vascular endothelium from diabetic damage through a paracrine mechanism mediated by MAPK/ERK signaling. Stem Cell Res. Ther. 2022 Jun 17. 13(1). 258. doi: 10.1186/s13287-022-02927-8. PMID: 35715841; PMCID: PMC9205155.
  18. Hymowitz S.G., Malek S. Targeting the MAPK Pathway in RAS Mutant Cancers. Cold Spring Harb Perspect Med. 2018 Nov 1. 8(11). a031492. doi: 10.1101/cshperspect.a031492.
  19. Waller C.F. Imatinib Mesylate. Recent Results Cancer Res. 2018. 212. 1-27. doi: 10.1007/978-3-319-91439-8_1.
  20. Liu Y., Wu N. Progress of Nanotechnology in Diabetic Reti–nopathy Treatment. Int. J. Nanomedicine. 2021 Feb 24. 16. 1391-1403. doi: 10.2147/IJN.S294807.
  21. Stewart E.A., Samaranayake G.J., Browning A.C., Hopkinson A., Amoaku W.M. Comparison of choroidal and retinal endothelial cells: characteristics and response to VEGF isoforms and anti-VEGF treatments. Exp. Eye Res. 2011 Nov. 93(5). 761-6. doi: 10.1016/j.exer.2011.09.010.
  22. Wu D., Kanda A., Liu Y., Noda K., Murata M., Ishida S. Involvement of Müller Glial Autoinduction of TGF-β in Diabetic Fibrovascular Proliferation Via Glial-Mesenchymal Transition. Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 2020 Dec 1. 61(14). 29. doi: 10.1167/iovs.61.14.29.
  23. Fadini G.P., Sartore S., Baesso I., Lenzi M., Agostini C., Tiengo A., Avogaro A. Endothelial progenitor cells and the diabetic paradox. Diabetes Care. 2006 Mar. 29(3). 714-6. doi: 10.2337/dia–care.29.03.06.dc05-1834.
  24. Liu X., Li Y., Liu Y., Luo Y., Wang D., Annex B.H., Goldschmidt-Clermont P.J. Endothelial progenitor cells (EPCs) mobilized and activated by neurotrophic factors may contribute to pathologic neovascularization in diabetic retinopathy. Am. J. Pathol. 2010 Jan. 176(1). 504-15. doi: 10.2353/ajpath.2010.081152.
  25. Ding X., Gu R., Zhang M., Ren H., Shu Q., Xu G., Wu H. Microglia enhanced the angiogenesis, migration and proliferation of co-cultured RMECs. BMC Ophthalmol. 2018 Sep 17. 18(1). 249. doi: 10.1186/s12886-018-0886-z.
  26. Hsu Y.R., Yang C.M., Yeh P.T. Clinical and histological features of epiretinal membrane after diabetic vitrectomy. Graefes Arch. Clin. Exp. Ophthalmol. 2014 Mar. 252(3). 401-10. doi: 10.1007/s00417-013-2479-0.
  27. Pu X., Zhu P., Zhou X., He Y., Wu H., Du L., Gong H., Sun X., Chen T., Zhu J., Xu Q., Zhang H. CD34+ cell atlas of main organs implicates its impact on fibrosis. Cell. Mol. Life Sci. 2022 Oct 31. 79(11). 576. doi: 10.1007/s00018-022-04606-6.

Вернуться к номеру