Мобильная версия

Архив офтальмологии Украины Том 11, №2, 2023

Вплив умісту імунологічних маркерів у внутрішньоочній рідині на прогресування вікової макулярної дегенерації після хірургічного лікування катаракти

Авторы: Денисюк О.Ю., Могілевський С.Ю.
Національний університет охорони здоров’я України імені П.Л. Шупика МОЗ України, м. Київ, Україна

Рубрики: Офтальмология

Разделы: Клинические исследования

Актуальність. Катаракта часто поєднується з віковою макулярною дегенерацією, але досі є сумніви щодо впливу факоемульсифікації на прогресування вікової макулярної дегенерації. Мета дослідження: проаналізувати вплив вмісту імунологічних маркерів у внутрішньоочній рідині на прогресування вікової макулярної дегенерації після хірургічного лікування катаракти. Матеріали та методи. Під спостереженням перебували 86 пацієнтів (93 ока) — 37 чоловіків і 49 жінок віком від 60 до 82 років, яким була проведена факоемульсифікація катаракти (ФЕК — імплантація м’якої інтраокулярної лінзи на апараті Infiniti фірми Alcon, USA). Оцінювали стадію вікової макулярної дегенерації (ВМД) за класифікацією Американської академії офтальмологів (AREDS, 2001). Обстежували пацієнтів через 1, 3, 6, 12 і 18 місяців після операції. Для статистичної обробки отриманих даних використовували програми Statistica 10 (StatSoft, Inc., USA) і MedCalc Statistical Software 18 (MedCalc Software bvba, Belgium). Результати. У 69,9 % очей із катарактою була наявна ВМД: рання і проміжна стадії (категорії 2 і 3 AREDS) були виявлені у 16,1 % випадків, пізня стадія (категорія 4.1 AREDS) — у 25,8 %, ексудативна форма (категорія 4.2 AREDS) — у 28,0 %. Гострота зору (ГЗ) до операції ФЕК відповідала стадії ВМД: була гіршою при категорії 4 AREDS. Для оцінки прогресування ВМД було розроблено індекс прогресування (ІПВМД), який характеризує середню швидкість змін клінічних проявів ВМД. З’ясовано, що у 12,9 % пацієнтів після ФЕК вперше встановлено діагноз ВМД; у цілому розвиток і прогресування ВМД після втручання відмічено у 33,3 % (ІПВМД > 0). Пацієнти без прогресування ВМД були на 6 років молодші за тих, хто мав прогресування (р = 0,001). При ІПВМД = 0,100 ум.од. прогресування ВМД відбувалося на ранніх термінах (3 місяці), при ІПВМД = 0,033 ум.од. — на пізніх (12 і 18 місяців). Після операції ФЕК ГЗ вірогідно збільшувалася, що залежало від початкової стадії ВМД (ГЗ була гіршою при пізній стадії та при вологій ВМД — категорія 4 AREDS) та прогресування ВМД (ГЗ була гіршою при ІПВМД > 0, а серед випадків прогресування — при ІПВМД = 0,033, тобто при пізньому прогресуванні). Висновки. Отримані результати обґрунтували необхідність проведення регресійного аналізу впливу вмісту імунологічних маркерів у внутрішньоочній рідині на прогресування ВМД після операції ФЕК на очах хворих на вікову катаракту. При однаковому пошкодженні (однаковий бал) випадки з подальшим прогресуванням ВМД відрізнялися вірогідно більшим початковим рівнем імуноглобулінових маркерів, особливо при максимальних значеннях бала за 25БШ. Це, можливо, пов’язано із впливом реактивності імунних маркерів на патогенез прогресування ВМД, що більшою мірою проявлялося при максимальному інтраопераційному пошкодженні.

Background. Cataract is often combined with age-related macular degeneration (AMD), but there are still doubts about the effect of phacoemulsification (PEC) on the progression of the latter. The purpose: to analyze the influence of the content of immunological markers in the intraocular fluid on the progression of age-related macular degeneration after cataract surgery. Materials and methods. Eighty-six patients (93 eyes), 37 men and 49 women aged 60 to 82 years, who underwent PEC (implantation of a soft intraocular lens on the Alcon Infiniti device, USA) were under observation. The stage of AMD was evaluated according to the classification of the American Academy of Ophthalmology (AREDS, 2001). Patients were examined 1, 3, 6, 12 and 18 months after surgery. Statistica 10 (StatSoft, Inc., USA) and MedCalc Statistical Software 18 (MedCalc Software bvba, Belgium) programs were used for statistical processing of the obtained data. Results. AMD was present in 69.9 % of eyes with cataract: early and intermediate stages (AREDS category 2 and 3) were found in 16.1 % of cases, late stage (AREDS category 4.1) in 25.8 % and exudative form (AREDS category 4.2 AREDS) in 28.0 %. Visual acuity before PEC corresponded to the stage of AMD: it was worse at AREDS category 4. To assess AMD progression, the index of progression (IPAMD) was developed, which characterizes the average rate of changes in the clinical manifestations of the disease. It was found that 12.9 % of patients after PEC were diagnosed with AMD for the first time; in total, the development and progression of AMD after the intervention was noted in 33.3 % of cases (IPAMD > 0). Patients without AMD progression were 6 years younger than those with progression (p = 0.001). With IPAMD = 0.100 units, AMD progression occurred earlier (3 months), with IPAMD = 0.033 units — later (12 and 18 months). After PEC, visual acuity increased significantly, which depended on the initial stage of AMD (visual acuity was worse in late stage and in wet macular degeneration — AREDS category 4) and AMD progression (visual acuity was worse in IPAMD > 0, and among cases of progression — in IPAMD = 0.033, that is, with late progression). Conclusions. The obtained results substantiated the need for a regression analysis on the influence of the content of immunological markers in the intraocular fluid on the progression of AMD after PEC in the eyes of patients with age-related cataract. With the same damage (same score), cases with subsequent progression of AMD differed by a significantly higher initial level of immunoglobulin markers, especially at the maximum score values of 25BSh scale. This is possibly related to the influence of the reactivity of immune markers on the pathogenesis of AMD progression, which was more pronounced in maximum intraoperative damage.

Ключевые слова

факоемульсифікація катаракти; вікова макулярна дегенерація; виникнення; прогресування; імунологічні маркери

phacoemulsification; age-related macular degeneration; occurrence; progression; immunological markers

doi: http://dx.doi.org/10.22141/2309-8147.11.2.2023.324

Вступ

Відповідно до систематичного огляду та метааналізу S.R. Flaxman, який включав 3 983 541 учасника з 288 досліджень із 98 різних країн, у 2015 році на Землі було 216,6 млн людей із помірними або тяжкими порушеннями зору [1]. Двома основними причинами є вікова макулярна дегенерація (ВМД), що вражає на 8,4 млн людей більше, ніж катаракта (52,6 млн). Катаракта є однією з головних причин сліпоти, на яку припадає 12,6 із 36,0 млн сліпих людей у всьому світі. Крім того, країни з високим доходом характеризуються великою поширеністю ВМД (> 14 % сліпоти). 2014 року ВМД вразила 8,7 % населення світу, і, за прогнозами, до 2040 року кількість таких людей становитиме 288 млн [2].

Як золотий стандарт відновлення зору на сьогодні міцно закріпилася факоемульсифікація катаракти (ФЕК) [3]. Хоча ФЕК дала високофункціональні результати, її потенційний вплив на появу або прогресування ВМД ще не встановлено. Наприклад, є дані, що ФЕК — фактор ризику розвитку та прогресування ВМД [4, 5].

У дослідженнях підтверджено поліпшення гостроти зору (ГЗ), відсутність значного прогресування захворювання та підвищення якості життя після видалення катаракти у хворих на ВМД [6]. Пацієнти з вологою ВМД і катарактою можуть без ризику проводити операцію з видалення катаракти [7]. Наразі неможливо остаточно сказати, чи є операція з видалення катаракти корисною чи шкідливою для людей із ВМД: хоча хірургічне втручання поліпшує гостроту зору в очах, уражених ВМД, протягом шести місяців порівняно з безопераційним втручанням, не відомо, як це вплине на віддалені результати [8].

Мета дослідження: проаналізувати вплив вмісту імунологічних маркерів у внутрішньоочній рідині на прогресування вікової макулярної дегенерації після хірургічного лікування катаракти.

Матеріали та методи

Під спостереженням перебували 86 пацієнтів (93 ока), 37 чоловіків і 49 жінок у віці від 60 до 82 років, які були прооперовані з приводу ФЕК. У 33 очах (36,5 %) катаракта була початковою, у 46 (49,5 %) — незрілою і у 14 (15,0 %) — зрілою. Для оцінки ВМД використовували класифікацію, розроблену Американською академією офтальмологів — Age Related Eye Disease Study (AREDS, 2001) [9].

Дослідження було проспективним, когортним, за типом «випадок — контроль».

Усі дослідження проведені з дотриманням основних положень Конвенції Ради Європи про права людини та біомедицину, Гельсінської декларації Всесвітньої медичної асоціації про етичні принципи проведення наукових медичних досліджень за участю людини (1964 р., з подальшими доповненнями, включно з версією 2000 р.). Всі пацієнти дали інформовану згоду на участь. Дослідження було схвалено комісією з питань етики Національного університету охорони здоров’я України імені П.Л. Шупика.

Пацієнтам у динаміці спостереження (до операції та через 1, 3, 6, 12 і 18 місяців після операції) виконували візометрію, рефрактометрію, тонометрію, дослідження полів зору на комп’ютерному периметрі, дослідження сприйняття кольорів, офтальмоскопію (пряма, бінокулярна, за допомогою безконтактних лінз +90 dpt і лінзи Гольдмана), оптичну когерентну томографію (Carl Zeiss Stratus OCT); за необхідності — флуоресцентну ангіографію. У разі недостатньої прозорості оптичних середовищ виконували А- і В-сканування.

Максимальна гострота зору з корекцією до виконання хірургічного втручання (ГЗ0) була 0,4–0,5 на 15 очах (16,1 %), 0,1–0,3 на 61 оці (65,6 %) і від світловідчуття з правильною проєкцією світла — до 0,09 на 17 очах (18,3 %). На 25 очах (26,9 %) визначалося порушення полів зору, що було пов’язане з розвиненою ВМД. Рівень внутрішньоочного тиску становив 21,5 ± 1,8 мм рт.ст.

Усім пацієнтам була виконана ФЕК з імплантацією м’якої інтраокулярної лінзи на апараті Infiniti фірми Alcon (США). Під час операції був проведений забір внутрішньоочної рідини. Операції проводилися одним хірургом, з використанням однакової методики (рогівковий розріз 2,65 мм, вакуум 280 ± 20 мм рт.ст., аспірація 40 ± 10 мл/хв, висота бутеля 75 ± 20 см). Вплив параметрів ФЕК, наявності операційних і післяопераційних ускладнень на стан ока та прогресування ВМД визначали за оригінальною шкалою оцінки прогресування вікової макулярної дегенерації після хірургічного лікування катаракти (25БШ), що наведено у наших попередніх публікаціях [10, 11]. Факторами, які сприяли пошкодженню ока після операції ФЕК, були щільність ядра кришталика за Buratto, тривалість операції, обсяг іригаційної рідини, показник кумулятивної розсіяної енергії (середня потужність і експозиція лінійного ультразвуку й середня торсіонна амплітуда та торсіонний час), вираженість післяопераційної запальної реакції. 2–5 балів свідчили про низький ризик прогресування ВМД, 6–10 балів — про помірний, 11–15 балів — про середній, 16–20 балів — про високий, а 21–25 балів — про дуже високий ризик [11].

Статистичний аналіз за тестами Колмогорова — Смірнова і хі-квадрат свідчив, що всі змінні мали відмінний від нормального характер розподілу (p < 0,05), у зв’язку з чим для їх описової статистики використовували медіану (Me), перший і третій квартилі (Q1; Q3). Для порівняння двох незалежних вибірок застосовано ранговий критерій Манна — Уїтні (U). Три і більше вибірок незалежних змінних оцінювали за допомогою рангового дисперсійного аналізу Крускала — Уолліса (H). Відмінності між множинними повторними вимірами оцінювали за критерієм Фрідмана (χ2r), а ступінь узгодженості даних, що складають ці виміри, — за критерієм конкордації Кендалла (WK). Для порівняння міжгрупових розподілів частотних характеристик категоріальних змінних використовували непараметричні критерії хі-квадрат Пірсона (χ2) у модифікації Єйтса та двосторонній точний метод Фішера. Для статистичної обробки отриманих даних використовували програми Statistica 10 (StatSoft, Inc., USA) і MedCalc Statistical Software 18 (MedCalc Software bvba, Belgium).

Результати та обговорення

Під час проведення операції на одному оці (1,1 %) стався розрив задньої капсули, що призвело до імплантації інтраокулярної лінзи на дублікатури капсули. На 8 очах (8,6 %) розвинулися запальні ускладнення: на 6 очах (6,4 %) вони виявлялися у вигляді опалесценції передньої камери ока й не потребували додаткового лікування; на 1 оці (1,1 %) вони проявилися у вигляді іридоцикліту. Цьому пацієнту додатково було призначено протизапальну терапію тривалістю 5 діб.

Розподіл пацієнтів за групами було проведено відповідно до наявності певної стадії ВМД за AREDS до операції (табл. 1).

На 28 очах (30,1 %) ВМД була відсутня (категорія 1 AREDS), діаметр твердих друз < 63 мікрон. На решті 65 очах (69,9 %) виявлена ВМД. На 5 очах (5,4 %) відзначалася рання стадія ВМД (категорія 2 AREDS, 2-га група), діаметр друз від 63 до 124 мікрон або зміни ретинального пігментного епітелію. На 10 очах (10,7 %) була проміжна стадія ВМД (категорія 3 AREDS, 3-тя група) — безліч м’яких друз або одна зливна друза (діаметр 125 мікрон) чи географічна атрофія, що не зачіпає центральної ямки. На 24 очах (25,8 %) виявлена пізня стадія ВМД (категорія 4.1 AREDS, 4-та група) — географічна атрофія в ділянці центральної ямки. Волога (ексудативна) форма (категорія 4.2 AREDS, 5-та група) — неоваскулярна макулопатія відзначалася на 26 очах (28,0 %).

Пацієнтів без ВМД (категорія 1 AREDS; n = 28) у процесі спостереження було розподілено на дві групи: у 16 випадках (17,2 %) прогресування ВМД протягом 18 місяців відмічено не було. Це обґрунтувало необхідність їх виокремлення як контрольної групи, оскільки вочевидь патологічних процесів, що призводили до ВМД, у них не було як до операції ФЕК, так і після неї. У 12 інших випадках у процесі спостереження було відмічено прогресування, і через 18 місяців спостереження була виявлена ВМД (категорія 3 AREDS). Ці випадки виокремлені у 1-шу групу: коли ВМД після операції ФЕК була виявлена вперше (12,9 %). З іншого боку, можна було стверджувати, що у нашому дослідженні за відсутності ВМД до операції (28 очей) вона розвинулася у 42,9 % випадків (12 очей) протягом 18 місяців після операції.

Вміст досліджених імунологічних маркерів у внутрішньоочній рідині порівняно з контрольною групою був суттєво збільшений (табл. 2). Так, уміст IFN-γ за наявності ВМД був збільшений у 2,5–5,4 раза (p < 0,001). Максимальний приріст було відзначено у 1-й та 5-й групах (у 5,4 та 4,8 раза відповідно). У 2, 3 та 4-й групах вміст IFN-γ був приблизно однаковий та у 2,5–3,1 раза перевищував контрольний.

Дещо інша ситуація була з ІР-9, вміст якого перевищував контрольний у 3,9–5,9 раза (p < 0,001). Максимальний рівень відмічено у 4-й та 5-й групах, де він перевищував контрольний у 5,5–5,9 раза (p < 0,001). Вміст IL-1β наростав по групах поступово — був збільшений у 1,75 раза порівняно з контролем у 1-й групі, у 4,2–4,7 раза у 2-й та 3-й групах і у 5,1–5,6 раза у 4‑й і 5-й групах (p < 0,001).

Отже, за умови наявності ВМД рівень усіх маркерів був вищим, ніж у контролі, а максимальні значення були відзначені у 4-й та 5-й групах, тобто при ВМД у пізній стадії (категорія 4 AREDS).

Розрахунки ПДAREDS показали, що у 62 очах (66,7 %) прогресування ВМД не було (ПДAREDS = 0), тобто стадія ВМД протягом спостереження не змінювалася. У решти 31 оці (33,3 %) ПДAREDS був більше за 0. Ці випадки за величиною показника динаміки ВМД розподілилися таким чином: у 8 очах (8,6 %) ПДAREDS = 0,100, прогресування було відмічене на ранньому терміні (через 3 місяці), у 11 очах (11,8 %) ПДAREDS = 0,033 — на пізніх термінах (після 12 місяців). У 12 очах (12,9 %) було вперше відмічено ВМД (дебют) (ПДAREDS = 0,067), а всі ці випадки належали до 1-ї групи очей (де ВМД до операції ФЕК не було діагностовано).

При стратифікації випадків (очей) за наявністю прогресування ВМД (табл. 3) було відзначено, що при ПДAREDS > 0 вміст IFN-γ і IP-9 був більшим за контрольний у 2 рази (p < 0,001) та у 1,2 раза (р = 0,026) відповідно. За рівнем IL-1β вірогідної різниці виявлено не було (р = 0,514).

Аналіз, проведений по групах (рис. 1А), показав, що в очах без прогресування ВМД рівень IFN-γ був максимальним у 5-й групі, а за наявності прогресування (рис. 1Б) — у 1-й та 4-й групах.

Вміст імуноглобулінів між рештою груп суттєво не відрізнявся. Рівні показників ІР-9 та IL-1β були найбільшими за прогресування ВМД у 4-й групі. Цікаво, що за умов прогресування ВМД у 1-й групі рівень IL-1β майже не відрізнявся від контролю. Вміст маркерів при порівнянні решти груп суттєво не відрізнявся (p > 0,05).

Отже, особливістю, встановленою при прогресуванні ВМД за стадіями після операції ФЕК, був вірогідно більший вміст усіх маркерів у 4-й групі (p < 0,05), тобто при пізній ВМД, що, вочевидь, є умовою для розвитку в цих очах неоваскулярної макулопатії. До дебюту ВМД після операції ФЕК (1-ша група) мали стосунок приріст IFN-γ (p < 0,05) і ІР-9 (p < 0,05), за відсутності реакції з боку IL-1β (p < 0,05).

Необхідно зазначити, що на рис. 1А не наведені дані щодо 1-ї групи, оскільки всі випадки в цій групі мали прогресування ВМД. На рис. 1Б не наведено даних щодо 5-ї групи, оскільки всі ці випадки належали до категорії 4.2 AREDS (найвищого рівня розвитку ВМД). Стратифікація випадків з прогресуванням ВМД за величиною ПДAREDS (табл. 4) уточнила роль окремих маркерів.

Так, уміст IFN-γ був суттєво підвищений порівняно з контролем (у 5,1–6,1 раза; p < 0,001), але фактично не відрізнявся за різних варіантів прогресування ВМД (р = 0,961). Вміст ІР-9 і IL-1β був максимальним при розвитку пізніх та ранніх рецидивів (перевищував контроль у 7,9–8,9 та 5,7–6,1 раза відповідно; p < 0,001), але при їх порівнянні фактично не відрізнявся (рис. 2).

Необхідно відзначити, що у випадках прогресування ВМД уперше (ПДAREDS = 0,067) вміст ІР-9 і IL-1β був збільшений меншою мірою: порівняно з контролем у 4 рази (p > 0,05) та 1,5 раза (p < 0,001) відповідно. Відсутність статистичної значущості для ІР-9, незважаючи на таку велику різницю, могла пояснюватися широким розкидом отриманих даних та перекриттям їх діапазонів.

На наступному етапі було проведено порівняння вмісту імуноглобулінів у внутрішньоочній рідині за 25БШ залежно від бала. Такий бал збільшувався за групами (рис. 3), що відбивало чіткий зв’язок початкового стану ока з рівнем інтраопераційного пошкодження. Так, у контрольній групі бал ризику у половині випадків дорівнював 1, у другій половині — 2; у решти груп зростав відповідно до ступеня ВМД та у 5-й групі дорівнював 4 (38,5 % випадків) або 5 (61,5 %).

Порівняння бала ризику розвитку ВМД та вмісту у внутрішньоочній рідині імунологічних маркерів наведено на рис. 4. Вміст IFN-γ за відсутності прогресування ВМД мав тенденцію до поступового збільшення: він майже не відрізнявся від контролю у випадках з балом 1 і перевищував контроль у 6,2 раза (p < 0,001) у випадках з балом 5. При прогресуванні ВМД вміст маркера був значуще більшим за всіма балами (максимальним при 5 балах — вище за контроль у 8,6 раза; p < 0,001).

Та ж сама ситуація в цілому була характерна і для ІР-9, вміст якого за відсутності прогресування ВМД був максимальним при 3, 4 й особливо 5 балах (у 4,8–5,6 раза порівняно з контролем; p < 0,001). За умов прогресування ВМД рівень маркера перевищував контроль більш суттєво (крім 3-ї групи) з максимумом при 4 і 5 балах (у 8,9 і 10,5 раза; p < 0,001).

Аналогічно до ІР-9 виглядала ситуація для IL-1β, вміст якого за відсутності прогресування ВМД перевищував контроль при 3–5 балах (у 4,4–5,1 раза; p < 0,001). Проте вміст цього маркера все ж був більшим за відповідним балом при прогресуванні ВМД (наприклад, при 4 і 5 балах перевищував контроль у 6,1–6,8 раза; p < 0,001).

Таким чином, по-перше, вміст всіх маркерів у внутрішньоочній рідині збільшувався при збільшенні ступеня інтраопераційного пошкодження (особливо при 4 і 5 балах).

По-друге, таке збільшення було більш виражене при прогресуванні ВМД. На наш погляд, це вказувало на залежність реакції імуноглобулінових маркерів від ступеня пошкодження при операції ФЕК, а також на більш виражену реактивність маркерів при прогресуванні ВМД.

Обговорення

Проведений нами патентний пошук і аналіз сучасної літератури ще раз підтвердили актуальність теми нашого дослідження. Дійсно, як вікова катаракта, так і ВМД являють собою достатньо серйозну медико-соціальну проблему. Щорічно спостерігається значне зростання кількості таких хворих. Як вікова катаракта, так і ВМД мають достатньо багато спільних факторів ризику, а також етіологічних і патофізіологічних механізмів. Ці захворювання мають взаємообтяжливий вплив. Наявність вікової катаракти частково ускладнює діагностику й оцінку стадії ВМД; ВМД, у свою чергу, знижує або взагалі нівелює функціональні результати хірургічного лікування вікової катаракти. Даних про вплив хірургічного лікування вікової катаракти на розвиток та прогресування ВМД небагато, вони суперечливі, а оцінки результатів доволі обережні.

Така ситуація з дослідженнями важливої й актуальної проблеми, на нашу думку, гальмується здебільшого через велику комерціалізацію сучасної офтальмології, страх багатьох дослідників дискредитувати технологію факоемульсифікації та, як результат, зниження числа операцій з приводу вікової катаракти.

Проведені нами клінічні дослідження встановили фактори, які впливають на розвиток та прогресування ВМД після факоемульсифікації з імплантацією м’якої ІОЛ. Необхідно зауважити, що один з факторів ризику розвитку та прогресування ВМД після ФЕК — це дія ультрафіолетового випромінювання, ми виключили його шляхом імплантації м’якої ІОЛ із жовтим світлофільтром. До фізичних факторів, які, за нашими даними, здійснюють вплив на розвиток та прогресування ВМД після хірургічного лікування вікової катаракти, ми віднесли ступінь щільності ядра за Буратто, тривалість операції, об’єм іригаційної рідини, показник сумарної кумулятивної розсіяної енергії та післяопераційну запальну реакцію. Отримані нами дані частково узгоджуються з даними літератури при негативному впливі кавітації внаслідок дії ультразвуку й післяопераційної запальної реакції на центральні відділи сітківки у хворих як з ВМД, так і без.

Розроблена шкала бальної оцінки прогнозування розвитку та прогресування ВМД після хірургічного лікування вікової катаракти заснована на встановлених нами факторах ризику. У доступній нам літературі такого методу оцінки прогнозування розвитку та прогресування ВМД ми не зустріли.

Щодо отриманих нами результатів можна зазначити таке: у наших дослідженнях катаракта зустрічалася частіше у жінок, яких було у 2,2 раза більше, ніж чоловіків, що узгоджувалося з даними інших дослідників. Але наші подальші дослідження показали, що стать хворих не мала зв’язку з прогресуванням ВМД після операції ФЕК.

У багатьох дослідженнях встановлений зв’язок ВМД з віком. Так, у США очікується подвоєння випадків ВМД до 2050 року, коли їх число досягне 17,8 мільйона серед хворих у віці 50 років і старше. Також показано, що рання ВМД була позитивно пов’язана з більш старшим віком. У нашому дослідженні хворі з відсутністю ВМД (категорія 1 AREDS) були вірогідно молодші за хворих з ВМД, але ж, враховуючи відносно невелику кількість спостережень і вікову однорідність хворих з ВМД, стверджувати про вплив віку на її наявність не можна. На нашу думку, більш цікавим було встановлення зв’язку віку з прогресуванням ВМД: за його відсутності (ПДAREDS = 0) хворі були на 6 років молодші. Отже, прогресування ВМД після операції ФЕК було позитивно пов’язане з віком.

Також встановлено той факт, що видалення катаракти поліпшує зір у хворих з ВМД. При цьому ФЕК вірогідно забезпечує короткочасне (до шести місяців) поліпшення ГЗ в очах з ВМД, але не зрозуміло, чи впливає операція на більш віддалені результати.

У наших дослідженнях зір після операції ФЕК поліпшувався в усіх випадках, що найважливіше — за всіх стадій ВМД, але найліпші результати були досягнуті у молодших хворих (категорія 1 AREDS, контрольна група). Загалом простежувався чіткий зв’язок між поліпшенням зору та наявністю ВМД на початку дослідження (чим вищою була стадія за AREDS, тим результати були гіршими), а також прогресуванням ВМД у динаміці спостереження (при прогресуванні результати гірші, особливо при ранньому прогресуванні — через 3 місяці після операції).

За даними великомасштабного корейського дослідження (17 987 осіб у віці від 40 років), не було виявлено ніякого зв’язку між попередньою операцією з видалення катаракти та підвищеним ризиком розвитку ранньої або пізньої ВМД. Нашими дослідженнями показано особливості прогресування ВМД після операції ФЕК: за наявності ВМД до операції (2-га, 3-тя і 4-та групи, n = 39) протягом 18 місяців після операції було відмічене прогресування у 48,7 % (n = 19). За відсутності ВМД до операції (таких випадків у нашому дослідженні було 28) після операції протягом 18 місяців її розвиток був відмічений у 12 випадках (42,8 %).

Отже, результати цього дослідження не дозволяють стверджувати щось конкретне про вплив наявності або стадії ВМД до операції на її розвиток або прогресування після операції ФЕК.

Порівняння отриманих даних з наявними вказує на дещо більше прогресування ВМД після операції ФЕК відносно середньостатистичних даних щорічного прогресування захворювання. Так, тільки 26 % хворих з катарактою показали первинний розвиток ВМД протягом двох років спостереження.

Саме вік більше, ніж інші чинники, включно з історією операції із видалення катаракти, є прогностичним фактором ризику розвитку ВМД. Це положення має своє підтвердження й у нашому дослідженні: хворі, які не мали прогресування ВМД після видалення катаракти, були на 6 років молодші. З іншого боку, бал за 25БШ, який характеризував вплив операційних факторів (щільність ядра кришталика, тривалість операції, обсяг іригаційної рідини, показник сумарної кумулятивної розсіяної енергії, вираженість післяопераційної запальної реакції) на стан ока та розвиток ВМД за умов її прогресування та без нього, вірогідно не відрізнявся (табл. 4), що узгоджувалося з даними літератури.

Частота неоваскулярної ВМД серед хворих, які перенесли катаракту, більш ніж удвічі перевищувала частоту у групі порівняння (1,60 проти 0,64 на 1000 людино-років; р < 0,001). Відносно когорти порівняння скоригований коефіцієнт ризику для неоваскулярної ВМД протягом 5-річного спостереження становив 2,68 (95% CI 1,55–4,66) для хворих, які перенесли операцію з видалення катаракти. У наших дослідженнях на 11 очах (11,8 %) було відмічене прогресування до цієї стадії ВМД, а загальна частка очей з ВМД у стадії неоваскулярної макулопатії на кінець спостереження становила 39,8 %, що підтверджувало більший патогенний вплив ФЕК при пізній і ексудативній ВМД.

Одним з основних набутків цього дослідження є встановлення факту збільшення у внутрішньоочній рідині, зібраній під час операції ФЕК, умісту імунологічних прозапальних маркерів: IFN-γ, ІР-9 і IL-1β. Цей факт узгоджується з результатами інших досліджень.

Останні дані переконливо доводять, що порушення імунної реактивності визначає індукцію та розвиток ВМД. Протеомний аналіз внутрішньоочної рідини, взятої під час операції з видалення катаракти у хворих із сухою ВМД, показав високий рівень прозапальних та імунних маркерів, що також підтвердило імунний характер цієї патології.

Протеїнові компоненти друз, що на початкових стадіях ВМД накопичуються у сітківці, здатні активувати експресію внутрішньоклітинних прозапальних білків (NACHT, LRR- і PYD-домен 3, які формують NLRP3 — NOD-подібний рецептор). NLRP3 активує подальшу експресію прозапальних цитокінів, у першу чергу інтерлейкіну-1β (IL-1β) і IL-18. Ці події є важливим фактором патогенезу географічної атрофії, оскільки активація NLRP3 у ретинальному пігментному епітелії призводить до дестабілізації лізосом, вивільнення IL-1β і активації каспази-1 з наступною індукцією загибелі клітин через механізм піроптозу.

Інтерферон-гамма (IFN-γ) — активний прозапальний фактор, пов’язаний як із вродженим, так і з адаптивним імунітетом. При ВМД він діє разом з іншими прозапальними факторами (як-от IL-1β і TNF-α) на клітини РПЕ, які через активацію експресії хемокінового каскаду залучають до запальної реакції мікроглію, Т-лімфоцити й моноцити. Останні, у свою чергу, можуть викликати пряме пошкодження фоторецепторів, що може призвести до втрати зору.

Хемокіни (CXCL9, CXCL10, CXCL11) є високоспецифічними лігандами рецептора CXCR3, який локалізований на активованих Т-лімфоцитах і викликає їх активний хемотаксис. Експресія гена CXCL11 (ІР-9) сильно індукується IFN-γ. Вивчення ролі цитокінів і факторів росту у патогенезі ексудативної ВМД показало, що серед низки цитокінів і прозапальних білків підвищений вміст відмічено для C-реактивного протеїну й інтерферон-γ-індукованих білків, причому рівні останніх були тісно пов’язані з обсягами ураження. Основними причинами паразапалення в сітківці були інтерферон-індукована імунна відповідь і активація каспаз. Також була надекспресована мРНК хемокіну CXCL11 (ІР-9), що відіграє роль у стимулюванні запальної відповіді через шляхи NF-kB і JAK-STAT. Експресія ІР-9 була асоційована з розміром друз. Автори вважають хемокін ІР-9 новим імовірним агентом, пов’язаним із патогенезом ВМД.

Таким чином, наведені літературні дані переконливо доводять значення хронічного імунного паразапалення у прогресуванні ВМД. Серед імунних маркерів, що мають безпосередній стосунок до цього процесу та віддзеркалюють його ключові етапи, важливе місце посідають IFN-γ (активатор специфічної та неспецифічної імунної відповіді), IP-9 (один з основних інтерферон-індукованих хемокінів, який має доведений стосунок до розвитку ВМД) і IL-1β (маркер прозапального пошкодження ретинального пігментного епітелію).

Особливістю цього дослідження було встановлення чіткої залежності вмісту маркерів від стадії ВМД: при її прогресуванні вони збільшувалися та сягали максимуму при ВМД категорії 4 AREDS. Саме при ексудативній ВМД вміст численних прозапальних імунних маркерів був найбільшим, що мало позитивний зв’язок з товщиною макули.

Убіквітин-протеасомна система (UPS), яка є універсальним мультикаталітичним комплексом, що відповідає за нелізосомний протеоліз і підтримує нормальний білковий гомеостаз у клітині, при нейродегенеративних захворюваннях, включно з ВМД, суттєво пригнічена. Прозапальні цитокіни, особливо IFN-γ, викликають заміну конститутивних каталітичних субодиниць (β1, β2 і β5) в ядрі протеасоми 20S на індуцібельні субодиниці (β1i, β2i і β5i), що сприяє утворенню імунопротеасоми, яка генерує імуногенні пептиди. Висока активність імунопротеасоми на пізній стадії ВМД може пояснювати отриманий у нашому дослідженні тісний зв’язок між імунними маркерами — IFN-γ і IL-1β, що відбиває значення та взаємозв’язок компонентів паразапалення в сітківці при прогресуванні ВМД.

Результати вивчення транскріптому надали нове розуміння відмінностей регуляції генів при ВМД. Аналіз онтології генів, функціональних шляхів і мереж регуляції транскрипції диференційно експресованих генів показав, що розвиток ВМД пов’язаний з більш високою експресією генів сигнальних шляхів хемокінів, каскаду комплементу та цитокінів. Із цих фундаментальних досліджень витікає обґрунтування отриманих нами даних щодо зв’язку високого вмісту маркерів з прогресуванням ВМД після операції ФЕК: навіть за умов однакового ступеня інтраопераційного пошкодження та початкової стадії ВМД саме активність запального процесу у сітківці визначає ймовірність прогресування патологічного процесу. Цей висновок підтверджено нами побудовою логістичної регресійної моделі, яка доказово підтвердила наявність такої залежності для IFN-γ як одного з пускових факторів запалення при ВМД.

У прогресуванні загибелі ретинального пігментного епітелію при ВМД важливе значення має дефіцит гена DICER1 (кодує білок Dicer, який розщепляє РНК з утворенням miRNA), що призводить до накопичення ендогенної Alu-ретроелементної РНК і активації NLRP3-запалення. Крім того, у ретинальному пігментному епітелії активуються каспази 4 і 1 через залежну від циклічної GMP-AMP-синтази (cGAS) продукцію інтерферону та каскадну секрецію інтерлейкінів у специфічному субстраті запальних каспаз GSDMD (ефекторна молекула для літічної та прозапальної форми загибелі клітин — піроптозу). Гальмування експресії DICER1 з накопиченням Alu-РНК запускає цитозольний вихід з мітохондрій ДНК, яка залучає cGAS. Підвищення рівнів каспази-4, GSDMD, інтерферону та cGAS відмічено в ретинальному пігментному епітелії при географічній атрофії сітківки. Ці дані дозволяють припустити, що саме інтерферони є первинними маркерами, що активують утворення хемокінів, які, у свою чергу, активують рекрутування у сітківку Т-лімфоцитів і моноцитів.

За участю IFN-γ відбуваються численні механізми паразапалення, притаманного ВМД: утворення інфламасоми, деградація протеасом, активація піроптозу й інших, що загалом може відбивати активація секреції прозапальних хемокінів і цитокінів (у нашому дослідженні підтверджено збільшенням вмісту ІР-9 та IL-1β). Це ще раз підкреслює прогностичну значущість збільшення вмісту у внутрішньоочній рідині IFN-γ, що у наших дослідженнях визначало прогресування ВМД.

Крім того, це певною мірою пояснює цікавий факт, виявлений у цьому дослідженні: при вперше виявленій ВМД після операції ФЕК (1-ша група) саме рівень IFN-γ сягав максимуму порівняно з іншими групами).

Прозапальні цитокіни, включно з IFN-γ і IL-1β, значно посилюють експресію хемокінів і цитокінів у культивованих клітинах ретинального пігментного епітелію ARPE-19 на тлі зниження експресії ключових генів, що беруть участь у зоровому циклі, морфології епітелію та фагоцитозі. На думку авторів, цей несприятливий вплив прозапальних цитокінів на експресію генів, необхідних для функції ретинального пігментного епітелію, сприяє їх пошкодженню та пов’язаній із розвитком ВМД.

На нашу думку, можливість побудови логістичної регресії залежно від вмісту IFN-γ у внутрішньоочній рідині підтвердила патогенетичну значущість саме цього чинника для розвитку прогресування ВМД після операції ФЕК.

Для розуміння значення у прогресуванні ВМД перед–операційних факторів важливими є результати побудови загальної прогностичної моделі, яка показала високу значущість ГЗ0, ВМД0 і вмісту у внутрішньоочній рідині IFN-γ, що за своєю сукупністю довели точність прогнозування 95,7 %. Ці результати певної мірою вирішують дискусію, що точиться навколо можливого впливу операції ФЕК на прогресування ВМД. Нами показано, що такий вплив залежить від стану ока до операції: прямо пропорційний для вмісту у внутрішньоочній рідині IFN-γ і зворотно — для ВМД0 і ГЗ0. Для вмісту IFN-γ навіть вдалося встановити межу, вище за яку було ймовірне прогресування ВМД протягом 18 місяців після операції — 134,82 пг/мл. Такий результат однозначно підтвердив наведені вище міркування щодо ролі прозапальних каскадів у прогресуванні ВМД.

Чітка залежність вмісту у внутрішньоочній рідині IFN-γ від бала за 25БШ, який збільшувався за групами та характеризував інтраопераційний вплив параметрів ФЕК на структури ока, пояснює значення і цих факторів для прогресування ВМД. Отримані нами дані показують, що більше пошкодження структур ока негативним впливом кавітації внаслідок дії ультразвуку та розвитку післяопераційної запальної реакції у центральних відділах сітківки запускає численні внутрішньоклітинні каскади пошкодження, які можуть викликати збільшення вмісту IFN-γ, що, у свою чергу, пов’язано з прогресуванням ВМД після операції ФЕК та гіршим відновленням ГЗ на кінець терміну спостереження.

Одним з основних набутків цього дослідження є встановлення факту збільшення у внутрішньоочній рідині, зібраній під час операції ФЕК, вмісту імунологічних прозапальних маркерів: IFN-γ, ІР-9 та IL-1β. Цей факт узгоджується з результатами інших досліджень.

Останні дані переконливо доводять, що порушення імунної реактивності визначає індукцію та розвиток ВМД. Протеомний аналіз внутрішньоочної рідини, взятої під час операції з видалення катаракти у хворих з сухою ВМД, показав високий рівень прозапальних та імунних маркерів, що також підтвердило імунний характер цієї патології.

Протеїнові компоненти друз, що на початкових стадіях ВМД накопичуються у сітківці, здатні активувати експресію внутрішньоклітинних прозапальних білків (NACHT, LRR- і PYD-домен 3, які формують NLRP3 — NOD-подібний рецептор). NLRP3 активує подальшу експресію прозапальних цитокінів, у першу чергу — інтерлейкіну-1β і IL-18. Ці події є важливим фактором патогенезу географічної атрофії, оскільки активація NLRP3 в ретинальному пігментному епітелії призводить до дестабілізації лізосом, вивільнення IL-1β і активації каспази-1 з наступною індукцією загибелі клітин через механізм піроптозу.

Висновки

1. Отримані результати обґрунтували необхідність проведення регресійного аналізу впливу вмісту імунологічних маркерів у внутрішньоочній рідині на прогресування ВМД після операції ФЕК на очах хворих на вікову катаракту.

2. При однаковому пошкодженні (однаковий бал) випадки з наступним прогресуванням ВМД відрізнялися вірогідно більшим початковим рівнем імуноглобулінових маркерів, особливо при максимальних значеннях бала за 25БШ. Це, можливо, пов’язано з впливом реактивності імунних маркерів на патогенез прогресування ВМД, що більшою мірою проявлялося при максимальному інтраопераційному пошкодженні.

Отримано/Received 01.07.2023

Рецензовано/Revised 18.07.2023

Прийнято до друку/Accepted 22.07.2023

Список литературы

Flaxman S.R., Bourne R.R.A., Resnikoff S., Ackland P., Braithwaite T., Cicinelli M.V., Das A. et al. Vision Loss Expert Group of the Global Burden of Disease Study. Global causes of blindness and distance vision impairment 1990–2020: a systematic review and meta-analysis. Lancet Glob. Health. 2017 Dec. 5(12). e1221-e1234. doi: 10.1016/S2214-109X(17)30393-5. Epub 2017 Oct 11.
Wong W.L., Su X., Li X. et al. Global prevalence of age-related macular degeneration and disease burden projection for 2020 and 2040: a systematic review and meta-analysis. Lancet Glob. Health. 2014. 2(2). e106-e116.
Алябьева Ж.Ю., Астахов Ю.С., Волобуева Т.М., Городничий В.В. и др. Офтальмология: клинические рекомендации. Под ред. Л.К. Мошетовой, А.П. Нестерова, Е.А. Егорова. 2009. 352 с.
Kovacević D., Misljenović T., Njirić S., Mikulicić M., Vojniković B. Appearance of age related maculopathy after cataract surgery. Coll. Antropol. 2008 Oct 32. Suppl 2. 9-10.
Baatz H., Darawsha R., Ackermann H., Scharioth G.B., de Ortueta D., Pavlidis M., Hattenbach L.O. Phacoemulsification does not induce neovascular age-related macular degeneration. Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 2008 Mar. 49(3). 1079-83. doi: 10.1167/iovs.07-0557.
Ehmann D.S., Ho A.C. Cataract surgery and age-related ma–cular degeneration. Curr. Opin. Ophthalmol. 2017 Jan. 28(1). 58-62. doi: 10.1097/ICU.0000000000000331.
Starr M.R., Mahr M.A., Barkmeier A.J., Iezzi R., Smith W.M., Bakri S.J. Outcomes of Cataract Surgery in Patients With Exudative Age-related Macular Degeneration and Macular Fluid. Am. J. Ophthalmol. 2018 Aug. 192. 91-97. doi: 10.1016/j.ajo.2018.05.014.
Casparis H., Lindsley K., Kuo I.C., Sikder S., Bressler N.M. Surgery for cataracts in people with age-related macular degeneration. Cochrane Database Syst. Rev. 2017 Feb 16. 2. CD006757. doi: 10.1002/14651858.CD006757.pub4.
Age-Related Eye Disease Study Research Group. A randomized, placebo-controlled, clinical trial of high-dose supplementation with vitamins C and E, beta carotene, and zinc for age-related macular degeneration and vision loss: AREDS report no. 8. Arch. Ophthalmol. 2001 Oct. 119(10). 1417-36.
Денисюк О.Ю. Спосіб оцінювання впливу хірургічного лікування катаракти на прогресування вікової макулярної дегенерації. Архів офтальмології України. 2018. 6(2). 58-61.
Денисюк О.Ю., Риков С.А., Могілевський С.Ю. Спосіб прогнозування розвитку макулярної дегенерації після хірургічного лікування катаракти. Патент на корисну модель 130989, Україна. Заявл. 06.04.2018. Опубл. 10.01.2019. Бюл. № 1.
Umfress A.C., Brantley M.A. Jr. Eye Care Disparities and Health-Related Consequences in Elderly Patients with Age-Related Eye Disease. Semin. Ophthalmol. 2016. 31(4). 432-8. doi: 10.3109/08820538.2016.1154171.
Anastasopoulos E., Haidich A.B., Coleman A.L., Wilson M.R., Harris A., Yu F., Koskosas A., Pappas T., Keskini C., Kalouda P., Karkamanis G., Topouzis F. Risk factors for Age-related Macular Degeneration in a Greek population: The Thessaloniki Eye Study. Ophthalmic Epidemiol. 2018 Oct-Dec. 25(5-6). 457-469. doi: 10.1080/09286586.2018.1512634.
Rappoport D., Goldberg M., Bukelman A., Katz H., Goldberg L., Pollack A. [Phacoemulsification in eyes with neovascular age-related macular degeneration (AMD)]. Harefuah. 2017 Feb. 156(2). 79-83. [Article in Hebrew]
Rim T.H., Lee C.S., Lee S.C., Kim S., Kim S.S. Epidemio–logic Survey Committee Of The Korean Ophthalmological Society. Association between Previous Cataract Surgery and Age-Related Macular Degeneration. Semin. Ophthalmol. 2017. 32(4). 466-473. doi: 10.3109/08820538.2015.1119861.
Ho J.D., Xirasagar S., Kao L.T., Lin H.C. Neovascular age-related macular degeneration is associated with cataract surgery. Acta Ophthalmol. 2018 Mar. 96(2). e213-e217. doi: 10.1111/aos.13511.