Мобильная версия

Журнал "Гастроэнтерология" Том 57, №3, 2023

Взаємозв’язок між рівнем зонуліну й показниками вуглеводного обміну в пацієнтів з метаболічно-асоційованою жировою хворобою печінки в поєднанні із цукровим діабетом 2 типу

Авторы: Дідик О.К., Чернявський В.В., Шипулін В.П.
Національний медичний університет імені О.О. Богомольця, м. Київ, Україна

Рубрики: Гастроэнтерология

Разделы: Клинические исследования

Мета дослідження: визначити взаємозв’язок між рівнем зонуліну і показниками вуглеводного обміну в пацієнтів з метаболічно-асоційованою жировою хворобою печінки (МАЖХП) у поєднанні із цукровим діабетом (ЦД) 2 типу. Матеріали та методи. У дослідженні взяли участь 78 пацієнтів з МАЖХП у поєднанні із ЦД 2 типу, яких було обстежено й розподілено на 2 групи. До першої групи входили 42 пацієнти з МАЖХП у поєднанні із ЦД 2 типу без синдрому надмірного бактеріального росту (СНБР). До другої групи — 36 пацієнтів з МАЖХП у поєднанні із ЦД 2 типу і СНБР. Групу контролю становили 20 практично здорових осіб. Уміст зонуліну в сироватці крові визначали методом ELISA з використанням тест-систем IDK Zonulin ELISA, KR5601 (Immunodiagnostic AG, Німеччина). Результати. При дослідженні вмісту зонуліну в сироватці крові було виявлено вірогідне його підвищення в пацієнтів з МАЖХП у поєднанні із ЦД 2 типу без СНБР — 70,78 ± 2,09 нг/мл і з СНБР — 82,64 ± 2,71 нг/мл порівняно з контрольною групою — 13,26 ± 1,53 нг/мл (р < 0,001). При порівнянні показників вуглеводного обміну було виявлено вірогідне підвищення рівня глюкози крові натще — 10,25 ± 0,30 ммоль/л і 10,43 ± 0,33 ммоль/л, інсуліну — 22,66 ± 0,64 мОд/л і 22,96 ± 0,7 мОд/л, індексу НОМА-IR — 10,4 ± 0,4 і 10,87 ± 0,66, HbA1c — 8,89 (8,03–9,95) % і 8,61 (8,02–10,34) %, С-пептиду — 5,44 ± 0,06 нг/мл і 5,95 ± 0,10 нг/мл у пацієнтів з МАЖХП у поєднанні з ЦД 2 типу без СНБР і з СНБР відповідно порівняно з контрольною групою (р < 0,001). Показники рівня глюкози плазми венозної крові натще, інсуліну, HbA1c та індекс НОМА-IR у пацієнтів першої та другої груп вірогідно не відрізнялися (р > 0,05), а рівень С-пептиду був вірогідно підвищеним у пацієнтів другої групи порівняно з пацієнтами першої групи (р < 0,001). При проведенні кореляційного аналізу між рівнем зонуліну в сироватці крові та показниками вуглеводного обміну в пацієнтів з МАЖХП у поєднанні з ЦД 2 типу без СНБР і з СНБР було виявлено пряму кореляцію середньої сили з рівнем глюкози, інсуліну та індексом HOMA-IR і прямий слабкий кореляційний зв’язок між рівнем зонуліну в сироватці крові та HbA1c і C-пептидом. Висновки. У пацієнтів з МАЖХП у поєднанні із ЦД 2 типу без СНБР і з СНБР виявили зростання зонуліну в сироватці крові, що свідчило про підвищення в них кишкової проникності. Уміст зонуліну в сироватці крові асоціювався з гіперглікемією та гіперінсулінемією. Отже, порушення проникності кишкового бар’єра патогенетично пов’язане з розвитком інсулінорезистентності.

Background. The purpose of the study was to determine the relationship between serum zonulin level and indicators of carbohydrate metabolism in patients with metabolic-associated fatty liver disease (MAFLD) combined with type 2 diabetes mellitus (DM). Materials and methods. The study involved 78 patients with MAFLD and type 2 DM, who were examined and divided into 2 groups. The first group consisted of 42 patients with МAFLD and type 2 DM without small intestinal bacterial overgrowth (SIBO). The second group included 36 patients with МAFLD and type 2 DM in combination with SIBO. The control group consisted of 20 practically healthy persons. The content of serum zonulin was determined by the enzyme-linked immunosorbent assay (ELISA) using the IDK Zonulin ELISA test systems, KR5601 (Immundiagnostik AG, Germany). Results. The study of the content of serum zonulin revealed its significant increase in patients with MAFLD combined with type 2 DM without SIBO — (70.78 ± 2.09) ng/ml and with SIBO — (82.64 ± 2.71) ng/ml compared to the control group — (13.26 ± 1.53) ng/ml (p < 0.001). When comparing the parameters of carbohydrate metabolism, a significant increase was found in fasting blood glucose — (10.25 ± 0.30) mmol/l and (10.43 ± 0.33) mmol/l, insulin — (22.66 ± 0.64 mU/l) and (22.96 ± 0.70) mU/l, НOMA-IR — 10.4 ± 0.4 and 10.87 ± 0.66, HbA1c — 8.89 (8.03–9.95) % and 8.61 (8.02–10.34) %, C-peptide — (5.44 ± 0.06) ng/ml and (5.95 ± 0.10) ng/ml in patients with MAFLD combined with type 2 diabetes without and with SIBO, respectively, as compared to the control group (p < 0.001). Indicators of fasting plasma glucose, insulin, HbA1c and the НOMA-IR in patients of the first and second groups did not differ significantly (p > 0.05), and the level of C-peptide was increased significantly in patients of the second group compared to the first one (p < 0.001). Correlation analysis between serum zonulin level and indicators of carbohydrate metabolism in patients with MAFLD combined with type 2 DM without and with SIBO found a moderate positive correlation with levels of glucose, insulin and HOMA-IR, and a weak correlation was found between serum zonulin level with HbA1c and C-peptide. Conclusions. An increase in serum zonulin was found in patients with MAFLD combined with type 2 DM without and with SIBO, which indicated an increase in the intestinal permeability. The content of serum zonulin was associated with hyperglycemia and hyperinsulinemia. Thus, impaired intestinal permeability is pathogenetically associated with the development of insulin resistance.

Ключевые слова

метаболічно-асоційована жирова хвороба печінки; цукровий діабет 2 типу; синдром надмірного бактеріального росту; зонулін; вуглеводний обмін

metabolic-associated fatty liver disease; type 2 diabetes; small intestinal bacterial overgrowth; zonulin; carbohydrate metabolism

doi: http://dx.doi.org/10.22141/2308-2097.57.3.2023.554

Вступ

Метаболічно-асоційована жирова хвороба печінки (МАЖХП) визнана печінковим проявом метаболічного синдрому, що асоціюється з ожирінням, цукровим діабетом (ЦД) 2 типу, дисліпідемією та серцево-судинними захворюваннями з поширеністю від 50 до 90 % у цих підгрупах пацієнтів [1–6].

Інсулінорезистентність (ІР) є ключовою патогенетичною ланкою метаболічного синдрому, що визначається як знижена здатність тканин реагувати на сигнали інсуліну і в даний час визнана найпоширенішим фактором ризику розвитку і прогресування МАЖХП [7].

Печінкова ІР спричинена порушенням інсулін-індукованої інгібіції синтезу глюкози в печінці з підвищеною стимуляцією ліпогенезу, що призводить до гіперглікемії, гіперліпідемії, стеатозу печінки і цукрового діабету 2 типу [8]. Інсулін контролює синтез глюкози в печінці шляхом регуляції ліполізу жирової тканини і таким чином зменшує надходження жирних кислот до печінки. Концентрація ацетил-КоА в печінці й активність піруваткарбоксилази знижуються, що призводить до зниження перетворення пірувату в глюкозу в печінці. При МАЖХП з ІР прискорений ліполіз у жировій тканині спричиняє підвищення синтезу глюкози в печінці, що додатково посилює ліпогенез de novo в печінці [9]. Печінковий ліпогенез de novo є біосинтетичним шляхом для генерації жирної кислоти з ацетил-КоА, який забезпечується субстратом переважно через гліколіз і метаболізм вуглеводів [10]. Гіперглікемія та гіперінсулінемія, пов’язана з ІР, сприяє порушенню метаболізму ліпідів у печінці шляхом підвищення активності білка, що зв’язує елемент вуглеводної реакції (Сarbohydrate-responsive element-binding protein, ChREBP), і білка 1с, що зв’язує регуляторний елемент стеролу (Sterol regulatory element-binding protein 1, SREBP-1c), головного регулятора ліпогенезу de novo в печінці [11]. Накопичення ліпідів, зокрема попередника тріацилгліцеролів — діацилгліцеролу, призводить до активації каскаду серинкінази, що пригнічує передачу сигналів інсуліну і призводить до розвитку ІР у печінці [12].

Багаточисленні дослідження свідчать про існування зв’язку між складом кишкової мікробіоти, порушенням проникності кишкового бар’єра і підвищеним рівнем ендотоксемії, що призводить до хронічного уповільненого запалення, яке сприяє підвищеній абсорбції моносахаридів з кишечника, розвитку гіперглікемії та інсулінорезистентності [13]. Дисбіоз вважають тригером щодо підвищеного синтезу зонуліну — білка, що є одним з регуляторів кишкової проникності [14]. Збільшення кількості грамнегативних бактерій роду Bacteroidetes, які продукують ліпополісахариди — активні компоненти ендотоксину, викликають вивільнення зонуліну, що залежить від MyD88 через зв’язування з рецептором хемокіну CXCR3. MyD88 — адапторний білок 88 первинної відповіді мієлоїдної диференціації, за допомогою якого здійснюється активація сигнальних каскадів і стимуляція надмірної продукції прозапальних цитокінів і хемокінів клітинами Купфера і макрофагального запального протеїну-1 (MIP-1) [15]. Після вивільнення в просвіт тонкої кишки зонулін трансактивує рецептор епідермального фактора росту (EGFR) через активований протеазою рецептор 2 (PAR 2), що призводить до залежного від протеїнкінази C альфа (PCK-α) відкриття щільних міжклітинних контактів [16]. Підвищена кишкова проникність призводить до розвитку підвищеної парацелюлярної проникності, що дозволяє молекулам з молекулярною масою понад 3,5 кДа долати кишковий бар’єр і проникати мікробним антигенам у власну пластинку слизової оболонки, де вони можуть взаємодіяти з імунною системою [17].

Мета дослідження: визначити взаємозв’язок між рівнем зонуліну й показниками вуглеводного обміну в пацієнтів з МАЖХП у поєднанні із ЦД 2 типу.

Матеріали та методи

Дослідження було схвалено комісією з питань біотичної експертизи та етики наукових досліджень при Національному медичному університеті імені О.О. Богомольця, протокол № 150 від 18.10.2021, і виконано на клінічній базі кафедри внутрішньої медицини № 1 з 2021 по 2023 рік. Усі пацієнти, які брали участь у дослідженні, підписали інформовану згоду.

У дослідженні взяли участь 78 пацієнтів з МАЖХП у поєднанні із ЦД 2 типу, яких було обстежено й розподілено на 2 групи. До першої групи входили 42 пацієнти з МАЖХП у поєднанні із ЦД 2 типу без синдрому надмірного бактеріального росту (СНБР). До другої групи — 36 пацієнтів з МАЖХП у поєднанні з ЦД 2 типу і СНБР. Групу контролю становили 20 практично здорових осіб. Загальна характеристика досліджуваних груп пацієнтів наведена в табл. 1.

Критеріями включення були пацієнти з МАЖХП у поєднанні із ЦД 2 типу, діагноз яких встановлювали за допомогою визначеного ступеня стеатозу (коефіцієнт затухання ультразвуку ≥ 2,20 дБ/см) і критеріїв діагностики порушень показників вуглеводного обміну. Критеріями виключення з дослідження були: вірусні гепатити, спадкові, метаболічні та вроджені захворювання печінки, медикаментозно-індуковане ураження печінки, автоімунні гепатити, алкогольна жирова хвороба печінки, ЦД 1 типу, декомпенсований ЦД 2 типу, онкологічні захворювання, вагітність, відмова від участі в дослідженні.

Для діагностики МАЖХП у пацієнтів виконувалася ультразвукова стеатометрія, проведена апаратом Ultrasign soneus P7 з конвексним датчиком 1–6 МГц для визначенням ступеня стеатозу печінки за шкалою коефіцієнта затухання ультразвуку, запропонованою M. Sasso et al. [18].

Діагноз цукрового діабету 2 типу встановлювали згідно з рекомендаціями Американської діабетологічної асоціації 2023 року [19].

Для оцінки порушення вуглеводного обміну досліджувалися такі показники: рівень глюкози плазми венозної крові натще, інсулін, індекс HOMA-IR, С-пептид, глікозильований гемоглобін (HbA1c), виконано пероральний глюкозотолерантний тест (ПГТТ) з 75 г глюкози.

Уміст зонуліну в сироватці крові визначали методом ELISA з використанням тест-систем IDK Zonulin ELISA, KR5601 (Immunodiagnostic AG, Німеччина).

Н2-дихальний тест з лактулозою виконували апаратом Advanced Hydrogen Breath Testing (Micro H2 Meter).

Пакет програм Мicrosoft Office 2016, MedStat, версія 5.2 та EZR, версія 3.4.1 (R Foundation Statistical Computing) використовували для статистичної обробки отриманих результатів. При проведенні перевірки розподілу отриманих даних на нормальність використовували критерій Шапіро — Уїлка. При нормальному розподілі кількісні змінні описували середнім арифметичним значенням зі стандартним відхиленням (Mean ± SD), при відмінному від нормального — медіаною з першим і третім квартилями (Median (Q1-Q3)). Для перевірки відмінностей між 3 групами при нормальному розподілі даних використовували метод множинних порівнянь ANOVA, при відмінному від нормального — критерій Крускала — Уолліса. Для кореляційного аналізу між змінними розраховувався коефіцієнт рангової кореляції Спірмена (r). Відмінності між групами вважались вірогідно значимими при досягненні значення р < 0,05.

Результати

При дослідженні вмісту зонуліну в сироватці крові було виявлено вірогідне його підвищення в пацієнтів з МАЖХП у поєднанні із ЦД 2 типу без СНБР — 70,78 ± 2,09 нг/мл і з МАЖХП у поєднанні з ЦД 2 типу і СНБР — 82,64 ± 2,71 нг/мл порівняно з контрольною групою — 13,26 ± 1,53 нг/мл (р < 0,001). При порівнянні рівня зонуліну в пацієнтів першої та другої груп спостерігалося вірогідне його підвищення в 1,2 раза в пацієнтів другої групи порівняно з пацієнтами першої групи (p < 0,001).

При порівнянні показників вуглеводного обміну (табл. 2) було встановлено вірогідне підвищення рівня глюкози крові натще і через 2 год після ПГТТ у 2,4 раза, інсуліну — у 2 рази, індексу НОМА-IR — у 5 разів, HbA1c — у 2 рази і С-пептиду — у 3,3 раза в пацієнтів з МАЖХП у поєднанні із ЦД 2 типу без СНБР і з СНБР порівняно з контрольною групою (р < 0,001). Вміст глюкози плазми венозної крові натще, інсуліну, HbA1c та індекс НОМА-IR у пацієнтів першої та другої груп вірогідно не відрізнялися (р > 0,05), а рівень С-пептиду в 1,1 раза був вірогідно підвищеним у пацієнтів другої групи порівняно з пацієнтами першої групи (р < 0,001).

При проведенні кореляційного аналізу між рівнем зонуліну в сироватці крові й показниками вуглеводного обміну (табл. 3, 4) у пацієнтів з МАЖХП у поєднанні із ЦД 2 типу без СНБР і з СНБР було виявлено пряму кореляцію середньої сили з рівнем глюкози, інсуліну та індексом HOMA-IR і прямий слабкий кореляційний зв’язок між рівнем зонуліну в сироватці крові та HbA1c і C-пептидом.

Обговорення

На даний час ведуться численні дослідження стану кишкової проникності при МАЖХП у поєднанні із ЦД 2 типу, що базуються на дослідженні зонуліну як біомаркера кишкової проникності, який обернено регулює кишкову проникність у тонкій кишці шляхом модуляції міжклітинних щільних контактів і бере участь у забезпеченні вродженого імунітету кишечника [20].

Сучасним методом діагностики синдрому кишкової проникності є зонуліновий тест. Дослідження стану кишкової проникності в пацієнтів з неалкогольною жировою хворобою печінки і неалкогольним стеатогепатитом у роботі Hendy et al. [21] виявило підвищення кишкової проникності на підставі зростання рівня зонуліну в сироватці крові, також спостерігався позитивний кореляційний зв’язок середньої сили між рівнем зонуліну і печінковими трансаміназами (АлАТ і АсАТ). Pacifico et al. [22] зафіксували підвищення концентрації зонуліну в сироватці крові та його позитивний кореляційний зв’язок з тяжкістю стеатозу печінки.

Зростання рівня зонуліну в сироватці крові, що свідчило про підвищення кишкової проникності, дозволило Zhang et al. [23] і Moreno-Navarrete et al. [24] встановити кореляцію між концентрацією зонуліну й показниками вуглеводного обміну (рівнем глюкози крові, інсуліну, індексом HOMA-IR, HbA1c, С-пептидом) у пацієнтів із ЦД 2 типу і дітей з ожирінням та інсулінорезистентністю.

У нашому дослідженні ми продемонстрували, що в пацієнтів з МАЖХП у поєднанні із ЦД 2 типу і СНБР і пацієнтів з МАЖХП у поєднанні із ЦД 2 типу без СНБР зростання концентрації зонуліну в сироватці крові вказувало на підвищення кишкової проникності. Для досягнення мети дослідження було проведено кореляційний аналіз щодо рівня зонуліну в сироватці крові та показників вуглеводного обміну. Встановлено прямий кореляційний зв’язок середньої сили між рівнями зонуліну та глюкози, а також інсуліну та індексом HOMA-IR і кореляційний зв’язок слабкої сили між вмістом HbA1c і C-пептиду.

Отримані результати кореляційного аналізу дають підставу стверджувати, що підвищення кишкової проникності асоціюється з гіперглікемією з тенденцією до підвищення HbA1c та гіперінсулінемією за даними вивчення рівня інсуліну і С-пептиду. Отже, порушення проникності кишкового бар’єра патогенетично пов’язане з розвитком інсулінорезистентності.

Висновки

1. У пацієнтів з МАЖХП у поєднанні із ЦД 2 типу без СНБР і з СНБР виявили зростання рівня зонуліну в сироватці крові, що свідчило про підвищення в них кишкової проникності.

2. Уміст зонуліну в сироватці крові асоціювався з гіперглікемією і гіперінсулінемією. Отже, порушення проникності кишкового бар’єра патогенетично пов’язане з розвитком інсулінорезистентності.

Конфлікт інтересів. Автори заявляють про відсутність конфлікту інтересів і власної фінансової зацікавленості при підготовці даної статті.

Інформація про фінансування. Не заявлено.

Внесок авторів. Дідик О.К., Чернявський В.В., Шипулін В.П. — концепція і дизайн дослідження; Дідик О.К. — збирання й обробка матеріалів, аналіз отриманих даних, написання тексту; Чернявський В.В. — редагування тексту.

Отримано/Received 03.08.2023

Рецензовано/Revised 15.08.2023

Прийнято до друку/Accepted 24.08.2023

Список литературы

Ethnicity and nonalcoholic fatty liver disease / K. Bambha et al. Hepatology. 2012. Vol. 55. № 3. P. 769-780. doi: 10.1002/hep.24726.
Prevalence of hepatic steatosis in an urban population in the United States: impact of ethnicity / J.D. Browning et al. Hepatology. 2004. Vol. 40. № 6. P. 1387-1395. doi: 10.1002/hep.20466.
Incidence and natural course of fatty liver in the general population: the Dionysos study / G. Bedogni et al. Hepatology. 2007. Vol. 46. № 5. P. 1387-1391. doi: 10.1002/hep.21827.
Vernon G., Baranova A., Younossi Z.M. Systematic review: the epidemiology and natural history of non-alcoholic fatty liver disease and non-alcoholic steatohepatitis in adults. Aliment Pharmacol Ther. 2011. Vol. 34. № 3. P. 274-285. doi: 10.1111/j.1365-2036.2011.04724.x.
Ong J.P., Younossi Z.M. Epidemiology and natural history of NAFLD and NASH. Clin Liver Dis. 2007. Vol. 11. № 1. P. 1-16. doi: 10.1016/j.cld.2007.02.009.
Prevalence and associated factors of non-alcoholic fatty liver disease in patients with type-2 diabetes mellitus / N.C. Leite et al. Liver international. 2009. Vol. 29. № 1. P. 113-119. doi: 10.1111/j.1478-3231.2008.01718.x.
Nonalcoholic steatohepatitis, insulin resistance, and metabolic syndrome: further evidence for an etiologic association / G. Pagano et al. Hepatology. 2002. Vol. 35. № 2. P. 367-372. doi: 10.1053/jhep.2002.30690.
The metabolic syndrome as a predictor of nonalcoholic fatty liver disease / M. Hamaguchi et al. Ann Intern Med. 2005. Vol. 143. № 10. P. 722-728. doi: 10.7326/0003-4819-143-10-200511150-00009.
Effect of adipose tissue insulin resistance on metabolic parame–ters and liver histology in obese patients with nonalcoholic fatty liver disease / R. Lomonaco et al. Hepatology. 2012. Vol. 55. № 5. P. 1389-1397. doi: 10.1002/hep.25539.
Relationship between hepatic/visceral fat and hepatic insulin resistance in nondiabetic and type 2 diabetic subjects / A. Gastaldelli et al. Gastroenterology. 2007. Vol. 133. № 2. Р. 496-506. doi: 10.1053/j.gastro.2007.04.068.
Insulin resistance in non-diabetic patients with non-alcoholic fatty liver disease: sites and mechanisms / E. Bugianesi et al. Diabetologia. 2005. Vol. 48. № 4. Р. 634-642. doi: 10.1007/s00125-005-1682-x.
Petersen M.C., Shulman G.I. Roles of Diacylglycerols and Ceramides in Hepatic Insulin Resistance. Trends Pharmacol Sci. 2017. Vol. 38. № 7. P. 649-665. doi: 10.1016/j.tips.2017.04.004.
Brenner D.A., Paik Y.H., Schnabl B. Role of Gut Microbiota in Liver Disease. J Clin Gastroenterol. 2015. Vol. 49. № 1. P. 25-27. doi: 10.1097/MCG.0000000000000391.
Leung C., Rivera L., Furness J.B., Angus P.W. The role of the gut microbiota in NAFLD. Nat Rev Gastroenterol. Hepatol. 2016. Vol. 13. № 7. P. 412-425. doi: 10.1038/nrgastro.2016.85.
Ohlsson B., Orho-Melander M., Nilsson P.M. Higher Levels of Serum Zonulin May Rather Be Associated with Increased Risk of Obesity and Hyperlipidemia, Than with Gastrointestinal Symptoms or Disease Manifestations. Int J Mol Sci. 2017. Vol. 18. № 3. P. 582. doi: 10.3390/ijms18030582.
Interactions between Gut Microbiota and Immunomodulatory Cells in Rheumatoid Arthritis / H. Xu et al. Mediators Inflamm. 2020. P. 1430605. doi: 10.1155/2020/1430605.
Sturgeon C., Fasano A. Zonulin, a regulator of epithelial and endothelial barrier functions, and its involvement in chronic inflammatory diseases. Tissue Barriers. 2016. Vol. 4. № 4. e1251384. Published 2016 Oct 21. doi: 10.1080/21688370.2016.1251384.
Sasso М. et al. Controlled attenuation parameter (CAP): a novel VCTE™ guided ultrasonic attenuation measurement for the evaluation of hepatic steatosis: preliminary study and validation in a cohort of patients with chronic liver disease from various causes / M. Sasso et al. Ultrasound Med. Biol. 2010. Vol. 36. № 11. Р. 1825-1835. doi: 10.1016/j.ultrasmedbio.2010.07.005.
Erratum. 2. Classification and diagnosis of diabetes: Standards of Care in Diabetes-2023. Diabetes Care 2023; 46(Suppl. 1): S19-S40 / N.A. ElSayed et al. Diabetes Care. 2023. Vol. 46. № 5. Р. 1106. doi: 10.2337/dc23-er05.
Current Research on the Pathogenesis of NAFLD/NASH and the Gut-Liver Axis: Gut Microbiota, Dysbiosis, and Leaky-Gut Syndrome / T. Kobayashi et al. Int. J. Mol. Sci. 2022. Vol. 23. № 19. Р. 11689. Published 2022 Oct 2. doi: 10.3390/ijms231911689.
Evaluation of circulating zonulin as a potential marker in the pathogenesis of nonalcoholic fatty liver disease / O.M. Hendy et al. APMIS. 2017. Vol. 125. № 7. P. 607-613. doi: 10.1111/apm.12696.
Increased circulating zonulin in children with biopsy-proven nonalcoholic fatty liver disease / L. Pacifico et al. World J Gastroenterol. 2014. Vol. 20. № 45. P. 17107-17114. doi: 10.3748/wjg.v20.i45.17107.
Circulating zonulin levels in newly diagnosed Chinese type 2 diabetes patients / D. Zhang et al. Diabetes Res Clin Pract. 2014. Vol. 106. № 2. P. 312-318. doi: 10.1016/j.diabres.2014.08.017.
Circulating zonulin, a marker of intestinal permeability, is increased in association with obesity-associated insulin resistance / J.M. Moreno-Navarrete et al. PLoS One. 2012. Vol. 7. № 5. e37160. doi: 10.1371/journal.pone.0037160.