Інформація призначена тільки для фахівців сфери охорони здоров'я, осіб,
які мають вищу або середню спеціальну медичну освіту.

Підтвердіть, що Ви є фахівцем у сфері охорони здоров'я.

Мобильная версия

Регистрация Забыли пароль?

Журнал "Гастроэнтерология" Том 57, №3, 2023

Вернуться к номеру

Значення остеопонтину у прогнозуванні фіброзу у пацієнтів з хронічним вірусним гепатитом С

Значення остеопонтину у прогнозуванні фіброзу у пацієнтів з хронічним вірусним гепатитом С

Авторы: Шейко А.Г., Юрко К.В.
Харківський національний медичний університет, м. Харків, Україна

Рубрики: Гастроэнтерология

Разделы: Клинические исследования

Версия для печати


Резюме

Актуальність. Діагностування безсимтомного перебігу хронічного вірусного гепатиту С (ХВГС) та наявного розвитку фіброзного процесу за допомогою визначення маркерних можливостей біохімічних показників крові (першочергово остеопонтину (ОП)) є актуальною проблемою сучасної медицини. Мета: встановити прогностичне значення біохімічних маркерів крові для діагностики безсимптомного перебігу ХВГС та наявного фіброзного процесу. Матеріали та методи. Обстежено 78 осіб: 47 основної групи (19 (40,4 %) жінок і 28 (59,6 %) чоловіків із ХВГС) і 31 — контрольної (відповідно 17 (54,8 %) і 14 (45,2 %) осіб жіночої та чоловічої статі без ХВГС). Розраховано медіану Me та 25% (LQ) і 75% (UQ) квартилі й відносні значення для кількісних та якісних показників відповідно. Визначення предикторів проводили за допомогою логістичного регресійного аналізу. Результати. Отримані за уніваріативним аналізом дані свідчать про вірогідно збільшені шанси на розвиток фіброзу печінки (ФП) на фоні ХВГС при підвищенні рівнів аланінамінотрансферази (АЛТ) в 1,037 раза і аспартатамінотрансферази (АСТ) в 1,051 раза; гамма-глутамілтрансферази (ГГТ) — в 1,017 раза; тимолової проби — в 1,424 раза; загального білка — в 1,162 раза та ОП — в 3,002 раза. При збільшенні тригліцеридів і ліпопротеїнів дуже низької щільності відзначено вірогідне зменшення таких шансів відповідно на 74,7 і 94,7 %. Використання мультиваріативного аналізу визначило вірогідно збільшені шанси на розвиток фіброзу печінки на фоні ХВГС при вищих рівнях АСТ, загального білка й ОП (відповідно в 1,028; 1,195 і 2,510 раза). Висновки. Визначено, що при значному ураженні печінки фіброзним процесом (3–4 стадія ФП) відзначається вірогідне переважання біохімічних печінкових маркерів крові хворих із ХВГС порівняно з 0–2 стадіями: АЛТ, АСТ, ГГТ, загального білка та ОП. Вірогідними предикторами прогнозування розвитку ФП визначені АСТ, загальний білок та ОП. Розроблена математична модель має високі показники чутливості та специфічності: відповідно 87,5 та 83,9 %.

Background. Diagnosis of an asymptomatic course of chronic viral hepatitis C (HCV) and the existing development of the fibrotic process by determining the marker capabilities of biochemical blood parameters (primarily osteopontin — OP) is an urgent issue in modern medicine. Purpose: to evaluate the prognostic value of biochemical blood markers for diagnosing an asymptoma­tic course of HCV and the existing fibrotic process. Materials and me­thods. Seventy-eight people were examined: 47 from the main group — 19 (40.4 %) women and 28 (59.6 %) men with chronic HCV, and 31 controls — 17 (54.8 %) women and 14 (45.2 %) men without chronic HCV. The median, as well as 25.0% and 75.0% quartiles and relative values were calculated for quantitative and qualitative measures, respectively. Predictors were determined using logistic regression analysis. Results. The data obtained by a univariate analysis indicate a significantly increased risk of develo­ping liver fibrosis on the background of chronic HCV, with alanine aminotransferase (ALT) levels increased by 1.037 times, aspartate aminotransferase (AST) by 1.051 times, gamma-glutamyl transferase (GGT) by 1.017 times; thymol turbidity test by 1.424 times; total protein by 1.162 times and OP by 3.002 times. With increased levels of triglycerides and very low-density lipoproteins, a significant decrease in these risks was found, by 74.7 and 94.7 %, respectively. A multivariate analysis found significantly increased risks of deve­loping liver fibrosis on the background of chronic HCV, with higher levels of AST, total protein, and OP (by 1.028, 1.195 and 2.510 times, respectively). Conclusions. With a significant liver damage by a fibrotic process (stage 3–4), as compared to stage 0–2, there is a probable predominance of biochemical liver markers in the blood of patients with HCV: ALT, AST, GGT, total protein and OP. AST, total protein, and OP were identified as reliable predictors of liver fibrosis. The developed mathematical model has high sensitivity and specificity: 87.5 and 83.9 %, respectively.


Ключевые слова

остеопонтин; фіброз печінки; хронічний вірусний гепатит С; прогностичне значення

osteopontin; liver fibrosis; chronic viral hepatitis C; prognostic significance

doi: http://dx.doi.org/10.22141/2308-2097.57.3.2023.556

Вступ

Переважною кількістю проведених досліджень визначається негативна тенденція щодо поширеності та збільшення рівнів інвалідизації й смертності, викликаних хронічним вірусним гепатитом С (ХВГС) [1, 2], який останніми роками має тенденцію до постійного «помолодшання» [3]. Так, поширеність ХВГС залежно від географічних характеристик становить близько 0,6–10,0 % населення (більше ніж 71 млн осіб із щорічним збільшенням на 1,75 млн випадків) [4–6].
Значні рівні смертності зумовлені не тільки частим розвитком фіброзу печінки (ФП) та цирозу печінки (ЦП) при ХВГС, а й досить тривалою безсимптомністю [7] та прихованістю, яка характеризується значною кількістю хворих без явних клінічних ознак протягом 20–30 років після інфікування вірусним гепатитом С. Високі рівні безсимптомного перебігу ХВГС є досить актуальним питанням світової системи охорони здоров’я, яке необхідно негайно вирішувати. Це пояснюється тим, що досить часто діагноз ХВГС встановлюється лише на пізніх стадіях, коли вже є розвиток досить складних і необоротних патологічних процесів у вигляді ФП, ЦП та/або гепатоцелюлярної карциноми (ГЦК). На сьогодні серед усіх хворих із ХВГС менше за 5,0 % знають про своє інфікування, що потребує збільшення обсягів ідентифікації та раннього виявлення таких хворих [8].
З урахуванням вищенаведеного на сьогодні актуальним питанням є збільшення ефективності існуючих діагностичних підходів та розробка нових для поліпшення раннього виявлення ХВГС та його наслідків (ФП, ЦП та ГЦК). Тому діагностування безсимтомного перебігу ХВГС та наявного фіброзного процесу є актуальною проблемою сучасної медицини, вирішення якої можливе за допомогою визначення прогностичних можливостей біохімічних маркерів крові, серед яких вченими визначено важливу роль остеопонтину (ОП).
ОП, або кістковий сіалопротеїн І [9], є фосфопротеїном [10, 11], багатим на аспартат та пов’язаним з трансформацією епітеліальних клітин [12], продукція якого посилюється у відповідь на запалення, пошкодження печінки, канцеро- та ангіогенез і відіграє значну роль у багатьох фізіологічних та патофізіологічних процесах [1].
Визначено, що ОП, як мультифункціональний матриксний протеїн [13, 14], індукує активацію зірчастих клітин та підвищує продукцію колагену І типу і таким чином відіграє безпосередню роль у розвитку процесів фіброзування [11, 12]. Так, автори [11] зазначають, що сироваткові концентрації ОП вірогідно (р < 0,001) збільшувалися зі зростанням стадії фіброзу.
Мета дослідження: встановити прогностичне значення біохімічних маркерів крові для діагностики безсимптомного перебігу ХВГС та наявного фіброзного процесу.

Матеріали та методи

Дослідження проводилось на базі обласної клінічної інфекційної лікарні м. Харкова. Було обстежено 78 осіб (36 (46,2 %) жінок та 42 (53,8 %) чоловіки), яких було розподілено на дві дослідницькі групи: основну (47 хворих — 19 (40,4 %) жінок та 28 (59,6 %) чоловіків із ХВГС та ФП) і контрольну (31 особа — відповідно 17 (54,8 %) та 14 (45,2 %) жінок та чоловіків без ХВГС та ФП). Середній вік основної групи становив 45,0 (39,0; 51,0), а контрольної — 48,0 (43,0; 51,0) року. Тривалість ХВГС з моменту виявлення в основній групі була на рівні 3,0 (1,0; 7,0) року. При проведенні аналізу ймовірностей розвитку фіброзного процесу на фоні ХВГС за допомогою визначення прогностичного значення ОП було обстежено 78 осіб (36 (46,2 %) жінок і 42 (53,8 %) чоловіки), яких було розподілено на дві досліджувані групи: основну, у яку увійшли 19 (40,4 %) жінок і 28 (59,6 %) чоловіків із ХВГС, і контрольну, до якої було віднесено відповідно 17 (54,8 %) і 14 (45,2 %) осіб жіночої та чоловічої статі без ХВГС.
Дотримання етичних вимог було схвалене комітетом з біоетики Харківського національного медичного університету. Усі процедури цього дослідження відповідають етичним стандартам Гельсінської декларації 1975 року, переглянутої в 2008 році, а також національного законодавства. Інформована згода була отримана від усіх пацієнтів, включених у дослідження. Усі обстежені були повністю проінформовані про добровільність їх участі в цьому дослідженні та повну конфіденційність отриманої інформації. Вони брали участь у дослідженні виключно за власним бажанням, що підтверджувалося їх особистим підписом у відповідній інформованій згоді. 
Критеріями включення до дослідження були: досягнення 18 років, наявність (основна група) або відсутність (контрольна група) ХВГС та ФП, згода на участь у дослідженні. Критеріями виключення були: вік до 18 років, відсутність (основна група) або наявність (контрольна група) ХВГС та/або ФП; наявність патології (дифузних та вогнищевих захворювань, цукрового діабету та іншої ендокринної патології, алергічних реакцій, системних захворювань сполучної тканини, гострих та хронічних запальних захворювань внутрішніх органів, тяжкої декомпенсованої соматичної патології, психічних та онкологічних захворювань, гострих серцево-судинних захворювань, тиреотоксичного кризу, значної декомпенсації вуглеводного обміну), незадовільного фізичного стану, вагітності та годування груддю, хронічного алкоголізму та відмова від участі в дослідженні. 
Наявність ХВГС було підтверджено виявленням антитіл (IgG, IgM) серологічним скринінгом. Для діаг–ностики ФП використовували акустичне імпульсно-хвильове (ARFI) ультразвукове дослідження (Siemens, Ерланген, Німеччина) вогнищевих уражень печінки. Діагностування стадії ФП виконували за допомогою шкали METAVIR.
Дослідження ґрунтується на визначенні ймовірності розвитку фіброзного процесу на фоні ХВГС шляхом встановлення прогностичної цінності маркерів крові. Визначення біохімічних показників крові, які характеризують функціональний стан печінки, проводили загальноприйнятими методами. Визначали у сироватці методом імуноферментного аналізу крові активність аланінамінотрансферази (АЛТ) та аспартатамінотрансферази (АСТ), гамма-глутамінтрансферази (ГГТ), лужної фосфатази (ЛФ), вміст білірубіну (загальний, прямий і непрямий), тимолову пробу, рівень альбуміну, загального білка, холестерину (ХС), ліпопротеїнів високої щільності (ЛПВЩ), тригліцеридів (ТГ), ліпопротеїнів низької щільності (ЛПНЩ), ліпопротеїнів дуже низької щільності (ЛПДНЩ), коефіцієнт атерогенності (КА) та остеопонтин за допомогою відповідних наборів реагентів фірми ElabScience (США) ELISA Human Kit на імуноферментному аналізаторі LabLine 90.
Медико-статистичний розрахунок отриманих результатів виконано за допомогою пакета відповідних прикладних програм: Microsoft Excel 2016, IBM SPSS 25.0 для Windows. Якісні показники описували у вигляді абсолютних та відносних (%) значень. Для кількісних змінних було визначено медіану (Me) та 25% (LQ) і 75% (UQ) квартилі. Отримані результати подавали у вигляді Me (LQ; UQ). Порівняння двох незалежних груп кількісних показників проводили з використанням U-тесту Манна — Уїтні (Mann-Whitney U-test).
Асоціації показників із біноміальною залежною змінною визначали за допомогою множинного логістичного регресійного аналізу із розрахунком коефіцієнтів β, стандартизованих коефіцієнтів β (відношення шансів (ВШ) та їх 95% довірчих інтервалів (ДІ)). У регресійному аналізі використовувалися уніваріативний та мультиваріативний аналіз (методи одночасного включення та покрокового виключення змінних у математичну модель для отримання найбільш вірогідних незалежних предикторів).

Результати

На початку дослідження нами було проведено визначення остеопонтину та інших біохімічних маркерів крові пацієнтів при ХВГС та ФП порівняно з контролем (табл. 1).
У переважній більшості були отримані значні вірогідні перевищення отриманих показників при ХВГС порівняно з контрольною групою. Так, АЛТ при ХВГС і ФП перевищував в 1,86 раза значення контролю (відповідно 67,0 (43,0; 114,0) і 36,0 (32,0; 39,0) од/л; p < 0,001), як і АСТ — в 1,8 раза (відповідно 65,0 (45,0; 101,0) й 36,0 (33,0; 37,0) од/л; p < 0,001). При цьому значення ГГТ перевищували контроль в 3,56 раза (відповідно 89,0 (64,0; 123,0) й 25,0 (23,0; 38,0) од/л; p < 0,001), а прямого білірубіну (відповідно 3,58 (2,85; 5,30) та 2,52 (1,92; 4,09) ммоль/л; p = 0,001) й тимолової проби (відповідно 4,1 (2,9; 5,0) і 1,6 (1,2; 1,8) од; p < 0,001) — в 1,42 та 2,56 раза. Щодо альбуміну, навпаки, відзначили деяке переважання в контрольній групі порівняно з хворими з ХВГС і ФП (відповідно 45,2 (31,8; 54,0) та 50,0 (47,6; 53,1) г/л; p = 0,005) (табл. 1).
У подальшому було визначено розподіл хворих основної групи за стадіями ФП (табл. 2) та значення остеопонтину та інших біохімічних маркерів крові хворих на ХВГС і ФП залежно від стадії ФП (табл. 3).
Було констатовано, що частіше зустрічалися 1 (31,9 %), 2 (29,8 %) і 3 (27,7 %) стадії ФП порівняно з 4 (6,4 %) і 0 (відсутність ФП — 4,3 %). При цьому хворих зі значним фіброзним процесом печінки (3–4 стадії) нараховувалося практично в 2 рази менше (34,0 %) порівняно з хворими із 0–2 стадіями (66,0 %) (табл. 2).
Відмічено, що при більш значному ураженні печінки фіброзним процесом (3–4 стадія ФП) порівняно з 0–2 стадією відзначалося вірогідне переважання отриманих показників біохімічних печінкових маркерів крові хворих із ХВГС: АЛТ (відповідно 112,5 (82,5; 125,8) і 48,0 (38,0; 68,8) од/л; p < 0,001) й АСТ (відповідно 102,0 (97,0; 139,0) та 51,0 (43,0; 69,0) од/л; p < 0,001) — в 2,34 і в 2,0 раза; а також ГГТ — в 1,38 раза (відповідно 101,0 (89,3; 153,0) і 73,0 (51,0; 97,0) од/л; p = 0,002), загального білка — в 1,05 раза (відповідно 77,7 (71,3; 80,3) та 73,8 (69,8; 77,1) г/л; p = 0,026) та ОП — в 2,09 раза (10,1 (8,42; 10,7) й 6,59 (4,81; 7,49) пг/мл; p < 0,001) (табл. 3).
У подальшому було проведено визначення асоціацій показників біохімічних печінкових маркерів крові хворих на ХВГС і ФП із ступенем ФП (табл. 4).
За уніваріативним логістичним регресійним аналізом встановлено вірогідні асоціації з прогресуванням фіброзу наступних показників: АЛТ (ВШ = 1,037; 95% ДІ 1,015–1,059; р = 0,001) і АСТ (ВШ = 1,051; 95% ДІ 1,023–1,079; р < 0,001); ГГТ (ВШ = 1,017; 95% ДІ 1,003–1,032; р = 0,019); тимолової проби (ВШ = 1,424; 95% ДІ 1,009–2,010; р = 0,044); загального білка (ВШ = 1,162; 95% ДІ 1,016–1,329; р = 0,028) і ОП (ВШ = 3,002; 95% ДІ 1,619–5,567; р < 0,001); показники ліпідного обміну асоціювалися зворотно: ТГ (ВШ = 0,253; 95% ДІ 10,072–0,884; р = 0,031); ЛПДНЩ (ВШ = 0,053; 95% ДІ 0,003–0,851; р = 0,038) (табл. 4).
При цьому використання мультиваріативного аналізу на межі вірогідності встановило значно збільшені шанси на розвиток ФП при ХВГС за умови збільшення значень АСТ і загального білка (відповідно ВШ = 1,028; 95% ДІ 0,996–1,062; р = 0,088, і ВШ = 1,195; 95% ДІ 0,991–1,440; р = 0,062) та вірогідно — ОП (ВШ = 2,510; 95% ДІ 1,125–5,599; р = 0,025) (табл. 4).
Визначені асоціації біохімічних печінкових маркерів крові дозволили сформувати математичну модель прогнозування прогресування фіброзу у пацієнтів із ХВГС:
ФП = –24,152 + [0,028 × АСТ] + [0,178 × заг. білок] + [0,920 × ОП].
Розроблена модель має високі прогностичні характеристики: оптимальне граничне значення моделі = –0,9750, чутливість — 87,5 % та специфічність — 83,9 % (рис. 1).

Обговорення

Отримані нами результати щодо значних асоціацій рівнів біохімічних показників крові та ОП з ризиками розвитку ФП при ХВГС цілковито збігаються з іншими проведеними дослідженнями. Так, A. Sobhy et al. [9] провели кілька досліджень щодо оцінки діагностичної цінності ОП крові хворих із ХВГС та хронічним вірусним гепатитом В (ХВГВ) для діагностування ступеня ФП. Автори вірогідно встановили, що ОП значно перевищував рівні контролю при ХВГС та ХВГВ. Було констатовано вірогідний прямий кореляційний зв’язок між тяжкістю ФП та рівнем ОП при ХВГВ (r = 0,63; p < 0,001) і ХВГС (r = 0,59; p < 0,03). При проведенні регресійного аналізу A. Sobhy et al. визначили високі асоціації ОП та ФП при ХВГС та ХВГВ: площа під кривою (AUC), чутливість і специфічність становили 0,997 та 96,0 і 100,0 % у прогнозуванні ФП у пацієнтів із ХВГВ та 0,974; 96,5 і 100,0 % у прогнозуванні ФП у пацієнтів із ХВГС.
Інші дослідження [15] також довели позитивні кореляції ОП із шкалою ФП у хворих із атрезією жовчних шляхів. Отримана Me для ОП була вірогідно (p = 0,0001) вищою при атрезії і ФП порівняно з контролем (відповідно 1952 проти 1457 нг/мл), а оптимальне порогове значення становило 1611 нг/мл. Чутливість і специфічність становили 84 і 78 % відповідно (NPV = 81,0 %). 
У дослідженні H.B. Liu еt al. [13] було визначено пряму кореляцію (р = 0,028) між сироватковим титром HBsAg та сироватковим рівнем ОП. У подальшому аналізі визначено пряму асоціацію між цими параметрами: 766,948 [95% ДІ 351,063–1182,834], р < 0,001. T. Sun et al. [10] довели діагностичну цінність ОП у пацієнтів з ГЦК, отримавши високі значення чутливості та специфічності на рівні відповідно 81,3 [95% ДІ 67,1–90,2] % та 87,4 [95% ДІ 77,8–93,2] %.

Висновки

1. Визначено вірогідне переважання основних біохімічних параметрів у пацієнтів з ХВГС і ФП порівняно з контролем, зокрема у пацієнтів з більш тяжким ураженням печінки фіброзним процесом (3–4 стадія) порівняно з 0–2 стадією.
2. Уніваріативний аналіз вірогідно визначив, що з прогресуванням стадії ФП асоціюється підвищена активність остеопонтину та інших показників (АЛТ, АСТ, ГГТ, ТП, загального білка, ТГ, ЛПДНЩ).
3. Мультиваріативний аналіз вірогідно підтвердив, що підвищення остеопонтину і таких показників, як АСТ, загальний білок та ОП, прямо асоційовано з прогресуванням процесу фіброзу в пацієнтів із ХВГС.
4. Отримані при мультиваріативному аналізі пре–диктори дозволили сформувати математичну модель, яка при значенні –0,9750 мала чутливість і специфічність відповідно 87,5 та 83,9 %, що актуалізує її подальше тестування та застосування як неінвазивного прогностичного маркера ФП при ХВГС.
Конфлікт інтересів. Автори заявляють про відсутність конфлікту інтересів та власної фінансової зацікавленості при підготовці даної статті.
Інформація про фінансування. Немає фінансування для цього дослідження.
Внесок авторів. Шейко A.Г. — концепція і дизайн дослідження, збір і обробка матеріалу, аналіз отриманих даних, написання тексту, підготовка рукопису до опублікування; Юрко К.В. — концепція і дизайн дослідження, написання тексту.
 
Отримано/Received 05.08.2023
Рецензовано/Revised 17.08.2023
Прийнято до друку/Accepted 26.08.2023

Список литературы

  1. Epidemiology and natural history of hepatitis C virus infection among children and young people / L. Modin et al. J Hepatol. 2019. Vol. 70 (3). P. 371-378. doi: 10.1016/j.jhep.2018.11.013.
  2. The Hepatitis C Virus Care Continuum: Linkage to Hepatitis C Virus Care and Treatment Among Patients at an Urban Health Network, Philadelphia, PA / C. Coyle et al. Hepatology. 2019. Vol. 70 (2). P. 476-486. doi: 10.1002/hep.30501.
  3. Do A., Reau N.S. Chronic Viral Hepatitis: Current Management and Future Directions. Hepatol Commun. 2020. Vol. 4 (3). Р. 329-341. doi: 10.1002/hep4.1480.
  4. European Association for the Study of the Liver. Electronic address: easloffice@easloffice.eu; Clinical Practice Guidelines Panel: Chair; EASL Governing Board representative; Panel members: EASL recommendations on treatment of hepatitis C: Final update of the series. J He–patol. 2020. Vol. 73 (5). P. 1170-1218. doi: 10.1016/j.jhep.2020.08.018.
  5. Viral Hepatitis C Therapy: Pharmacokinetic and Pharmacodynamic Considerations: A 2019 Update / E.J. Smolders et al. Clin Pharmacokinet. 2019. Vol. 58 (10). P. 1237-1263. doi: 10.1007/s40262-019-00774-0.
  6. Vitamin D derivatives inhibit hepatitis C virus production through the suppression of apolipoprotein / A. Murayama et al. Antiviral Res. 2018. Vol. 160. P. 55-63. doi: 10.1016/j.antiviral.2018.10.014.
  7. ACHIEVE Coalition. Many European countries 'flying blind' in their efforts to eliminate viral hepatitis / J.V. Lazarus et al. Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2017. Vol. 26. № 14 (8). P. 445-446. doi: 10.1038/nrgastro.2017.98.
  8. World Health Organization. Global hepatitis report. 2017. URL: http://www.who.int/news-room/fact-sheets/detail/hepatitis-c.
  9. Significance of biglycan and osteopontin as non-invasive mar–kers of liver fibrosis in patients with chronic hepatitis B virus and chronic hepatitis C virus / A. Sobhy et al. J Investig Med. 2019. Vоl. 67 (3). P. 681-685. doi: 10.1136/jim-2018-000840.
  10. Osteopontin versus alpha-fetoprotein as a diagnostic marker for hepatocellular carcinoma: a meta-analysis / T. Sun et al. Onco Targets Ther. 2018. Vol. 11. P. 8925-8935. doi: 10.2147/OTT.S186230.
  11. Serum osteopontin predicts degree of hepatic fibrosis and serves as a biomarker in patients with hepatitis C virus infection / Y. Matsue et al. PLoS One. 2015. Vol. 10 (3). e0118744. doi: 10.1371/journal.pone.0118744.
  12. Osteopontin is up-regulated in chronic hepatitis C and is associated with cellular permissiveness for hepatitis C virus replication / S.S. Choi et al. Clinical Science. 2014. Vol. 126 (12). P. 845-855. doi: https://doi.org/10.1042/CS20130473.
  13. Infection with Hepatitis B Virus May Increase the Serum Concentrations of Osteopontin / H.B. Liu et al. Intervirology. 2021. Vol. 64 (3). P. 126-134. doi: 10.1159/000513687.
  14. The osteopontin-CD44 axis in hepatic cancer stem cells regulates IFN signaling and HCV replication / T. Shirasaki et al. Sci Rep. 2018. № 8 (1). P. 13143. doi: 10.1038/s41598-018-31421-6.
  15. Matrix Metalloproteinase-7 and Osteopontin Serum Le–vels as Biomarkers for Biliary Atresia / B. Aldeiri et al. J Pe–diatr Gastroenterol Nutr. 2023. № 77 (1). P. 97-102. doi: 10.1097/MPG.0000000000003792.

Вернуться к номеру