Международный эндокринологический журнал Том 21, №8, 2025

Актуальність. На рівні осі «гіпоталамус — гіпофіз» фермент дейодиназа 2-го типу (DIO2) ініціює перетворення тироксину (Т4) на активний гормон трийодтиронін (Т3). У дослідженнях на мишах із виключенням DIO2 показано резистентність центральної осі до екзогенного Т4, що вказує на порушення зворотного зв’язку в гіпоталамусі та гіпофізі. Мета: виявити та охарактеризувати випадки первинного гіпотиреозу, у яких спостерігається стійке підвищення тиреотропного гормону (ТТГ), незважаючи на дотримання адекватної терапії левотироксином (LТ4), що свідчить про центральну резистентність до екзогенного Т4. Матеріали та методи. Використання можливостей приватної лабораторії разом з оглядом фахівця з патології щитоподібної залози відіграло важливу роль у координації цього проспективного обсерваційного дослідження. Пацієнтів розділили на дві групи: 10 жінок та 10 чоловіків, їхній вік перебував в межах від 18 до 70 років. Функцію щитоподібної залози оцінювали на початку дослідження та кожні 3 місяці протягом десятимісячного періоду спостереження. Для кількісного визначення рівнів ТТГ та вільного Т4 (вТ4) у сироватці крові використовували хімічний хемілюмінесцентний аналіз. За допомогою радіоімунологічного аналізу було оцінено рівні загального Т4, загального Т3 та зворотного Т3 (рТ3). Визначали різні співвідношення, включно з ТТГ/вТ4, Т3/Т4, рТ3/Т4 та Т3/рТ3. Результати. Рівень ТТГ у сироватці крові залишався підвищеним, у середньому 14,6 ± 5,8 мМО/л. Збільшення вмісту ТТГ супроводжувалося підвищенням рівня вТ4 до 21,7 ± 1,9 пмоль/л. Як наслідок, співвідношення ТТГ та вТ4 було високим (0,81 ± 0,32). Незважаючи на зміни в дозуванні LТ4, рівні ТТГ залишалися вищими за нормальні (7,8 ± 1,9 мМО/л). Співвідношення T3/T4 (8,8 ± 3,2) і T3/рT3 (2,6 ± 0,9) були вірогідно знижені, але співвідношення рT3/T4 — вірогідно підвищене (0,7 ± 0,1). Висновки. Резистентність до тироксину характеризується парадоксальним ятрогенним тирео­токсикозом, збільшенням рівня ТТГ і високим співвідношенням ТТГ/вT4. В еутиреоїдному/гіпертиреотропінемічному стані резистентність до тироксину біохімічно підтверджена зниженими співвідношеннями T3/T4 та T3/рT3 і підвищеним — рT3/T4, що свідчить про порушення конверсії T4 у T3 і переважне утворення рT3. Клініцисти можуть використовувати цю біохімічну ознаку для ідентифікації пацієнтів, у яких персоніфіковане лікування комбінацією T4 і T3 може бути корисним.

Background. At the hypothalamic-pituitary axis, the enzyme type 2 deiodinase (DIO2) initiate the conversion of thyroxine (T4) to the active hormone triiodothyronine (T3). Works in DIO2 knockout mice have shown resistance of the central axis to exogenous T4, indicating impaired feedback at the hypothalamus and pituitary gland. The purpose of the study was to identify and characterize cases with primary hypothyroidism who exhibit persistent thyroid-stimulating hormone (TSH) elevation despite adherence to adequate levothyroxine (LT4) therapy, suggesting central resistance to exogenous T4. Materials and methods. A private lab associated with a thyroid specialist’s practice was important in the coordination of this prospective-observational investigation. The patients were divided into two groups: 10 women and 10 men, and their ages ranged from 18 to 70 years. Thyroid function tests were evaluated at baseline and every 3 months for the course of the 10-month follow-up period. Chemical chemiluminescence assays were used to quantify the levels of serum TSH and free T4 (fT4). By using radioimmunoassay, the levels of total T4, total T3, and reverse T3 (rT3) were discovered. Various ratios were determined, including TSH/fT4, T3/T4, rT3/T4, and T3/rT3. Results. The serum TSH levels remained higher, with a mean of 14.6 ± 5.8 mU/L. These elevated levels were accompanied by elevated levels of fT4, which increased to 21.7 ± 1.9 pmol/L. As a consequence, the ratio of TSH to fT4 was high, with a value of 0.81 ± 0.32. Although changes were made to the dosage of LT4, the levels of TSH remained above the normal range (7.8 ± 1.9 mU/L). The T3/T4 ratio (8.8 ± 3.2) and the T3/rT3 ratio (2.6 ± 0.9) were significantly decreased, but the rT3/T4 ratio was significantly elevated (0.7 ± 0.1). Conclusions. Resistance to exogenous T4 is characterized by paradoxical iatrogenic thyrotoxicosis, elevated TSH, and a high TSH/fT4 ratio. In the euthyroid/hyperthyrotropinemic condition, resistance to exogenous T4 is biochemi­cally validated by reduced T3/T4 and T3/rT3 ratios and raised rT3/T4, showing impaired T4-to-T3 conversion and preferred rT3 generation. Clinicians may use this biochemical signature to identify patients who may benefit from tailored treatment, such as T4 + T3 therapy.

тироксин; гіпотиреоз; дейодиназа 2-го типу; зворотний трийодтиронін; левотироксин; резистентність до гормонів щитоподібної залози

thyroxine; hypothyroidism; deiodinase type 2; reverse triiodothyronine; levothyroxine; thyroid hormone resistance

1. Bianco AC, Dumitrescu A, Gereben B, Ribeiro MO, Fonseca TL, Fernandes GW, Bocco BMLC. Paradigms of Dynamic Control of Thyroid Hormone Signaling. Endocr Rev. 2019 Aug 1;40(4):1000-1047. doi: 10.1210/er.2018-00275.
2. Bianco AC, da Conceição RR. The Deiodinase Trio and Thyroid Hormone Signaling. Methods Mol Biol. 2018;1801:67-83. doi: 10.1007/978-1-4939-7902-8_8.
3. Niedowicz DM, Wang WX, Price DA, Nelson PT. Modulating Thyroid Hormone Levels in Adult Mice: Impact on Behavior and Compensatory Brain Changes. J Thyroid Res. 2021 Jun 24;2021:9960188. doi: 10.1155/2021/9960188.
4. Persani L, Rodien P, Moran C, Visser WE, Groeneweg S, Peeters R, et al. 2024 European Thyroid Association Guidelines on diagnosis and management of genetic disorders of thyroid hormone transport, metabolism and action. Eur Thyroid J. 2024 Aug 3;13(4):e240125. doi: 10.1530/ETJ-24-0125.
5. Fonseca TL, Correa-Medina M, Campos MP, Wittmann G, Werneck-de-Castro JP, Arrojo e Drigo R, et al. Coordination of hypothalamic and pituitary T3 production regulates TSH expression. J Clin Invest. 2013 Apr;123(4):1492-500. doi: 10.1172/JCI61231.
6. Hirahara N, Nakamura HM, Sasaki S, Matsushita A, Ohba K, Kuroda G, et al. Liganded T3 receptor β2 inhibits the positive feedback autoregulation of the gene for GATA2, a transcription factor critical for thyrotropin production. PLoS One. 2020 Jan 15;15(1):e0227646. doi: 10.1371/journal.pone.0227646.
7. Hoermann R, Midgley JEM, Larisch R, Dietrich JW. Lessons from Randomised Clinical Trials for Triiodothyronine Treatment of Hypothyroidism: Have They Achieved Their Objectives? J Thyroid Res. 2018 Jul 16;2018:3239197. doi: 10.1155/2018/3239197.
8. Sydlik C, Dubinski I, Bechtold S, Schmidt H. Free triiodothyronine/free thyroxine ratio in children with congenital hypothyroidism. Endocr Connect. 2022 Jul 14;11(7):e220032. doi: 10.1530/EC-22-0032.
9. Jonklaas J, Bianco AC, Bauer AJ, Burman KD, Cappola AR, Celi FS, et al.; American Thyroid Association Task Force on Thyroid Hormone Replacement. Guidelines for the treatment of hypothyroi–dism: prepared by the American Thyroid Association task force on thyroid hormone replacement. Thyroid. 2014 Dec;24(12):1670-751. doi: 10.1089/thy.2014.0028.
10. Jonklaas J, Bianco AC, Cappola AR, Celi FS, Fliers E, Heuer H, et al. Evidence-Based Use of Levothyroxine/Liothyronine Combinations in Treating Hypothyroidism: A Consensus Document. Eur Thyroid J. 2021 Mar;10(1):10-38. doi: 10.1159/000512970.
11. Jo S, Fonseca TL, Bocco BMLC, Fernandes GW, McAninch EA, Bolin AP, et al. Type 2 deiodinase polymorphism causes ER stress and hypothyroidism in the brain. J Clin Invest. 2019 Jan 2;129(1):230-245. doi: 10.1172/JCI123176.
12. Schneider MJ, Fiering SN, Thai B, Wu SY, St Germain E, Parlow AF, et al. Targeted disruption of the type 1 selenodeiodinase gene (Dio1) results in marked changes in thyroid hormone economy in mice. Endocrinology. 2006 Jan;147(1):580-9. doi: 10.1210/en.2005-0739.
13. Hernandez A, Martinez ME, Fiering S, Galton VA, St Germain D. Type 3 deiodinase is critical for the maturation and function of the thyroid axis. J Clin Invest. 2006 Feb;116(2):476-84. doi: 10.1172/JCI26240.
14. Castagna MG, Dentice M, Cantara S, Ambrosio R, Maino F, Porcelli T, et al. DIO2 Thr92Ala Reduces Deiodinase-2 Activity and Serum-T3 Levels in Thyroid-Deficient Patients. J Clin Endocrinol Metab. 2017 May 1;102(5):1623-1630. doi: 10.1210/jc.2016-2587.
15. Appelhof BC, Fliers E, Wekking EM, Schene AH, Huyser J, Tijssen JG, et al. Combined therapy with levothyroxine and liothyronine in two ratios, compared with levothyroxine monotherapy in primary hypothyroidism: a double-blind, randomized, controlled clinical trial. J Clin Endocrinol Metab. 2005 May;90(5):2666-74. doi: 10.1210/jc.2004-2111.
16. Fu J, Fujisawa H, Follman B, Liao XH, Dumitrescu AM. Thyroid Hormone Metabolism Defects in a Mouse Model of SBP2 Deficiency. Endocrinology. 2017 Dec 1;158(12):4317-4330. doi: 10.1210/en.2017-00618.