Международный неврологический журнал Том 21, №7, 2025
Вернуться к номеру
Неврологічна реабілітація пацієнтів з розладами свідомості (огляд міжнародних рекомендацій)
Авторы: Наталія Купріненко
Рубрики: Неврология
Разделы: Справочник специалиста
Версия для печати
Резюме
Тяжкі розлади свідомості (ТРС), спричинені гострим ураженням мозку, виявляються у близько 47 % пацієнтів, що госпіталізуються до відділень інтенсивної терапії та ранньої реабілітації. Попри це, реабілітація цієї вразливої групи досі не була відображена в жодних клінічних настановах і вивчалась лише у невеликій кількості рандомізованих клінічних досліджень. У межах проєкту створення клінічних настанов було здійснено систематичний пошук літератури, присвяченої втручанням, здатним поліпшити свідомість у пацієнтів у комі, стані неспання або стані мінімальної свідомості (СМС) після гострого ураження мозку, та проведено доказову оцінку цих втручань. Рекомендації щодо діагностичних методів та медичної етики були сформульовані шляхом консенсусу. Оскільки помилки в діагностиці у пацієнтів із ТРС є частими і СМС нерідко залишається невстановленим, пацієнтів із ТРС необхідно повторно оцінювати з використанням стандартизованих інструментів, насамперед шкали CRS-R (Coma Recovery Scale — Revised). Систематичний пошук виявив 54 клінічні дослідження переважно низької якості і лише два рандомізовані контрольовані дослідження з доказовістю 1-го рівня. Найпереконливіші докази поліпшення свідомості існують для застосування амантадину (4 дослідження) та анодної транскраніальної стимуляції постійним струмом лівої дорсолатеральної префронтальної кори у пацієнтів із СМС (8 досліджень, 2 систематичні огляди). Важливими складниками реабілітації також є позиційні методи та методи сенсорної стимуляції, включаючи музичну терапію.
Severe disorders of consciousness (DoC) due to acute brain injury affect up to 47 % of patients upon admission to intensive care and early rehabilitation units. Nevertheless, the rehabilitation of this vulnerable group has not yet been addressed in any clinical guidelines and has only been studied in a small number of randomized clinical trials. In a clinical practice guideline project, a systematic literature search was carried out for interventions that could improve consciousness in patients with coma, unresponsive wakefulness syndrome, or minimally conscious state (MCS) after acute brain injury, and an evidence-based evaluation of these interventions was performed. Recommendations concerning diagnostic methods and medical ethics were issued by consensus. Since misdiagnoses are common in patients with severe DoC, and MCS often going unrecognized, patients with severe DoC should, therefore, be repeatedly assessed with standardized instruments, particularly the Coma Recovery Scale — Revised. The systematic search yielded 54 clinical trials, mostly of low quality; there were only two randomized controlled clinical trials providing level 1 evidence. The best available evidence for the improvement of impaired consciousness is for the administration of amantadine (4 studies) and for anodal transcranial direct-current stimulation of the left dorsolateral prefrontal cortex in patients in the MCS (8 studies, 2 systematic reviews). Further important components of rehabilitation include positioning methods and sensory stimulation techniques such as music therapy.
Ключевые слова
порушення свідомості; синдром неспання; стан мінімальної свідомості, амантадин; позиційні методи; сенсорна стимуляція
impaired consciousness; wakefulness syndrome; minimally conscious state; amantadine; positional methods; sensory stimulation
Вступ
Після гострого ураженя мозку внаслідок ЧМТ, ішемічних або судинних подій у пацієнтів часто розвивається тяжкий розлад свідомості (ТРС). Це проявляється як кома, синдром неспання (СН) або стан мінімальної свідомості (СМС) [1, 2].
Поширеність СН та СМС у Європі становить від 0,2 до 6,1 на 100 000 населення [3]. У нейрохірургічних центрах ранньої реабілітації з відділеннями інтенсивної терапії ТРС діагностується під час госпіталізації у 47 % пацієнтів [4]. Найпоширенішими причинами ТРС є такі [5, 6]: гіпоксично-ішемічна енцефалопатія (25–45 %), інсульт (31–38 %), ЧМТ (24–36 %).
ТРС частіше зустрічається у чоловіків (62 %), ніж у жінок (38 %), середній вік пацієнтів становить від 49 до 57 років.
У пацієнтів з ТРС смертність коливається від 10 до 26 % протягом перших шести місяців та 29 % протягом двох років [5–7]. Через рік після травми головного мозку 43 % пацієнтів перестають страждати на ТРС, причому молодший вік, травматична етіологія ураження головного мозку та динамічна ясність вже на початку реабілітації є найважливішими предикторами більш сприятливого результату [8].
Як на національних, так і на міжнародному рівні досі бракує комплексних, заснованих на доказах рекомендацій щодо терапевтичних втручань, які можуть поліпшити рівень свідомості. Чинні практичні рекомендації або настанови здебільшого містять загальні рекомендації для пацієнтів з ТРС, але не зосереджуються на втручаннях для поліпшення свідомості, заснованих на доказах [1, 9]. Крім того, за останні роки було опубліковано низку систематичних оглядів щодо способів лікування ТРС, заснованих на доказах [10–12].
Під керівництвом Німецького товариства нейрореабілітації у співпраці з 18 професійними товариствами, асоціаціями та організаціями пацієнтів були розроблені рекомендації на основі доказів щодо діагностичних досліджень та терапевтичних втручань, спрямованих на поліпшення рівня свідомості, а також рекомендації щодо супутніх етичних принципів, що застосовуються до цієї надзвичайно вразливої групи пацієнтів [13].
Методологія створення рекомендацій
Систематичний пошук літератури було проведено станом на 31 січня 2021 року у двох незалежних наукових базах даних літератури — Medline/PubMed та Cochrane Library.
Для визначення всіх інтервенційних досліджень для цільової популяції незалежно від типу втручання було використано такі пошукові терміни:
— у популяції дорослих пацієнтів з тяжкими стійкими розладами свідомості після гострої черепно-мозкової травми: «кома», АБО «розлад свідомості», АБО «розлади свідомості», АБО «вегетативний стан», АБО «неспання без реакції», АБО «низька свідомість», АБО «мінімальна свідомість»;
— у популяції дорослих пацієнтів з тяжкими стійкими розладами свідомості після гострої черепно-мозкової травми: «клінічне випробування», АБО «обсерваційне дослідження», АБО «обсерваційне випробування», АБО «метааналіз», АБО «клінічне дослідження», АБО «реабілітація», АБО «відновлення».
Усього було знайдено 12 499 первинних джерел, і після ретельного аналізу залишилося 54 дослідження, які лягли в основу оцінки доказів та формулювання рекомендацій.
Результати
Діагностика
У рутинній клінічній практиці поширеними є неправильні оцінки рівня свідомості у пацієнтів із ТРС, що призводить до неправильного діагнозу приблизно у 40 % випадків [14, 15]. У більшості випадків на основі нестандартних клінічних обстежень пацієнтам з СМС помилково встановлюється діагноз синдрому неспання.
Для адекватної діагностики рівня свідомості необхідне повторне використання встановлених клінічних шкал, таких як шкала відновлення після коми (CRS-R) [16–18]. Крім того, пацієнтів з базальними когнітивними функціями, які можуть мати більш сприятливий прогноз, можна ідентифікувати на основі структурованої клінічної оцінки спонтанних рухових реакцій за допомогою інструментів моторної поведінки [19]. Порівняно із золотим стандартом повторних структурованих клінічних обстежень з використанням CRS-R рутинне клінічне неврологічне обстеження має чутливість 98 % та специфічність лише 57 % щодо правильного діагнозу синдрому неспання [15].
Втручання
Рекомендації щодо використання втручань для поліпшення стану свідомості у пацієнтів з ТРС є такими (у дужках вказані рівні рекомендацій: EC — expert consensus, консенсус експертів, B — слід застосовувати, 0 — може бути розглянуто):
— забезпечення неврологічної реабілітації мультидисциплінарною командою (B; 100 %);
— тривала первинна реабілітація, за потреби також у хронічних стадіях (B; 94 %);
— використання чутливих і валідних інструментів оцінки (наприклад, CRS-R), а не шкал незалежності (наприклад, індексу Бартел) для визначення тривалості реабілітації (B; 100 %);
— за можливості відміна седативних препаратів (EC; 100 %);
— лікування амантадином із поступовим підвищенням дози до максимуму 400 мг на добу (наприклад, 200 мг 2 рази на день) парентерально/ентерально (B; 100 %);
— разова спроба застосування золпідему, продовження лише при наявності клінічної відповіді (0; 94 %);
— спроба лікування інтратекальним баклофеном у разі наявності спастичності/вегетативної нестабільності (0; 100 %);
— вертикалізація, наприклад за допомогою столу для нахилу (B; 100 %);
— мультисенсорна стимуляція із застосуванням стимулів високої емоційної/автобіографічної значущості (B; 100 %);
— музична терапія та слухова стимуляція з особистісною релевантністю (B; 100 %);
— при СМС: застосування анодної транскраніальної стимуляції постійним струмом (Transcranial Direct Current Stimulation, tDCS) лівої дорсолатеральної префронтальної кори протягом щонайменше 5 днів (B; 94 %);
— анодна tDCS прекунеуса протягом щонайменше 5 днів може бути розглянута (0; 100 %);
— серійна ритмічна транскраніальна магнітна стимуляція дорсолатеральної префронтальної кори/кутової звивини може бути розглянута (0; 100 %);
— глибока стимуляція мозку — лише в межах конт–рольованих досліджень або за програмою розширеного доступу в спеціалізованих центрах із етичним супроводом (0; 100 %).
Комплексні реабілітаційні програми
Дорослі пацієнти з тяжкими розладами свідомості повинні проходити багатопрофільну неврологічну реабілітацію. На відміну від індивідуальних втручань, комплексні реабілітаційні програми складаються з кількох втручань тривалістю декілька годин на день, що забезпечується багатопрофільною командою з менеджменту пацієнта. Ефективність таких інтегрованих програм на сьогодні підтверджується лише слабкими доказами. Однак деякі дослідження та клінічний досвід авторів рекомендацій свідчать про те, що такі програми справді ефективні.
Ретроспективне дослідження показало, що протокол лікування, який передбачає щонайменше три години терапії щодня та включає різні комбінації фізіотерапії, трудотерапії та логопедії, медикаментозної терапії та методів електронейромодуляції, був пов’язаний з поліпшеним рівнем свідомості на 12-му тижні порівняно з вихідним рівнем [20]. У цій невеликій серії випадків (n = 41) 100 % пацієнтів із СМС вийшли з цього стану проти лише 38 % у порівнянних контрольних групах, які отримували стандартні підходи. Протягом інтенсивної реабілітаційної програми стан свідомості поліпшився у 81 % пацієнтів із СН, тоді як за конт–рольними даними цього можна було очікувати лише у 42 % пацієнтів.
Визначаючи тривалість реабілітаційного лікування пацієнтів з ТРС, слід враховувати, що відновлення після тяжкого розладу свідомості може зайняти певний час (від кількох місяців до років) [21]. Проспективне обсерваційне дослідження за участю 39 пацієнтів з ТРС виявило значні поліпшення результатів неврологічного обстеження після медіани 22 місяці. Після медіани 485 днів 69 % пацієнтів з СН досягли принаймні СМС, а 14 % пацієнтів з початковим СМС одужали від ТРС. Поліпшення рівня свідомості відзначалося навіть через понад три роки після травми головного мозку. Таким чином, окрім достатньо тривалої стаціонарної програми первинної неврологічної реабілітації, її слід пропонувати й пацієнтам у хронічних фазах захворювання.
Для оцінки необхідної тривалості реабілітації слід використовувати клінічні інструменти, такі як CRS-R, для оцінки рівня свідомості, а не покладатися лише на шкали, які оцінюють самостійність у повсякденній діяльності (наприклад, індекс Бартел), через низьку чутливість останніх [2, 16, 18].
Фармакотерапія
Перед початком спеціального медикаментозного лікування, спрямованого на підвищення рівня свідомості, слід за можливості відмінити препарати, основною метою призначення яких була седація (наприклад, для контролю збудження або дизавтономних реакцій). Це не стосується препаратів, необхідних для лікування наявних захворювань чи симптомів, як-от протисудомні засоби або препарати для зменшення спастичності. Хоча таке рішення не підтверджене даними досліджень, клінічний досвід показує, що в окремих пацієнтів уже на цьому етапі можливе поліпшення рівня свідомості.
Основною рекомендацією щодо медикаментозного лікування є застосування амантадину. Препарат (у формі сульфату для внутрішньовенного або перорального введення) схвалений для терапії посткоматозних порушень бадьорості. Для підвищення рівня свідомості рекомендується спробувати поступове підвищення дози амантадину до максимальної добової дози 400 мг. Ця рекомендація ґрунтується на рандомізованому контрольованому дослідженні за участю 184 пацієнтів із ЧМТ, які отримували зростаючі дози (початково 200 мг/добу) протягом чотирьох тижнів. У групі амантадину рівень свідомості поліпшувався швидше, ніж у групі плацебо. Даних про ефективність застосування амантадину терміном понад чотири тижні немає. Препарат загалом добре переносився і не збільшував ризики епілептичних нападів. У ретроспективному дослідженні у пацієнтів з СН після внутрішньомозкового крововиливу застосування амантадину також асоціювалося зі швидшим відновленням свідомості. Низка систематичних оглядів та міжнародних рекомендацій також відзначає користь амантадину.
Парадоксально, але в окремих випадках може розглядатися застосування гіпнотика золпідему поза ме-жами офіційних показань (off-label) з метою підвищення рівня свідомості. У кількох дослідженнях відмічали появу клінічної відповіді (збільшення реактивності на кілька годин) у 4–10 % пацієнтів при денному прийомі золпідему. Якщо після однієї пероральної дози 10 мг спостерігається тимчасове поліпшення свідомості, препарат може бути використаний вибірково, наприклад під час активуючої терапії або для полегшення комунікації з родичами.
Позиційні методи
Уже багато років загальноприйнятою методикою є вертикалізація пацієнтів із тяжкими порушеннями свідомості, наприклад за допомогою столу для нахилу, вертикалізатора або ліжка з функцією стояння. Вона застосовується як з метою підвищення рівня свідомості, так і для профілактики або лікування ускладнень, таких як формування еквіноварусної деформації стопи, пролежнів та ортостатичної дисрегуляції.
Десять сеансів вертикалізації тривалістю годину протягом трьох тижнів із використанням або столу для нахилу з інтегрованим роботизованим тренуванням ніг (пристрій Erigo), або звичайного столу для нахилу/вертикалізатора привели до підвищення рівня свідомості у 44 пацієнтів із ТРС через вісім тижнів після ушкодження мозку. Після тритижневого курсу у 64 % пацієнтів уже не було СН, а у 32 % — СМС. Відмінностей у ефективності між різними типами обладнання не виявлено. Водночас якість доказів суттєво обмежена відсутністю контрольної групи без вертикалізації.
Систематичний огляд, який охопив 10 досліджень із загальною кількістю 233 пацієнти з ТРС, показав, що повторювана пасивна вертикалізація (за допомогою столів для нахилу/вертикалізаторів) може сприяти підвищенню рівня свідомості, але переконливість доказів поки що недостатня. Аналогічні висновки зроблено в нещодавньому проспективному рандомізованому контрольованому дослідженні 47 пацієнтів: встановлено вірогідну кореляцію між тривалістю ефективної вертикалізації та поліпшенням за шкалою CRS-R (R = 0,49; p < 0,001). При цьому роботизований стіл для нахилу не продемонстрував переваги над стандартною фізіотерапією, яка також передбачала підняття пацієнта у вертикальне положення.
Попри обмежену доказову базу, вертикалізацію слід проводити з метою підвищення рівня свідомості, враховуючи клінічний досвід, низький ризик шкоди та потенційні додаткові переваги, навіть якщо вони виходять за рамки впливу на рівень свідомості.
Техніки сенсорної стимуляції та музична терапія
Мультисенсорні методи стимуляції передбачають використання слухових, зорових, тактильних, нюхових та смакових подразників, які можуть сприяти підвищенню рівня свідомості та появі більш складних клінічно спостережуваних реакцій, особливо якщо ці стимули мають високу емоційну або автобіографічну значущість. До таких стимулів можуть належати читання родичами знайомих текстів уголос, перегляд сімейних фотографій або оральна стимуляція улюбленими смаками. Наявні дослідження у цій сфері є нечисленними (41 пацієнт з ТРС) і мають низьку якість, однак у послідовних досліджуваних дизайнах було підтверджено позитивний вплив цілеспрямованої сенсорної стимуляції на активацію відповідних мозкових структур і клінічну реактивність. З огляду на низький ризик шкоди та доступність мультисенсорну стимуляцію з високою емоційною чи автобіографічною релевантністю слід застосовувати.
Що стосується музичної терапії та слухових стимуляційних методик, то три дослідження середньої якості показали поліпшення рівня свідомості при використанні слухових стимулів, які мають особистісне значення. Однак стабільність цих клінічних ефектів у довготривалій перспективі залишається невідомою. Попри методологічні обмеження, музична терапія та слухова стимуляція з біографічним змістом також повинні застосовуватися, оскільки вони не мають вірогідних побічних ефектів і сприяють активній участі родичів у процесі лікування.
Техніки нейромодуляції постійним струмом
tDCS є неінвазивним методом нейромодуляції. Залежно від розташування двох електродів можна активувати (анодна стимуляція) або пригнічувати (катодна стимуляція) активність певних ділянок мозку. Загалом проведено 12 рандомізованих контрольованих досліджень та 2 метааналітичні роботи, які вивчали вплив анодної tDCS у ділянці лівої дорсолатеральної префронтальної кори на рівень свідомості у пацієнтів із розладами свідомості.
Найбільш масштабний метааналіз показав вірогідний позитивний ефект у підгрупі пацієнтів з СМС, виміряний за CRS-R (ефект розміру СМС 0,88; 95% ДІ: [0,37; 1,39]; p = 0,0008). Однак на сьогодні невідомо, чи зберігається ефект після завершення стимуляційного курсу.
Враховуючи простоту застосування tDCS, тривалий досвід її безпечного використання в інших галузях медицини та відсутність значущих побічних ефектів, курс анодної tDCS лівої дорсолатеральної префронтальної кори слід призначати пацієнтам у СМС як втручання для підвищення рівня свідомості у поєднанні з фізіотерапією, ерготерапією, логопедичною терапією та музичною терапією.
Інші втручання
Через відсутність достатніх даних досліджень зараз неможливо надати рекомендації за чи проти застосування таких методів, як транскраніальна лазерна терапія та ударно-хвильова терапія, гіпербарична оксигенація, акупунктура, спінальна стимуляційна терапія, стимуляція серединного нерва.
Трансплантація фетальних клітин пов’язана з суттєвими медичними, етичними та юридичними ризиками та обмеженнями. Її не рекомендовано використовувати для лікування пацієнтів із ТРС після гострого ураження мозку.
Висновки
1. Пацієнти з порушеннями свідомості є вразливою групою, яка на сьогодні отримує вкрай неоднорідну, а подекуди й мінімальну реабілітацію. Саме тому особливо важливо системно застосовувати ту невелику кількість методів лікування з доведеним позитивним впливом на рівень свідомості. Через майже повну відсутність рандомізованих контрольованих досліджень з достатньою вірогідністю очевидною є потреба у масштабних, методологічно коректних клінічних дослідженнях на цю тему.
2. Окрім наведених вище рекомендацій щодо діагностики та ведення пацієнтів із ТРС, слід визнати, що існує значна кількість терапевтичних втручань, які не обов’язково впливають на рівень свідомості, але поліпшують загальний стан пацієнта. До них належать: положення тіла та зміна пози для запобігання пролежням; мультидисциплінарне лікування спастичності; підтримання повного обсягу рухів у суглобах; стимуляція та розвиток сенсорного сприйняття; нутритивна підтримка; ведення пацієнтів із трахеостомою; терапія дисфагії. З огляду на обмежену кількість досліджень інтервенційного характеру, відсутність доказів у цій категорії пацієнтів не повинна автоматично трактуватися як відсутність ефекту.
3. Наведені рекомендації слід за можливості застосовувати і в хронічних стадіях ТРС.
UA-PKMZ-122025-552
Підготувала Наталія Купріненко за матеріалами статті: Bender A, Eifert B, Rubi-Fessen I, Jox RJ, Maurer-Karattup P, Mller F. The Neurological Rehabilitation of Adults with Coma and Disorders of Consciousness. Dtsch Arztebl Int. 2023 Sep 15;120(37):605-612. doi: 10.3238/arztebl.m2023.0159.
Список литературы
1. Giacino JT, Katz DI, Schiff ND, et al. Practice guideline update recommendations summary: disorders of consciousness: report of the Guideline Development, Dissemination, and Implementation Subcommittee of the American Academy of Neurology; the American Congress of Rehabilitation Medicine; and the National Institute on Disability, Independent Living, and Rehabilitation Research. Neuro-logy. 2018;91:450-60.
2. Kondziella D, Bender A, Diserens K, et al. European Academy of Neurology guideline on the diagnosis of coma and other disorders of consciousness. Eur J Neurol. 2020;27:741-56.
3. van Erp WS, Lavrijsen JC, van de Laar FA, Vos PE, Laureys S, Koopmans RT. The vegetative state/unresponsive wakefulness syndrome: a systematic review of prevalence studies. Eur J Neurol. 2014;21:1361-8.
4. Boltzmann M, Schmidt SB, Gutenbrunner C, et al. The influence of the CRS-R score on functional outcome in patients with severe brain injury receiving early rehabilitation. BMC Neurol. 2021;21:44.
5. Grill E, Klein AM, Howell K, et al. Rationale and design of the prospective German registry of outcome in patients with severe disorders of consciousness after acute brain injury. Arch Phys Med Rehabil. 2013;94:1870-6.
6. Estraneo A, Fiorenza S, Magliacano A, et al. Multicenter prospective study on predictors of short-term outcome in disorders of consciousness. Neurology. 2020;95:e1488-e99.
7. Estraneo A, Magliacano A, Fiorenza S, et al. Risk factors for 2-year mortality in patients with prolonged disorders of consciousness: an international multicentre study. Eur J Neurol. 2022;29:390-9.
8. Magliacano A, Liuzzi P, Formisano R, et al. Predicting long-term recovery of consciousness in prolonged disorders of consciousness based on coma recovery scale-revised subscores: validation of a machine learning-based prognostic index. Brain Sci. 2022;13:51.
9. Royal College of Physicians. Prolonged disorders of consciousness following sudden onset brain injury. National Clinical Guidelines. London: Royal College of Physicians, 2020.
10. Thibaut A, Schiff N, Giacino J, Laureys S, Gosseries O. The-rapeutic interventions in patients with prolonged disorders of consciousness. Lancet Neurol. 2019;18:600-14.
11. Schnakers C, Monti MM. Disorders of consciousness after severe brain injury: therapeutic options. Curr Opin Neurol. 2017;30:573-9.
12. Edlow BL, Claassen J, Schiff ND, Greer DM. Recovery from disorders of consciousness: mechanisms, prognosis and emerging therapies. Nat Rev Neurol. 2021;17:135-56.
13. Bender A, Bldt S, Bodechtel U, et al. S3-LL Neurologische Rehabilitation bei Koma und schwerer Bewusstseinsstrung im Erwachsenenalter. Leitlinien fr die Neurorehabilitation: Deutsche Gesellschaft fr Neurorehabilitation e.V. (DGNR), 2022.
14. van Erp WS, Lavrijsen JC, Vos PE, Bor H, Laureys S, Koopmans RT. The vegetative state: prevalence, misdiagnosis, and treatment limitations. J Am Med Dir Assoc. 2015;16:85e9-e14.
15. Wang J, Hu X, Hu Z, Sun Z, Laureys S, Di H. The misdiagnosis of prolonged disorders of consciousness by a clinical consensus compared with repeated coma-recovery scale-revised assessment. BMC Neurol. 2020;20:343.
16. Maurer-Karattup P, Giacino J, Luther M, Eifert B. Diagnostik von Bewusstseinsstrungen anhand der deutschsprachigen Coma Recovery Scale-Revised (CRS-R). Neurol Rehabil. 2010;16:232-46.
17. Wannez S, Heine L, Thonnard M, Gosseries O, Laureys S. Coma Science Group collaborators: The repetition of behavioral assessments in diagnosis of disorders of consciousness. Ann Neurol. 2017;81:883-9.
18. Giacino JT, Kalmar K, Whyte J. The JFK Coma Recovery Scale-Revised: measurement characteristics and diagnostic utility. Arch Phys Med Rehabil. 2004;85:2020-9.
19. Pincherle A, Johr J, Chatelle C, et al. Motor behavior unmasks residual cognition in disorders of consciousness. Ann Neurol. 2019;85:443-7.
20. DeFina PA, Fellus J, Thompson JWG, et al. Improving outcomes of severe disorders of consciousness. Restor Neurol Neurosci. 2010;28:769-80.
21. Bareham CA, Allanson J, Roberts N, et al. Longitudinal assessments highlight long-term behavioural recovery in disorders of consciousness. Brain Commun. 2019;1:fcz017.
22. Martens G, Bodien Y, Thomas A, Giacino J. Temporal profile of recovery of communication in patients with disorders of consciousness after severe brain injury. Arch Phys Med Rehabil. 2020;101:1260-4.
23. Giacino JT, Whyte J, Bagiella E, et al. Placebo-controlled trial of amantadine for severe traumatic brain injury. N Engl J Med. 2012;366:819-26.
24. Gao Y, Zhang Y, Li Z, Ma L, Yang J. Persistent vegetative state after severe cerebral hemorrhage treated with amantadine: a retrospective controlled study. Medicine (Baltimore). 2020;99:e21822.
25. Whyte J, Rajan R, Rosenbaum A, et al. Zolpidem and restoration of consciousness. Am J Phys Med Rehabil. 2014;93:101-13.
26. Krewer C, Luther M, Koenig E, Mller F. Tilt table therapies for patients with severe disorders of consciousness: a randomized, controlled Trial. PLoS One. 2015;10:e0143180.
27. Ng H, King A. A systematic review of head-up tilt to improve consciousness in people with a prolonged disorder of consciousness. Clin Rehabil. 2021;35:13-25.
28. Rosenfelder MJ, Helmschrott VC, Willacker L, Einhupl B, Raiser TM, Bender A. Effect of robotic tilt table verticalization on recovery in patients with disorders of consciousness: a randomized controlled trial. J Neurol. 2023;270:1721-34.
29. Di Stefano C, Cortesi A, Masotti S, Simoncini L, Piperno R. Increased behavioural responsiveness with complex stimulation in VS and MCS: preliminary results. Brain Inj. 2012;26:1250-6.
30. Cheng L, Cortese D, Monti MM, et al. Do sensory stimulation programs have an impact on consciousness recovery? Front Neurol. 2018;9:826.
31. Castro M, Tillmann B, Luaut J, et al. Boosting cognition with music in patients with disorders of consciousness. Neurorehabil Neural Repair. 2015;29:734-42.
32. O’Kelly J, James L, Palaniappan R, Taborin J, Fachner J, Magee WL. Neurophysiological and behavioral responses to music therapy in vegetative and minimally conscious states. Front Hum Neurosci. 2013;7:884.
33. Pape TL, Rosenow JM, Steiner M, et al. Placebo-controlled trial of familiar auditory sensory training for acute severe traumatic brain injury: a preliminary report. Neurorehabil Neural Repair. 2015;29:537-47.
34. Nitsche MA, Cohen LG, Wassermann EM, et al. Transcranial direct current stimulation: state of the art 2008. Brain Stimul. 2008;1:206-23.
35. Feng Y, Zhang J, Zhou Y, Bai Z, Yin Y. Noninvasive brain stimulation for patients with a disorder of consciousness: a systematic review and meta-analysis. Rev Neurosci. 2020. doi: 10.1515/revneuro-2020-0033. Epub ahead of print.
36. Liu S, Gao Q, Guan M, et al. Effectiveness of transcranial direct current stimulation over dorsolateral prefrontal cortex in patients with prolonged disorders of consciousness: a systematic review and meta-analysis. Front Neurol. 2022;13:998953.
37. Weijer C, Peterson A, Webster F, et al. Ethics of neuroimaging after serious brain injury. BMC Med Ethics. 2014;15:41.
38. Armstrong MJ. Developing the disorders of consciousness guideline and challenges of integrating shared decision-making into clinical practice. J Head Trauma Rehabil. 2019;34:199-204.
39. Wade DT. Using best interests meetings for people in a prolonged disorder of consciousness to improve clinical and ethical mana-gement. J Med Ethics. 2018;44:336-42.
40. Pohl M, Bertram M, Bucka C, et al. [Course of rehabilitation in early neurological/neurosurgical rehabilitation. Results of a 2014 multi-center evaluation in Germany]. Nervenarzt. 2016;87:634-44.