Международный эндокринологический журнал Том 22, №6, 2026

Актуальність. З огляду на частий зв’язок цукрового діабету і діабетичної міопатії та саркопенії вивчення впливу антидіабетичних препаратів на структуру і функцію скелетних м’язів має важливе клінічне значення. Враховуючи побоювання щодо здатності інгібіторів натрій-глюкозного котранспортера 2 спричиняти м’язову атрофію через катаболічні механізми, метою було оцінити переваги й обмеження монотерапії дапагліфлозином і комбінованого лікування стрептозотоцин-індукованого діабету (СЦД) шляхом морфологічного аналізу жувального м’яза. Матеріали та методи. У дослідженні використано 71 щура-самця лінії Вістар (180–200 г), розподілених на три групи: 1 — контрольну, 2 — групу нелікованого СЦД, 3 — групу терапії СЦД. Група 3 включала наступні підгрупи: 3а — інсулін гларгін/ліксенатид, 3б — дапагліфлозин, 3в — комбінована терапія інсуліном гларгіном/ліксенатидом і дапагліфлозином. Забір матеріалу здійснювали на 28-му і 56-ту добу експерименту в нелікованих тварин та на 14-ту й 42-гу — в терапевтичних групах. Результати. Монотерапія дапагліфлозином суттєво поліпшувала морфологічний стан жувального м’яза, у тому числі при тривалому застосуванні. Позитивні зміни супроводжувалися відновленням мікроциркуляції, збільшенням капілярної щільності й активацією внутрішньо- і позаклітинних регенераторних процесів. Однак, незважаючи на ці ефекти, площа м’язових волокон на 56-ту добу при використанні дапагліфлозину залишалася меншою, ніж у групі комбінованого лікування, хоча відмінності від монотерапії інсуліном не були статистично значущими. Ультраструктурний аналіз також продемонстрував зниження об’ємної щільності міофібрил після монотерапії дапагліфлозином. Висновки. Таким чином, дапагліфлозин сприяє регенераторним процесам у скелетних м’язах діабетичних щурів і поліпшує глікемічний контроль без ознак саркопенії. Проте монотерапія є недостатньою для повного структурного відновлення м’яза при тривалому діабеті, тоді як комбінована терапія (інсулін + дапагліфлозин) забезпечує більш виражені регенераторні та морфологічні ефекти у жувальному м’язі.

Background. Given the frequent association of diabetes mellitus with diabetic myopathy and sarcopenia, the effects of antidiabetic therapies on skeletal muscle structure and function remain clinically relevant. Considering concerns that sodium-glucose cotransporter 2 inhibitors may promote muscle atrophy through catabolic mechanisms, this study purposed to elucidate the advantages and disadvantages of using dapagliflozin monotherapy and in combination treatment of streptozotocin-induced diabetes mellitus (STZ-DM) via a morphological study of the masseter muscles. Materials and methods. Seventy-one male Wistar rats (180–200 g) were divided into three groups: 1 — control, 2 — with STZ-DM, and 3 — STZ-DM receiving treatment. The treatment group included the following subgroups: 3a — insulin glargine/lixisenatide; 3b — dapagliflozin monotherapy; 3c — combined therapy with insulin glargine/lixisenatide and dapagliflozin. Tissue sampling was performed on days 28 and 56 of the experiment in untreated animals and on days 14 and 42 in treated groups. Results. Dapagliflozin monotherapy markedly improved the morphological state of the masseter muscle, including under prolonged administration. Muscle recovery was associated with improved microcirculation, reflected by reduced vascular impairment and increased capillary density, alongside intracellular and extracellular regenerative changes. However, despite these beneficial effects, muscle fiber area at day 56 remained lower in the dapagliflozin group than in the combined-treatment group, although differences from insulin-based monotherapy were not statistically significant. Ultrastructural analysis also demonstrated reduced myofibrillar volume density after dapagliflozin monotherapy. Conclusions. Dapagliflozin promotes regenerative processes in diabetic skeletal muscle and improves glycemic control without inducing sarcopenia. Nevertheless, monotherapy appears insufficient for complete muscle recovery in prolonged diabetes, whereas combined insulin-dapagliflozin treatment provides superior regenerative and restorative outcomes in the masseter muscle.

цукровий діабет; стрептозотоцин-індукований діабет; міопатія; гемомікроциркуляторне русло; хронічний іммобілізаційний стрес; дапагліфлозин; скелетні м’язи

diabetes mellitus; streptozotocin-induced diabetes mellitus; myopathy; hemomicrocirculatory bed; chronic immobilization stress; dapagliflozin; skeletal muscle

1. NCD Risk Factor Collaboration (NCD-RisC). Worldwide trends in diabetes prevalence and treatment from 1990 to 2022: a pooled analysis of 1108 population-representative studies with 141 million participants. Lancet. 2024 Nov 23;404(10467):2077-2093. doi: 10.1016/S0140-6736(24)02317-1.
2. Hossain MJ, Al-Mamun M, Islam MR. Diabetes mellitus, the fastest growing global public health concern: Early detection should be focused. Health Sci Rep. 2024 Mar 22;7(3):e2004. doi: 10.1002/hsr2.2004.
3. Shchubelka K, Wolfsberger WW, Oleksyk O, Sverdliuk I, Kacur M, Tynta S, et al. Genomics of Type 1 Diabetes in Ukraine Initiative. International Journal of Endocrinology (Ukraine). 2025;21(4):343-350. doi: 10.22141/2224-0721.21.4.2025.1557.
4. Travis C, Srivastava PS, Hawke TJ, Kalaitzoglou E. Diabetic Bone Disease and Diabetic Myopathy: Manifestations of the Impaired Muscle-Bone Unit in Type 1 Diabetes. J Diabetes Res. 2022 May 12;2022:1-8. doi: 10.1155/2022/2650342.
5. Merz KE, Thurmond DC. Role of Skeletal Muscle in Insulin Resistance and Glucose Uptake. Compr Physiol. 2020 Jul 8;10(3):785-809. doi: 10.1002/cphy.c190029.
6. Yin L, Li N, Jia W, Wang N, Liang M, Yang X, et al. Skeletal muscle atrophy: From mechanisms to treatments. Pharmacol Res. 2021 Oct 1;172:105807. doi: 10.1016/j.phrs.2021.105807.
7. Dostal C, Reiner J, Spona D, Wolner L, Pilz PM, Weber L, et al. Dapagliflozin enhances hemodynamic and metabolic recovery following cardioplegic arrest in the isolated working mouse heart. Biomed Pharmacother. 2025 Dec 1;193:118771. doi: 10.1016/j.biopha.2025.118771.
8. Paolillo S, Marzano F, Bruzzese D, Di Santo M, Nardi E, Asile G, et al. Effects of dapagliflozin on mortality across the spectrum of cardiovascular-kidney-metabolic syndrome: a meta-analysis. Nutr Metab Cardiovasc Dis. 2026 Feb 1;36(2):104366. doi: 10.1016/j.numecd.2025.104366.
9. Alazrag W, Lambrakis K, DePasquale C, Joseph M, Hecker T, French JK, et al. Impact of SGLT2 inhibition with Dapagliflozin on biomarkers and cardiac remodelling in chronic myocardial injury: A double-blind, randomized controlled trial. Next Res. 2026 Jan 1;3:101033. doi: 10.1016/j.nexres.2025.101033.
10. Ma Y, Luo N, Yue C, Sun Q, Wang Y, Zhao H, et al. SIRT1-PINK1-Parkin axis orchestrated mitophagy and renal repair by dapagliflozin in diabetic nephropathy. Biochim Biophys Acta Mol Basis Dis. 2026 Feb 1;1872(2):168074. doi: 10.1016/j.bbadis.2025.168074.
11. Dapagliflozin improves diabetic nephropathy by regulating autophagy and ferroptosis through CYP450s/ROS pathway. Science Direct. Available from: https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0006295225003995.
12. Xu L, Ota T. Emerging roles of SGLT2 inhibitors in obesity and insulin resistance: Focus on fat browning and macrophage polarization. Adipocyte. 2018;7(2):121-8. doi: 10.1080/21623945.2017.1413516.
13. Vallon V, Thomson SC. Targeting renal glucose reabsorption to treat hyperglycaemia: the pleiotropic effects of SGLT2 inhibition. Diabetologia. 2017;60(2):215-25. doi: 10.1007/s00125-016-4157-3.
14. Bamba R, Okamura T, Hashimoto Y, Majima S, Senmaru T, Ushigome E, et al. Extracellular lipidome change by an SGLT2 inhi–bitor, luseogliflozin, contributes to prevent skeletal muscle atrophy in db/db mice. J Cachexia Sarcopenia Muscle. 2022;13(1):574-88. doi: 10.1002/jcsm.12814.
15. Yabe D, Nishikino R, Kaneko M, Iwasaki M, Seino Y. Short-term impacts of sodium/glucose co-transporter 2 inhibitors in Japanese clinical practice: Considerations for their appropriate use to avoid serious adverse events. Expert Opin Drug Saf. 2015;14(6):795-800. doi: 10.1517/14740338.2015.1034105.
16. Bouchi R, Terashima M, Sasahara Y, Asakawa M, Fukuda T, Takeuchi T, et al. Luseogliflozin reduces epicardial fat accumulation in patients with type 2 diabetes: a pilot study. Cardiovasc Diabetol. 2017 Mar 3;16(1):32. doi: 10.1186/s12933-017-0516-8.
17. Sasaki T, Sugawara M, Fukuda M. Sodium-glucose cotransporter 2 inhibitor-induced changes in body composition and simultaneous changes in metabolic profile: 52-week prospective LIGHT (Luseogliflozin: the Components of Weight Loss in Japanese Patients with Type 2 Diabetes Mellitus) Study. J Diabetes Investig. 2019 Jan;10(1):108-17. doi: 10.1111/jdi.12851.
18. Yamamoto C, Miyoshi H, Ono K, Sugawara H, Kameda R, Ichiyama M, et al. Ipragliflozin effectively reduced visceral fat in Japa–nese patients with type 2 diabetes under adequate diet therapy. Endocr J. 2016;63(6):589-96. doi: 10.1507/endocrj.EJ15-0749.
19. Kato M, Sakai K, Saito K, Tsutsui K, Yamashita S, Kato N. Efficacy and safety of ipragliflozin in Japanese patients with type 2 diabetes receiving conventional therapy: clinical implication of the importance of exercise habits during treatment with ipragliflozin. Diabetol Int. 2017;8(3):275-85. doi: 10.1007/s13340-017-0307-1.
20. Gao F, Hall S, Bach LA. Myopathy secondary to empagliflozin therapy in type 2 diabetes. Endocrinol Diabetes Metab Case Rep. 2020 Apr 12;2020(1). doi: 10.1530/EDM-20-0017.
21. Sugiyama S, Jinnouchi H, Kurinami N, Hieshima K, Yoshida A, Jinnouchi K, et al. Dapagliflozin reduces fat mass without affecting muscle mass in type 2 diabetes. J Atheroscler Thromb. 2018;25(6):467-76. doi: 10.5551/jat.40873.
22. Naznin F, Sakoda H, Okada T, Tsubouchi H, Waise TMZ, Arakawa K, et al. Canagliflozin, a sodium glucose cotransporter 2 inhibitor, attenuates obesity-induced inflammation in the nodose ganglion, hypothalamus, and skeletal muscle of mice. Eur J Pharmacol. 2017;794:37-44. doi: 10.1016/j.ejphar.2016.11.028.
23. Inoue H, Morino K, Ugi S, Tanaka-Mizuno S, Fuse K, Miyazawa I, et al. Ipragliflozin, a sodium-glucose cotransporter 2 inhibitor, reduces bodyweight and fat mass, but not muscle mass, in Japanese type 2 diabetes patients treated with insulin: A randomized clinical trial. J Diabetes Investig. 2019;10(4):1012-21. doi: 10.1111/jdi.12985.
24. Levytskyi VA, Zhurakivska OYa, Miskiv VA, Zaiats LM, Petriv RB, Yakymiv YuM, et al. Sposib modeliuvannia tsukrovoho diabetu 1-ho typu u tvaryn riznoho viku. Patent na korysnu model № 62966. Ivano-Frankivskyi natsionalnyi medychnyi universytet; 2011 (in Ukrainian).
25. Louhimies S. Directive 86/609/EEC on the Protection of Animals Used for Experimental and Other Scientific Purposes. Altern Lab Anim. 2002 Dec 1;30(2 suppl):217-9. doi: 10.1177/026119290203002S36.
26. Zhurakivska OYa, Koshkin OYe, Tkachuk YL, Knyazevych-Chorna TV, Rudyak OM. Age characteristics of morphogenesis of diabetic myopathies. Probl Endocr Pathol. 2020 Nov 12;74(4):115-23. doi: 10.21856/j-PEP.2020.4.15.
27. Vasyliuk VM, Zhurakivska OYa, Kondrat AIV, Khabchuk VS. Morphological characteristics of the endocrine function of the heart in comorbid pathology. Pol Merkuriusz Lek. 2023 Jun;51(3):194-200. doi: 10.36740/Merkur202303102.
28. Jun L, Robinson M, Geetha T, Broderick TL, Babu JR. Prevalence and Mechanisms of Skeletal Muscle Atrophy in Metabo–lic Conditions. Int J Mol Sci. 2023 Feb 3;24(3):2973. doi: 10.3390/ijms24032973.
29. Lee EJ, Jang HC, Koo KH, Kim HY, Lim JY. Mechanical Properties of Single Muscle Fibers: Understanding Poor Muscle Qua–lity in Older Adults with Diabetes. Ann Geriatr Med Res. 2020 Dec 31;24(4):267-73. doi: 10.4235/agmr.20.0078.
30. Hernández-Ochoa EO, Llanos P, Lanner JT. The Underlying Mechanisms of Diabetic Myopathy. J Diabetes Res. 2017;2017:1-3. doi: 10.1155/2017/7485738.
31. Otsuka H, Yokomizo H, Nakamura S, Izumi Y, Takahashi M, Obara S, et al. Differential effect of canagliflozin, a sodium-glucose cotransporter 2 (SGLT2) inhibitor, on slow and fast skeletal muscles from nondiabetic mice. Biochem J. 2022 Feb 11;479(3):425-44. doi: 10.1042/BCJ20210700.
32. Afsar B, Afsar RE. Sodium-glucose co-transporter 2 inhibitors and Sarcopenia: A controversy that must be solved. Clin Nutr. 2023 Dec 1;42(12):2338-52. doi: 10.1016/j.clnu.2023.10.004.
33. Afsar B, Hornum M, Afsar RE, Ertuglu LA, Ortiz A, Covic A, et al. Mitochondrion-driven nephroprotective mechanisms of novel glucose lowering medications. Mitochondrion. 2021;58:72-82. doi: 10.1016/j.mito.2021.02.016.
34. Radlinger B, Ress C, Folie S, Salzmann K, Lechuga A, Weiss B, et al. Empagliflozin protects mice against diet-induced obesity, insulin resistance and hepatic steatosis. Diabetologia. 2023 Apr 1;66(4):754-67. doi: 10.1007/s00125-022-05851-x.
35. Nambu H, Takada S, Fukushima A, Matsumoto J, Kakutani N, Maekawa S, et al. Empagliflozin restores lowered exercise endurance capacity via the activation of skeletal muscle fatty acid oxidation in a murine model of heart failure. Eur J Pharmacol. 2020 Jan 5;866:172810. doi: 10.1016/j.ejphar.2019.172810.
36. Shao Q, Meng L, Lee S, Tse G, Gong M, Zhang Z, et al. Empagliflozin, a sodium glucose co-transporter-2 inhibitor, alleviates atrial remodeling and improves mitochondrial function in high-fat diet/streptozotocin-induced diabetic rats. Cardiovasc Diabetol. 2019 Nov 28;18(1):165. doi: 10.1186/s12933-019-0964-4.
37. Radlinger B, Hornsteiner F, Folie S, Salvenmoser W, Haubner BJ, Schuetz T, et al. Cardioprotective effects of short-term empagliflozin treatment in db/db mice. Sci Rep. 2020 Nov 12;10(1):19686. doi: 10.1038/s41598-020-76698-8.
38. Nichenko AS, Southern WM, Atuan M, Luan J, Peissig KB, Foltz SJ, et al. Mitochondrial maintenance via autophagy contributes to functional skeletal muscle regeneration and remodeling. Am J Physiol-Cell Physiol. 2016 Aug 1;311(2):C190-200. doi: 10.1152/ajpcell.00066.2016.
39. Sin J, Andres AM, Taylo RDJR, Weston T, Hiraumi Y, Stotland A, et al. Mitophagy is required for mitochondrial biogene–sis and myogenic differentiation of C2C12 myoblasts. Autophagy. 2016;12(2):369-80. doi: 10.1080/15548627.2015.1115172.
40. Barbieri E, Battistelli M, Casadei L, Vallorani L, Piccoli G, Guescini M, et al. Morphofunctional and Biochemical Approaches for Studying Mitochondrial Changes during Myoblasts Differentiation. J Aging Res. 2011;2011(1):845379. doi: 10.4061/2011/845379.
41. Pessemesse L, Tintignac L, Blanchet E, Cortade F, Jublanc E, Demangel R, et al. Regulation of mitochondrial activity controls the duration of skeletal muscle regeneration in response to injury. Sci Rep. 2019 Aug 22;9(1):12249. doi: 10.1038/s41598-019-48703-2.
42. Merovci A, Solis-Herrera C, Daniele G, Eldor R, Fiorentino TV, Tripathy D, et al. Dapagliflozin improves muscle insulin sensitivity but enhances endogenous glucose production. J Clin Invest. 2014 Feb 3;124(2):509-14. doi: 10.1172/JCI70704.
43. Joannides CN, Mangiafico SP, Waters MF, Lamont BJ, Andrikopoulos S. Dapagliflozin improves insulin resistance and glucose intolerance in a novel transgenic rat model of chronic glucose overproduction and glucose toxicity. Diabetes Obes Metab. 2017 Aug;19(8):1135-46. doi: 10.1111/dom.12923.