Інформація призначена тільки для фахівців сфери охорони здоров'я, осіб,
які мають вищу або середню спеціальну медичну освіту.

Підтвердіть, що Ви є фахівцем у сфері охорони здоров'я.

Мобильная версия

Регистрация Забыли пароль?

Международный эндокринологический журнал Том 22, №6, 2026

Вернуться к номеру

Ресвератрол і серцево-судинні захворювання при цукровому діабеті 2-го типу (наративний огляд)

Ресвератрол і серцево-судинні захворювання при цукровому діабеті 2-го типу (наративний огляд)

Авторы: Сергієнко В.О., Гоцко М.Є., Олійник А.Ю., Сергієнко О.О.
ДНТ «Львівський національний медичний університет імені Данила Галицького», м. Львів, Україна

Рубрики: Эндокринология

Разделы: Справочник специалиста

Версия для печати


Резюме

Патогенез серцево-судинних захворювань (ССЗ) при цукровому діабеті (ЦД) 2-го типу значною мірою базується на дисбалансі у функціонуванні взаємозв’язаної осі «оксидативний стрес (ОС) — хронічне запалення низької інтенсивності (ХЗНІ)». Синергетичний підхід у регуляції ОС та ХЗНІ при ЦД 2-го типу за допомогою вторинних метаболітів рослинного походження демонструє суттєві переваги над традиційними хімічно синтезованими лікарськими засобами. Біоактивні сполуки, як-от поліфеноли, реалізують багаторівневий регуляторний потенціал завдяки синергічному впливу. Ресвератрол, природний поліфенол, викликає значну зацікавленість завдяки своїй різноплановій біологічній активності, що охоплює протизапальні, антиоксидантні, геропротекторні та низку інших властивостей. Ресвератрол модулює критичні сигнальні шляхи, як-от активація сиртуїну 1, що сприяє послабленню ОС, ХЗНІ, регуляції апоптозу та стимулюванню автофагії. В огляді узагальнено сучасні дані щодо молекулярних механізмів, терапевтичної ефективності та профілю безпеки ресвератролу при ЦД 2-го типу, з акцентом на результати досліджень, проведених в останні роки. Доклінічні дослідження продемонстрували потенціал ресвератролу при ЦД 2-го типу, ССЗ та неврологічних захворюваннях. Цей огляд підкреслює терапевтичну універсальність ресвератролу і водночас закликає до ретельної фармакокінетичної оптимізації, стандартизованих протоколів дозування та масштабних рандомізованих контрольованих досліджень для підтвердження ефективності та безпеки використання ресвератролу при ЦД 2-го типу. Основна мета огляду полягає в аналізі значення ресвератролу у лікуванні ССЗ у хворих на ЦД 2-го типу. Окрім цього, розглядаються актуальні тенденції та окреслюються перспективні напрямки для майбутніх досліджень у цій сфері. Пошук проводився в Scopus, Science Direct (від Elsevier) і PubMed, включно з базами даних Medline. Використані ключові слова «ресвератрол», «цукровий діабет 2-го типу», «серцево-судинні захворювання». Для виявлення результатів досліджень, які не вдалося знайти під час онлайн-пошуку, використовувався ручний пошук бібліографії публікацій.

The pathogenesis of cardiovascular diseases (CVD) in type 2 diabetes mellitus (T2DM) largely stems from an imbalance in the functioning of the interconnected axis “oxidative stress (OS) — low-grade chronic inflammation (LGCI)”. A synergistic approach to the regulation of OS and LGCI in T2DM using secondary meta­bolites of plant origin demonstrates significant advantages over traditional chemically synthesized drugs. Bioactive compounds, such as polyphenols, realize a multilevel regulatory potential due to synergistic effects. Resveratrol, a natural polyphenol, is of considerable interest due to its diverse biological activity, which includes anti-­inflammatory, antioxidant, and geroprotective activity and several other properties. Resveratrol modulates critical signaling pathways, such as sirtuin 1 activation, which contributes to the attenuation of OS, LGCI, regulation of apoptosis, and stimulation of autophagy. The review summarizes the current data on the molecular mechanisms, therapeutic efficacy, and safety profile of resveratrol in T2DM, with an emphasis on the results of studies conducted in recent years. Preclinical studies have demonstrated the potential of resveratrol in T2DM, CVD, and neurological diseases. This review emphasizes the therapeutic versatility of resveratrol and at the same time calls for careful pharmacokinetic optimization, standardized dosing protocols, and large-scale randomized controlled trials to confirm the efficacy and safety of resveratrol in T2DM. The main objective of the review is to analyze the importance of resveratrol in the treatment of CVD in patients T2DM. In addition, current trends are discussed, and promising areas for future research in this area are outlined. The search was conducted in Scopus, ScienceDirect (from Elsevier), and PubMed, including MEDLINE databases. The keywords used were “resveratrol”, “type 2 diabetes mellitus”, “cardiovascular disease”. To identify research results that could not be found during the online search, a manual search of the bibliography of publications was used.


Ключевые слова

ресвератрол; цукровий діабет 2-го типу; серцево-судинні захворювання; огляд літератури

resveratrol; type 2 diabetes mellitus; cardiovascular diseases; narrative review

doi: http://dx.doi.org/10.22141/2224-0721.22.6.2026.1767

Вступ

Патогенез серцево-судинних захворювань (ССЗ) при цукровому діабеті (ЦД) 2-го типу значною мірою базується на дисбалансі у функціонуванні взаємозв’язаної осі «оксидативний стрес (ОС) — хронічне запалення низької інтенсивності (ХЗНІ)» [1, 2]. Хронічна гіперглікемія одночасно активує декілька взаємоповʼязаних патофізіологічних шляхів, зокрема поліоловий та гексозаміновий шляхи, сигнальний шлях протеїнкінази C (protein kinase C, PKC) та вісь кінцевих продуктів глікування (КПГ)/рецепторів кінцевих продуктів глікування (рКПГ) [3, 4]. Ці порушення викликають мітохондріальну дисфункцію, стрес ендоплазматичного ретикулуму (ЕР) та епігенетичне перепрограмування, що в сукупності призводить до активації процесів ОС та запальних каскадів [1, 5].
У сучасній клінічній діабетології основними лікарськими засобами (ЛЗ), спрямованими на подолання ОС та регуляцію ХЗНІ, залишаються хімічно синтезовані ЛЗ завдяки специфічності їх дії та оптимізованим фармакокінетичним характеристикам [6].
Синергетичний підхід у регуляції ОС та ХЗНІ при ЦД 2-го типу за допомогою вторинних метаболітів рослинного походження демонструє суттєві переваги над традиційними хімічно синтезованими лікарськими засобами. На відміну від останніх, які зазвичай впливають на конкретний молекулярний механізм, біоактивні сполуки, як-от поліфеноли, флавоноїди, терпеноїди та алкалоїди, реалізують багаторівневий регуляторний потенціал завдяки синергічному впливу [7].
Ресвератрол, природний поліфенол, викликає значну зацікавленість завдяки своїй різноплановій біологічній активності, що охоплює протизапальні, антиоксидантні, геропротекторні та низку інших властивостей [8]. Доклінічні дослідження продемонстрували потенціал ресвератролу в лікуванні ЦД 2-го типу, ССЗ, онкологічних та неврологічних захворювань [4].
У цьому огляді узагальнено сучасні дані щодо молекулярних механізмів, терапевтичної ефективності та профілю безпеки ресвератролу при ЦД 2-го типу, діабетичних ССЗ, з наголосом на дослідженнях, проведених за останні роки. Окрім цього, розглядаються актуальні тенденції та окреслюються перспективні напрямки для майбутніх досліджень у цій сфері.
1. Оксидативний стрес і хронічне запалення низької інтенсивності в патогенезі серцево-судинних захворювань при цукровому діабеті 2-го типу
Однією з провідних причин пошкодження судин при ЦД 2-го типу є гіперпродукція активних форм кисню (АФК), що ініціюється і посилюється внаслідок хронічної гіперглікемії. Крім того, активація класичних шляхів обміну глюкози (зокрема, поліолового, гексозамінового шляхів, РКС, формування КПГ) призводить до посилення оксидативного пошкодження [9, 10].
Збільшення генерації вільних радикалів внаслідок активації процесів гліколізу розглядається як один із провідних факторів розвитку діабетичних ССЗ [11, 12]. Дійсно, є численні дані, які виявили індуковані активацією ОС пошкодження при експериментальному діабеті [13].
Мітохондрії відіграють ключову роль у процесі клітинної загибелі, що повʼязано як із генерацією вільних радикалів, так і з активацією певних сигнальних шляхів та порушенням функціонального стану ЕР [14, 15]. Зміни в мітохондріях, опосередковані гіперглікемією, включають вивільнення цитохрому C, активацію каспази-3 (caspase-3, CASP3) [16].
Надмірне надходження глюкози викликає активацію транспорту електронів по дихальному ланцюгу, що призводить до зниження мембранного потенціалу мітохондрій та пригнічення утворення ATФ. Порушення функціонально-структурного стану мітохондрій сприяє дисбалансу нейротрофічної підтримки, що супроводжується зменшенням вмісту нейротрофіну-3 (Neurotrophin-3, NT-3) і фактора росту нервів [17, 18]. Інші органели, як-от апарат Гольджі та ЕР, також можуть бути важливим джерелом вільних радикалів. Це, у свою чергу, спричиняє не лише розвиток апоптозу, але й загибель клітин через автофагоцитоз. Дійсно, нітрозативний стрес у поєднанні з гіперглікемією спричиняє активацію полі(АДФ-рибоза)-полімерази. Це, у свою чергу, призводить до порушення функціонування або навіть загибелі клітин [19, 20].
Активація класичних шляхів обміну глюкози при ЦД (поліолового, РКС, сигнального шляху протеїнкінази, що активується мітогенами (mitogen-activated protein kinase, MAPK)) і збільшення утворення КПГ здатні безпосередньо або опосередковано ініціювати і посилювати продукування медіаторів запалення, розвиток ХЗНІ [12, 21]. Зокрема, накопичення КПГ в білках і ліпідах стимулює синтез медіаторів запалення та активацію ядерного фактора каппа-бі (Nuclear factor kappa-B, NF-κB) — потужного індуктора прозапальних процесів [22, 23]. КПГ впливають на рКПГ, присутні на мікроглії і макрофагах, що супроводжується стимуляцією продукування цитокінів (інтерлейкінів (IЛ) 1, IЛ-6, IЛ-17, фактора некрозу пухлини (ФНП-α)), моноцитарного хемоатрактантного протеїну-1 (monocyte-chemoattractant protein-1, MCP-1), С-реактивного білка (СРБ) та хемокінів [24‒26]. Стимуляція pКПГ, внаслідок активації шляху NF-κB, може викликати каскад запальних реакцій. NF-kB, як фактор транскрипції, активує експресію генів прозапальних цитокінів, а також відповідає за індукцію апоптозу клітин. Стимуляція NF-κB також пригнічує експресію антиоксидантних генів і таким чином опосередковано послаблює вроджений антиоксидантний захист [27‒29].
Хронічна гіперглікемія та активація прозапальних процесів позначаються на структурних характеристиках глікованих білків, змінюючи їх антигенні властивості. Це сприяє їх інфільтрації моноцитами, макрофагами, нейтрофілами, а також активації гліальних клітин нервової системи. Імунні клітини, у свою чергу, продукують цитокіни, які призводять до подальшого пошкодження мембран клітин, що супроводжується набряком і активацією запальних процесів [30‒32].
Гіперактивовані моноцити і клітини імунної системи характеризуються «злоякісним» позитивним зворотним зв’язком у процесах збільшення синтезу медіаторів запалення і таким чином потенціюють органічні зміни [33]. Крім того, активація нейрозапальних процесів призводить до пошкодження структур тканин унаслідок апоптозу, індукованого MAPK [34, 35]. ФНП-α також сприяє експресії молекул адгезії клітин, які здатні зменшувати швидкість перфузії крові [36]. Гіпоксія та ішемія при ЦД погіршують перебіг нейрозапальних процесів шляхом вироблення індуцибельної синтази оксиду азоту (Inducible nitric oxide synthase, iNOS), а також продукування оксиду азоту (Nitric oxide, NO) [37]. Отже, активація запального каскаду, зростання активності прозапальних цитокінів і дизрегуляція нейроімунних шляхів сприяють пошкодженням функціональної та структурної організації нервової тканини, що супроводжується розвитком діабетичних судинних ускладнень, а також діабетичних нейропатій.
2. Хімічно синтезовані лікарські засоби, спрямовані на подолання оксидативного стресу та регуляцію хронічного запалення низької інтенсивності
До чотирьох встановлених класів таких ЛЗ належать: активатори транскрипційного фактора Nuclear factor erythroid 2 like 2 (Nrf2), які знижують окиснювальні пошкодження за рахунок посилення антиоксидантного захисту; інгібітори натрій-глюкозного котранспортера-2 (Sodium-glucose cotransporter 2 inhibitors, iSGLT2) і агоністи рецепторів глюкагоноподібного пептиду-1 (Glucagon-like peptide-1 receptor agonists, GLP-1RAs), що забезпечують контроль ОС, повʼязаного з метаболічними процесами, через багатосторонні механізми; інгібітори ксантиноксидази (Xanthine oxidase, XO), які безпосередньо блокують запальні каскади, пов’язані з метаболізмом пурину [38, 39]. Ці ЛЗ забезпечують терапевтичний ефект, цілеспрямовано впливають на ключові молекулярні механізми, що лежать в основі розвитку хронічних ускладнень при ЦД 2-го типу. При цьому препарати класу GLP-1RAs мають унікальні властивості, які сприяють захисту кишково-судинної осі [40, 41].
Nrf2 реалізує свої протизапальні властивості шляхом взаємодії з NF-κB, а також безпосередньо пригнічує транскрипцію таких цитокінів, як ІЛ-1β і ІЛ-18 [42]. Завдяки своїй здатності знижувати ОС і регулювати запальні процеси Nrf2 розглядається як перспективна терапевтична мішень для лікування судинних ускладнень, пов’язаних із ЦД 2-го типу. Серед синтетичних агоністів Nrf2 на особливу увагу заслуговує бардоксолон, що активує цей шлях через інгібування білка Keap1 (Kelch-like ECH-associated protein 1) [43]. Такий механізм спрямований на активацію Nrf2, який регулює антиоксидантний захист організму. У фізіологічних умовах Keap1 зв’язує та сприяє деградації Nrf2, однак при його інгібуванні внаслідок ОС або впливу малих молекул Nrf2 накопичується, переміщується до ядра клітини та активує експресію цитопротекторних генів [44]. Водночас результати досліджень свідчать, що використання бардоксолону може підвищувати ризик розвитку раннього перевантаження рідиною у пацієнтів із факторами ризику серцевої недостатності [45].
Інгібітори SGLT2 демонструють значний терапевтичний потенціал у лікуванні цукрового діабету 2-го типу. Водночас необхідно враховувати їхній профіль безпеки, зокрема клінічно важливі ризики, що можуть супроводжувати застосування цих ЛЗ. Серед найбільш поширених побічних ефектів зазначають діабетичний кетоацидоз, а також інфекції сечостатевої системи. Окремі представники цієї групи ЛЗ характеризуються специфічними ризиками: наприклад, дапагліфлозин асоціюють із підвищеною ймовірністю розвитку раку сечового міхура, тоді як канагліфлозин може супроводжуватися збільшенням ризику ампутацій або переломів кінцівок [6, 46].
GLP-1RAs можуть викликати тимчасові шлунково-кишкові розлади, зокрема нудоту та діарею, а також реакції в зоні ін’єкцій, як-от локальне подразнення та утворення вузликів. Також існує ризик більш серйозних ускладнень, зокрема панкреатиту. Використання GLP-1RAs підвищує ризики у пацієнтів із нирковою недостатністю чи термінальною стадією цього захворювання, що підтверджується відповідними клінічними спостереженнями [6].
Інгібітори XO, зокрема алопуринол, зарекомендували себе як дієві протизапальні засоби. Пероральний прийом алопуринолу сприяє зниженню рівня запальних цитокінів шляхом пригнічення ферментів ксантиноксидоредуктазної системи, зокрема ксантиноксидази та ксантиндегідрогенази. Ці препарати проявляють захисний ефект при діабетичній хворобі нирок, що головним чином пояснюється їхньою здатністю зменшувати запальні реакції в організмі. Завдяки цьому інгібітори XO можуть бути перспективними у лікуванні різноманітних ускладнень, пов’язаних із ЦД 2-го типу. Однак необхідно враховувати ризик розвитку синдрому гіперчутливості до алопуринолу. Хоча ця небажана реакція трапляється рідко, вона може бути небезпечною для життя, що потребує ретельного контролю під час терапії [4, 47].
3. Синергетичний підхід до регуляції оксидативного стресу та ХЗНІ за допомогою вторинних метаболітів рослинного походження
Вторинні метаболіти рослинного походження здатні модулювати ключові сигнальні шляхи, зокрема АМФ-активовану протеїнкіназу (AMP-activated protein kinase, AMPK)/сиртуїн 1 (sirtuin, SIRT1), Nrf2 та NF-κB, що обумовлює їх виражені антиоксидантні й протизапальні властивості з одночасно низьким токсичним профілем. Крім того, сучасні дослідження підтверджують здатність окремих природних сполук взаємодіяти з епігенетичними регуляторними механізмами, зокрема змінювати експресію генів та зберігати їх захисні функції [48, 49]. Завдяки цьому багатоцільовому механізму дії рослинні метаболіти можуть більш комплексно впливати на патофізіологічні процеси, зокрема пов’язані з судинними ускладненнями при ЦД 2-го типу. Це створює перспективні можливості для розробки високоефективних і водночас безпечних терапевтичних стратегій [4, 50]. Однак подальше клінічне застосування таких речовин пов’язане з низкою викликів, серед яких знижена біодоступність, варіативність терапевтичної ефективності та індивідуальні особливості організму пацієнтів. Ці аспекти потребують подальшого вивчення і вдосконалення для забезпечення оптимальної реалізації терапевтичного потенціалу вторинних метаболітів рослинного походження у клінічній практиці [4].
3.1. Поліфеноли
Поліфеноли є класом біологічно активних сполук, що характеризуються наявністю множинних фенольних кільцевих структур. Вони виступають найпоширенішими антиоксидантами в раціоні людини й містяться у великій кількості у фруктах, овочах, а також продуктах, виготовлених на їх основі, як-от напої [51]. Ці вторинні метаболіти поділяються на фенольні кислоти, флавоноїди та нефлавоноїди залежно від їх хімічної будови [52]. Флавоноїди, хоч і належать до підкласу поліфенолів, виділяють окремо через їх значну терапевтичну цінність, особливо у контексті лікування діабетичних ускладнень [4]. Поліфеноли широко відомі своїми антиоксидантними, антибактеріальними, протизапальними, протираковими та протидіабетичними властивостями. Завдяки цим особливостям поліфеноли вважаються перспективними засобами для терапії ускладнень, пов’язаних із ЦД 2-го типу [51].
Ресвератрол (3,5,4´-тригідроксистильбен) — це поліфенольна сполука нефлавоноїдного походження, яка міститься переважно у зернових культурах, фруктах, овочах, бобових та напоях рослинного походження [53, 54]. Ресвератрол, відомий завдяки своїм різноманітним біологічним і фармакологічним властивостям, виявляє ефективність у боротьбі з ожирінням, а також протидіабетичну, протиракову, протизапальну, антиоксидантну та кардіопротекторну дії [53]. Сучасні наукові дослідження підтверджують, що застосування ресвератролу як дієтичної добавки може бути ефективним засобом профілактики ЦД 2-го типу, а також сприяти зменшенню ризиків, пов’язаних із ССЗ [54].
Захисні ефекти ресвератролу обумовлені здатністю регулювати різноманітні сигнальні механізми. У контексті антиоксидантної дії ресвератрол безпосередньо нейтралізує вільні радикали та сприяє активації шляху SIRT1/forkhead transcription factor O (FOXO), який посилює експресію антиоксидантних генів [55]. Водночас ресвератрол інгібує NADPH-оксидази 2 і 4 (NADPH oxidase, NOX2/4), зменшуючи утворення АФК, а також впливає на активність Cu-Zn-супероксиддисмутази (Cu-Zn-СОД) через шлях AMPK. Крім того, ресвератрол стимулює шлях Nrf2, що призводить до індукції антиоксидантних ферментів, як-от гемоксигеназа-1 (heme oxygenase-1, HO-1) [56]. Завдяки цим механізмам ресвератрол ефективно знижує окиснювальні пошкодження, спричинені гіперглікемією [53]. У процесі протизапальної дії ресвератрол, через AMPK-залежне сприяння транслокації білка Nrf2 до ядра клітини, зменшує синтез прозапальних цитокінів і забезпечує потужну взаємодію між антиоксидантними й протизапальними ефектами [53]. Також ресвератрол пригнічує активацію шляху NF-κB, що допомагає зменшити вивільнення медіаторів запалення і пом’якшує перебіг ХЗНІ при діабетичних хронічних ускладненнях [57].
3.1.1. Молекулярні механізми дії ресвератролу
Ресвератрол впливає на широкий спектр клітинних сигнальних шляхів, фізіологічних процесів і демонструє виражену протизапальну та антиоксидантну активність. Ключовим механізмом, що обґрунтовує ці ефекти, є SIRTs, родина нікотинамідаденіндинуклеотид- (nicotinamide adenine dinucleotide, NAD+)-залежних деацетилаз, що належать до класу III гістонових деацетилаз (Histone deacetylases, HDACs). Сиртуїни регулюють клітинний метаболізм, запалення, репарацію ДНК та процеси старіння організму [58].
3.1.1.1. Активація сиртуїнів
У ссавців білки групи SIRTs представлені сімома ізоформами (SIRT1-SIRT7) [59]. Згідно з сучасними науковими даними, білки SIRT1, SIRT6 і SIRT7 локалізуються в ядрі та ядерці, тоді як SIRT2 переважно знаходиться у цитоплазмі, а SIRT3, SIRT4 та SIRT5 функціонують у мітохондріях [60]. Кожна із ізоформ SIRTs, особливо SIRT1 як ключова біологічно активна молекула, відіграє важливу роль у регуляції різних патофізіологічних процесів та захворювань і здійснює системний вплив на організм [8, 60]. Дослідження показують, що зниження активності білків SIRTs асоціюється зі скороченням тривалості життя. Ці протеїни критично залучені до механізмів впливу таких факторів, як обмеження калорійності та фізична активність, через активацію специфічними стимуляторами [8]. Ресвератрол є одним із найпотужніших поліфенольних активаторів SIRTs у дослідженнях in vitro. Він здатен модулювати численні важливі сигнальні шляхи через активацію SIRTs, особливо SIRT1. Стимуляція SIRT1 за допомогою ресвератролу сприяє поліпшенню мітохондріального біогенезу, зниженню ОС та ХЗНІ за участі сигнального шляху AMPK та γ-коактиватора-1α-рецептора, що активується проліфератором пероксисом (peroxisome proliferator-activated receptor gamma coactivator 1 alpha (PGC-1α)) [61].
Ресвератрол також виявляє протизапальні властивості, здійснює деацетилювання субодиниці p65 фактора транскрипції NF-κB, що блокує його транскрипційну активність [62, 63]. Окрім цього, він регулює взаємодію між сигнальними шляхами SIRT1 і кріопірину (NLR family pyrin domain containing 3, NLRP3), запобігає формуванню та активації інфламасом [64]. Ресвератрол впливає на шлях SIRT1/мішень рапаміцину ссавців (Mechanistic target of rapamycin kinase, mTOR), пригнічує активність mTOR, що, у свою чергу, активує процес автофагії. Це сприяє ефективному видаленню пошкоджених органел та білків і підтримує клітинний гомеостаз [65]. Через шлях сиртуїн/FOXO ресвератрол стимулює підвищення експресії антиоксидантних ферментів, як-от Cu-Zn-СОД і каталаза, що сприяє зниженню рівня ОС та захищає клітини від пошкоджень. Таким чином, ресвератрол виступає як ключова сигнальна молекула, яка суттєво впливає на експресію та активність всіх ізоформ SIRTs і демонструє значний потенціал у контексті регуляції клітинних функцій та процесів життєзабезпечення [8].
SIRT1 відіграє важливу роль у регуляції обміну речовин і є потенційною мішенню в лікуванні різних захворювань [67]. Ресвератрол може активувати та підвищувати регуляцію NAD+-залежної SIRT1 і тим самим поліпшує перебіг або сповільнює розвиток ЦД 2-го типу, ССЗ, онкологічних та інших захворювань [68, 69]. SIRT1 відіграє вирішальну роль у регуляції багатьох ключових білків, що впливають на метаболізм глюкози, зокрема транскрипційного фактора FOXO1, ендотеліальної синтази NO (endothelial nitric oxide synthase, eNOS), рецепторів активації проліферації пероксисом (peroxisome-proliferating-activated receptor, PPAR) α/γ та PGC-1α [70].
Порушення обміну речовин при ЦД 2-го типу може спричиняти зниження активності та експресії SIRT1, тоді як посилене ацетилювання FOXO1 підвищує рівень глюкози в крові in vivo після активації цього білка. У результаті це може поглиблювати інсулінорезистентність (ІР) [71]. Дослідження показують, що нокдаун FOXO1 в жировій тканині сприяє поліпшенню чутливості до інсуліну [5]. Таким чином, ресвератрол здатен пригнічувати експресію FOXO1 через активацію SIRT1, що, у свою чергу, поліпшує чутливість до інсуліну та сприяє нормалізації рівня глюкози в крові [72]. Ресвератрол також регулює шлях фосфатидилінозитол-3-кінази (phosphatidylinositol 3-kinase, PI3K)/протеїнкінази В (protein kinase B, AKT), активує SIRT1, знижує активність і експресію FOXO1 та блокує його дефосфорилювання [73]. Крім того, ресвератрол може конкурентно інгібувати фосфодіестеразу 4 (phosphodiesterase 4, PDE4), що збільшує рівень циклічного аденозинмонофосфату (Cyclic adenosine monophosphate, cAMP). При цьому протеїнкіназа A (Protein kinase A, PKA) активує білок, який взаємодіє з елементом відповіді cAMP (cAMP response element-binding protein, CREB), стимулює експресію PGC-1. Це, у свою чергу, призводить до зниження інтенсивності процесів ОС [73].
Активація SIRT1 пригнічує експресію внутрішньоклітинного білка-1 (uncoupling protein-1, UCP-1), що додатково призводить до збільшення секреції інсуліну та поліпшення стану ІР [74]. Продемонстровано, що ресвератрол сприяє секреції інсуліну шляхом інгібування АТФ-опосередкованого K+-каналу (ATP-mediated K+ channel, KATP) і вольт-опосередкованого K+-каналу (volt-mediated K+channel, KV) у клітинній мембрані. Крім того, показано, що SIRT1 посилює секрецію інсуліну шляхом зниження рівня UCP2 у β-клітинах острівців [74].
3.1.1.2. Антиоксидантні властивості
Ресвератрол виявляє антиоксидантну дію за допомогою різноманітних механізмів: 1) поглинає вільні радикали; 2) зменшує утворення АФК; 3) активує вироблення ендогенних антиоксидантних ферментів; 4) сприяє експресії антиоксидантних молекул за допомогою різних сигнальних шляхів; 5) індукує автофагію [8, 73].
Ресвератрол бере участь у модулюванні ОС через активацію сигнальних шляхів p62-Keap1/Nrf2 [75] та AKT/MAPK/Nrf2 [76]. Специфічні переваги ресвератролу включають регуляцію експресії генів антиоксидантів, як-от Cu-Zn-СОД-1 і каталаза, посилення функції антиоксидантних ферментів, як-от глутатіонпероксидаза і НО-1 [76], а також інгібування прооксидантів, наприклад CASP3 [8]. Важливо зазначити, що сигнальний шлях SIRT1-NRF1/NRF2, імовірно, є ключовим механізмом, який опосередковує захисну дію ресвератролу проти впливу ОС [8].
Ресвератрол демонструє здатність до зниження ОС, що сприяє терапії серцево-судинних ускладнень, пов’язаних із ЦД 2-го типу, через низку молекулярних механізмів. Ендотеліальні клітини, клітини гладких мʼязів судин та макрофаги відіграють ключову роль у підтриманні гомеостазу судинного мікросередовища [77]. eNOS забезпечує захист зазначених клітин від розвитку атеросклерозу завдяки продукуванню NO. Ресвератрол сприяє підтриманню функціональної активності ендотелію шляхом стимулювання біодоступності NO через активацію сигнальних шляхів SIRT1 або AMPK в ендотеліоцитах [78]. Крім того, ресвератрол вважається активатором транскрипційних факторів Krüppel-like factor 2 (KLF2) та Krüppel-like factor 4 (KLF4), які моделюють експресію генів, відповідальних за синтез eNOS, що свідчить про потенціал ресвератролу в стимулюванні експресії eNOS за рахунок активації KLF2/4 [8]. Додатково зазначено, що ресвератрол може підтримувати вироблення NO клітинами гладких мʼязів судин, сприяючи запобіганню атеросклерозу та інших ССЗ [78]. У рамках досліджень на моделі діабетичної кардіоміопатії ресвератрол виявляє здатність до зниження ОС через блокування активності екстрацелюлярної сигнал-регульованої кінази (extracellular signal-regulated kinase, ERK) [54]. У дослідницькій моделі діабету 1-го типу на мишах було встановлено, що ресвератрол регулює активність транскрипційного фактора Nrf2, сприяє зниженню рівня ОС та забезпечує захист міокарда [79]. Загалом антиоксидантна дія ресвератролу як поліфенольного сполучного агента відіграє провідну роль у його захисних механізмах при ССЗ у пацієнтів із ЦД 2-го типу.
3.1.1.3. Модуляція шляхів запалення
Ресвератрол здійснює протизапальну дію через низку сигнальних шляхів, серед яких провідна роль належить пригніченню шляху арахідонової кислоти (arachidonic acid, AA) [80]. Він здатний вибірково знижувати активність циклооксигенази-1 (Cyclooxygenase-1, COX-1), а також безпосередньо пригнічувати активність COX-2. Це сприяє зменшенню синтезу простагландинів (prostaglandins, PG), як-от PGD2, PGE2 і PGІ2, через шляхи ERK1/2 і PI3K/AKT [81]. Окрім цього, ресвератрол інгібує активацію NF-κB за допомогою різних механізмів [80], зокрема шляхом активації SIRT1, зниження вироблення ФНП-α і блокування фосфорилювання білків p65 та інгібітора NF-κB (Inhibitor of NF-κB, IκB) [82]. У межах MAPK-шляху ресвератрол зменшує запальну реакцію, пригнічує активацію ERKs і p38 MAPK-шляхів [83]. Отже, ресвератрол реалізує протизапальний ефект через різноманітні механізми, зокрема через активацію шляхів АА, NF-κB та MAPK [8].
Ресвератрол виявляє захисні властивості проти серцево-судинних ускладнень, повʼязаних із ЦД 2-го типу, завдяки здатності зменшувати запальні процеси. Встановлено, що він може пригнічувати активність сигнального шляху NF-κB, чим сприяє зменшенню розвитку ССЗ [57]. Загальновідомо, що NF-κB стимулює активацію численних прозапальних факторів, як-от IЛ-1β та ФНП-α. Ресвератрол здатен знижувати активність цих запальних факторів, індукованих NF-κB, у такий спосіб проявляє протизапальний ефект при ССЗ у хворих на ЦД 2-го типу [84]. Дослідження демонструють здатність ресвератролу активувати експресію KLF2 та водночас пригнічувати вироблення запальних молекул, зокрема IЛ-1β, міжклітинної молекули адгезії-1 (Intercellular adhesion molecule-1, ICAM-1), молекули адгезії судинного ендотелію 1 (Vascular cell adhesion molecule 1, VCAM-1) і ФНП-α в ендотеліоцитах [85]. Ендотеліальні клітини та макрофаги є ключовими компонентами судинного гомеостазу, і ресвератрол також впливає на функціонування макрофагів, справляє антизапальну дію. Крім того, він захищає кардіоміоцити та сприяє відновленню пошкодженого міокарда шляхом інгібування експресії мРНК і білка інфламасоми NLRP3 та CASP1, а також через зниження синтезу запальних цитокінів, як-от IЛ-1β і IЛ-18 [86].
Було встановлено, що ресвератрол знижує рівень високорухливого білка групи B1 (high mobility group box 1, HMGB-1) у діабетичних мишей, а також суттєво запобігає розвитку фіброзу міокарда та ХЗНІ у цих моделей. Сигнальний шлях HMGB-1, який асоціюється із запальною реакцією та розвитком фіброзу міокарда, був ідентифікований як ключовий патогенетичний механізм. Отже, ресвератрол має потенціал поліпшення стану при діабетичній кардіоміопатії за рахунок інгібування активності сигнального шляху HMGB-1 [57].
3.1.1.4. Активація AMPK
AMPK виконує функцію «енергетичного датчика» у регуляції метаболізму енергії [87]. Ресвератрол здатен активувати AMPK та впливати на стан білків FOXO1 і PGC-1α [88]. AMPK підвищує рівень NAD+ шляхом стимуляції його синтезу, що, у свою чергу, активує SIRT1 та низку пов’язаних з ним факторів [87]. Крім того, AMPK може сприяти експресії нікотинамід-фосфорибозилтрансферази (nicotinamide phosphoribosyltransferase, NAMPT), ключового ферменту біосинтезу NAD+, що опосередковано посилює активність SIRT1 [89]. Одночасно ресвератрол здатен активувати SIRT1, який, зі свого боку, додатково активує AMPK та печінкову кіназу B1 (liver kinase B1, LKB1) [90]. Також встановлено, що ресвератрол може стимулювати AMPK і SIRT1 шляхом інгібування активності PDE [73]. Є дані про те, що активація сигнального шляху PDE-cAMP-AMPK-SIRT1 із застосуванням ресвератролу може стати перспективним методом лікування ЦД 2-го типу [91].
3.1.1.5. Вплив на стан інсулінорезистентності
Ресвератрол може сприяти поліпшенню ІР через активацію сигнального шляху AMPK [92]. Дослідження показали, що ресвератрол здатний підсилювати передачу сигналів інсуліну навіть на етапі фосфорилювання субстрата інсулінового рецептора 1 (іnsulin receptor substrate 1, IRS1) [92]. Накопичено все більше доказів, що активація SIRT1 сприяє поліпшенню чутливості до інсуліну в печінці та жировій тканині, а також впливає на зниження ІР [93]. Окрім цього, ресвератрол захищає функціонування мітохондрій і поліпшує ІР у мишей із ожирінням завдяки підвищенню активності PGC-1α [73]. Передбачається, що механізм дії ресвератролу в контексті поліпшення ІР може бути пов’язаний також із пригніченням транскрипції протеїн-тирозинфосфатази 1B (Protein tyrosine phosphatase 1B, PTP1B) [94]. Цей фермент є негативним регулятором і відіграє ключову роль у сигнальному шляху інсуліну [95]. Результати аналізу літератури щодо оцінки впливу ресвератролу на рівень глюкози в крові та поліпшення стану ІР показали, що ресвератрол може значно знизити рівень глюкози в крові пацієнтів з ЦД 2-го типу і поліпшити чутливість до інсуліну [57].
3.1.1.6. Вплив на метаболізм глюкози
Відомо, що транспортер глюкози 4 (solute carrier family 2, facilitated glucose transporter member 4, GLUT4) відіграє ключову роль у поглинанні глюкози клітинами скелетних м’язів. Збільшення поглинання глюкози, спричинене ресвератролом, також головним чином залежить від стимуляції експресії та транс–локації GLUT4, а транслокація GLUT4 в основному спричинена транслокацією GLUT4 у жирових і м’язових клітинах із внутрішньоклітинної на клітинну мембрану [94]. Дослідження показали, що у мишей db/db (класична модель ІР у мишей із діабетом 2-го типу), яких годували ресвератролом, спостерігалось значне зростання поглинання глюкози і рівня GLUT4 [57]. Повідомлялося, що ресвератрол у поєднанні з інсуліном може поліпшити транслокацію GLUT4, а отже, засвоєння глюкози у щурів з діабетом більше, ніж при використанні окремо ресвератролу або інсуліну [54]. Ресвератрол сприяє збільшенню фосфорилювання AMPK завдяки активації або взаємодії з рецептором естрогену, що додатково посилює експресію та транслокацію GLUT4 і впливає на процес поглинання глюкози клітинами посмугованих м’язів [54, 94]. Окрім цього, ресвератрол поліпшує поглинання глюкози в посмугованих м’язових клітинах шляхом модуляції активності протеїнкінази C-θ (protein kinase C-θ, PKC-θ) або через активацію сигнального шляху PI3K-Akt [73, 96].
3.1.1.7. Індукція автофагії
Ресвератрол проявляє здатність зменшувати окисне пошкодження шляхом AMPK-залежного інгібування mTOR, а також впливає на регуляцію ОС й індукцію автофагії завдяки AMPK-опосередкованій активації фактора транскрипції EB (transcription factor EB, TFEB). Це сприяє формуванню та злиттю автофагосом із лізосомами і призводить до утворення автофагічних лізосом [97]. Крім того, ресвератрол пригнічує активність інфламасоми NLRP3 і стимулює експресію сигнального шляху AMPK-SIRT1. Це, у свою чергу, знижує рівень ключових білків сигнального шляху MAPK, що в результаті активує процеси автофагії. Отже, індукція автофагії під впливом ресвератролу визначається як основний механізм його захисної дії під час метаболічного стресу [54].
3.1.1.8. Регуляція ліпідного обміну
Ресвератрол відіграє важливу роль у метаболізмі ліпідів шляхом пригнічення експресії генів, повʼязаних із ліпогенезом de novo та депонуванням ліпідів. Зокрема, ресвератрол впливає на процеси накопичення ліпідів у печінці шляхом зміни експресії генів, пов’язаних із синтезом і транспортом жирних кислот [99]. Крім того, ресвератрол може посилити мітохондріальне окиснення та зменшити накопичення ліпідів у посмугованих м’язах [100]. Ресвератрол також активує PGC-1α через сигнальний шлях AMPK-SIRT1 і додатково активує PPAR [99]. Повідомляється, що, окрім печінки та посмугованих м’язів, ресвератрол також поліпшує метаболізм білої жирової тканини [54, 101].

Висновки

Ресвератрол є репрезентативним біоактивним продуктом, який демонструє багатогранну захисну дію щодо різних захворювань, зокрема серцево-судинних. Його терапевтичний потенціал особливо помітний у боротьбі з діабетичними ускладненнями завдяки складному механізму дії. Згідно з сучасними дослідженнями, ресвератрол впливає на організм через механізми антиоксидантного захисту, протизапальну дію, підтримку β-клітин підшлункової залози, оптимізацію роботи мітохондрій, регуляцію ліпідного обміну та стимулювання автофагії. Ця сполука проявляє антиоксидантні, протизапальні та антиглікемічні ефекти, які в сукупності полегшують перебіг діабетичних ускладнень. Завдяки впливу на різні сигнальні шляхи, зокрема SIRT1 і AMPK, ресвератрол здатен поліпшувати стан при ЦД 2-го типу та коморбідних ССЗ. Таким чином, включення ресвератролу до раціону можна розглядати як перспективний підхід до довготривалого контролю ЦД 2-го типу. Однак його використанню в клінічній практиці заважають низька біодоступність і дозозалежні ризики. Наявні дані підтверджують безпечність застосування ресвератролу в помірних дозах (< 2 г/день), проте питання тривалої безпеки та розробки оптимізованих систем доставки залишається відкритим [4, 8, 54]. Для успішного застосування необхідні подальші модифікації структури ресвератролу та створення лікарських форм із контрольованим вивільненням. Варто зазначити, що, попри позитивні ефекти перорального застосування ресвератролу на регуляцію процесів ОС та ХЗНІ при ЦД 2-го типу, клінічне використання потребує додаткових досліджень у рамках масштабних контрольованих випробувань. Тому для реалізації терапевтичного потенціалу ресвератролу необхідно усунути бар’єри між доклінічними результатами й практичним застосуванням через проведення ретельних клінічних досліджень і розробку інноваційних лікарських форм.
Конфлікт інтересів. Автори заявляють про відсутність конфлікту інтересів та власної фінансової зацікавленості при підготовці даної статті.
Інформація про фінансування. Стаття підготовлена в рамках бюджетного фінансування МОН України за планом науково-дослідної роботи «Етіологія, патогенез, лікування та профілактика захворювань серцево-судинної, дихальної, ендокринної та травної систем у військових і цивільних» кафедри ендокринології ДНП «Львівський національний медичний університет імені Данила Галицького» (номер держреєстрації 0125U000933).
Внесок авторів. Сергієнко В.О. — концепція та дизайн, написання тексту, редагування; Гоцко М.Є. — концепція, написання тексту, редагування; Олійник А.Ю. — аналіз літератури, редагування; Сергієнко О.О. — аналіз літератури, написання тексту, редагування.
 
Отримано/Received 02.03.2026
Рецензовано/Revised 12.06.2026
Прийнято до друку/Accepted 01.07.2026

Список литературы

  1. Ritchie RH, Abel ED. Basic Mechanisms of Diabetic Heart Disease. Circ Res. 2020 May 22;126(11):1501-1525. doi: 10.1161/CIRCRESAHA.120.315913.
  2. Serhiyenko VA, Serhiyenko AA. Diabetic Cardiac Autonomic Neuropathy. In: Saldaña JR, editor. Diabetes Textbook: Clinical Principles, Patient Management and Public Health Issues. Basel: Sprin–ger, Cham. Springer Nature Switzerland AG; 2019. 825-850 рр. doi: 10.1007/978-3-030-11815-0_53.
  3. Serhiyenko VA, Serhiyenko LM, Serhiyenko AA. Features of Circadian Rhythms of Heart Rate Variability, Arterial Stiffness and Outpatient Monitoring of Blood Pressure in Diabetes Mellitus: Data, Mechanisms and Consequences. In: Sinha RP, editor. Circadian Rhythms and Their Importance. New York, NY: Nova Science Publishers; 2022. 279-341 pp. doi: 10.52305/GXME8274.
  4. Liu J, Li K, Yi Z, Saqirile, Wang C, Yang R. Oxidative-Inflammatory Crosstalk and Multi-Target Natural Agents: Decoding Diabetic Vascular Complications. Curr Issues Mol Biol. 2025 Aug 4;47(8):614. doi: 10.3390/cimb47080614.
  5. Yang W, Guo J, Song J, Guo S. Studies of Foxo1 over the Past 25 Years: Mechanisms of Insulin Resistance and Glucose Dysregulation. Cells. 2026 Jan 8;15(2):109. doi: 10.3390/cells15020109.
  6. Blahova J, Martiniakova M, Babikova M, Kovacova V, Mondockova V, Omelka R. Pharmaceutical Drugs and Natural Therapeutic Products for the Treatment of Type 2 Diabetes Mellitus. Pharmaceuticals (Basel). 2021 Aug 17;14(8):806. doi: 10.3390/ph14080806.
  7. Chaachouay N. Synergy, Additive Effects, and Antagonism of Drugs with Plant Bioactive Compounds. DDC. 2025;4:4. doi: 10.3390/ddc4010004.
  8. Ren ZQ, Zheng SY, Sun Z, et al. Resveratrol: Molecular Me–chanisms, Health Benefits, and Potential Adverse Effects. MedComm (2020). 2025 Jun 11;6(6):e70252. doi: 10.1002/mco2.70252.
  9. González P, Lozano P, Ros G, Solano F. Hyperglycemia and Oxidative Stress: An Integral, Updated and Critical Overview of Their Metabolic Interconnections. Int J Mol Sci. 2023 May 27;24(11):9352. doi: 10.3390/ijms24119352.
  10. Dilworth L, Stennett D, Facey A, Omoruyi F, Mohansingh S, Omoruyi FO. Diabetes and the associated complications: The role of antioxidants in diabetes therapy and care. Biomed Pharmacother. 2024 Dec;181:117641. doi: 10.1016/j.biopha.2024.117641.
  11. Serhiyenko V, Serhiyenko A, Segin V, Serhiyenko L. Association of arterial stiffness, N-terminal pro-brain natriuretic peptide, insulin resistance, and left ventricular diastolic dysfunction with diabetic cardiac autonomic neuropathy. Vessel Plus. 2022 Feb 17;6:11. doi: 10.20517/2574-1209.2021.83.
  12. Roy B. Pathophysiological Mechanisms of Diabetes-Induced Macrovascular and Microvascular Complications: The Role of Oxidative Stress. Med Sci. 2025;13(3):87. doi: 10.3390/medsci13030087.
  13. Peng L, Luo G, He W. Masterful macrophages: understanding and targeting activation dysfunction in diabetic wounds. Burns Trauma. 2025 Jan 21;13:tkaf003. doi: 10.1093/burnst/tkaf003.
  14. Serhiyenko VA, Serhiyenko LM, Serhiyenko AA. Omega-3 polyunsaturated fatty acids in the treatment of diabetic cardiovascular autonomic neuropathy: A review. In: Moore SJ, editor. Omega-3: Die–tary sources, biochemistry and impact on human health. New York, NY: Nova Science Publishers; 2017. 79-154 pp.
  15. Hong H, Guo Z, Ge J, Li H. Mitochondria-Associated Endoplasmic Reticulum Membranes in Health and Diseases. MedComm (2020). 2025 Sep 18;6(10):e70379. doi: 10.1002/mco2.70379.
  16. Darwish R, Alcibahy Y, Abu-Sharia G, Butler AE. β-Cell Mitochondrial Dysfunction: Underlying Mechanisms and Potential Therapeutic Strategies. Cells. 2025 Nov 26;14(23):1861. doi: 10.3390/cells14231861.
  17. Zhang Z, Huang Q, Zhao D, Lian F, Li X, Qi W. The impact of oxidative stress-induced mitochondrial dysfunction on diabetic microvascular complications. Front Endocrinol (Lausanne). 2023 Feb 7;14:1112363. doi: 10.3389/fendo.2023.1112363.
  18. Serhiyenko VA, Sehin VB, Serhiyenko LM, Serhiyenko AA. Post-traumatic stress disorder, metabolic syndrome, and the autonomic nervous system. Endokrynologia. 2023 Dec;28(4):377-392. Ukrainian. doi: 10.31793/1680-1466.2023.28-4.377.
  19. Singh A, Kukreti R, Saso L, Kukreti S. Mechanistic Insight into Oxidative Stress-Triggered Signaling Pathways and Type 2 Diabetes. Molecules. 2022 Jan 30;27(3):950. doi: 10.3390/molecules27030950.
  20. Chen X, Shi C, He M, Xiong S, Xia X. Endoplasmic reticulum stress: molecular mechanism and therapeutic targets. Signal Transduct Target Ther. 2023 Sep 15;8(1):352. doi: 10.1038/s41392-023-01570-w.
  21. Khalid M, Petroianu G, Adem A. Advanced Glycation End Products and Diabetes Mellitus: Mechanisms and Perspectives. Biomolecules. 2022 Apr 4;12(4):542. doi: 10.3390/biom12040542.
  22. Serhiyenko VA, Sehin VB, Pankiv VI, Serhiyenko AA. Post-traumatic stress disorder, dyssomnias, and metabolic syndrome. Mìžnarodnij endokrinologìčnij žurnal (Ukraine). 2024 Mar;20(1):58-67. Ukrainian. doi: 10.22141/2224-0721.20.1.2024.1359.
  23. Zhou M, Zhang Y, Shi L, et al. Activation and modulation of the AGEs-RAGE axis: Implications for inflammatory pathologies and therapeutic interventions — A review. Pharmacol Res. 2024 Aug;206:107282. doi: 10.1016/j.phrs.2024.107282.
  24. Zgutka K, Tkacz M, Tomasiak P, Tarnowski M. A Role for Advanced Glycation End Products in Molecular Ageing. Int J Mol Sci. 2023 Jun 8;24(12):9881. doi: 10.3390/ijms24129881.
  25. Cross K, Vetter SW, Alam Y, Hasan MZ, Nath AD, Leclerc E. Role of the Receptor for Advanced Glycation End Products (RAGE) and Its Ligands in Inflammatory Responses. Biomolecules. 2024 Dec 4;14(12):1550. doi: 10.3390/biom14121550.
  26. Li W, Chen Q, Peng C, et al. Roles of the Receptor for Advanced Glycation End Products and Its Ligands in the Pathogenesis of Alzheimer's Disease. Int J Mol Sci. 2025 Jan 5;26(1):403. doi: 10.3390/ijms26010403.
  27. Jomova K, Raptova R, Alomar SY, et al. Reactive oxygen species, toxicity, oxidative stress, and antioxidants: chronic diseases and aging. Arch Toxicol. 2023 Oct;97(10):2499-2574. doi: 10.1007/s00204-023-03562-9.
  28. Guo Q, Jin Y, Chen X, et al. NF-κB in biology and targeted therapy: new insights and translational implications. Signal Transduct Target Ther. 2024 Mar 4;9(1):53. doi: 10.1038/s41392-024-01757-9.
  29. Serhiyenkо VA, Chemerys OM, Pankiv VI, Serhiyenko AA. Type 2 diabetes mellitus, cerebral small vessel disease and depressive disorders. International Neurological Journal (Ukraine). 2025 May 20;21(3):226-237. Ukrainian. doi: 10.22141/2224 0713.21.3.2025.1178.
  30. Kovoor E, Chauhan SK, Hajrasouliha A. Role of inflammatory cells in pathophysiology and management of diabetic retinopathy. Surv Ophthalmol. 2022 Nov-Dec;67(6):1563-1573. doi: 10.1016/j.survophthal.2022.07.008.
  31. Jarczak D, Nierhaus A. Cytokine Storm-Definition, Cau–ses, and Implications. Int J Mol Sci. 2022 Oct 3;23(19):11740. doi: 10.3390/ijms231911740.
  32. Bender EC, Tareq HS, Suggs LJ. Inflammation: a matter of immune cell life and death. npj Biomed Innov. 2025;2:7. doi: 10.1038/s44385-025-00010-4.
  33. Nie J, Zhou L, Tian W, et al. Deep insight into cytokine storm: from pathogenesis to treatment. Signal Transduct Target Ther. 2025 Apr 16;10(1):112. doi: 10.1038/s41392-025-02178-y.
  34. Yue J, López JM. Understanding MAPK Signaling Pathways in Apoptosis. Int J Mol Sci. 2020 Mar 28;21(7):2346. doi: 10.3390/ijms21072346.
  35. Serhiyenko V, Sehin V, Serhiyenko A. Vitamin B12, depression and type 2 diabetes (literature review). Problems of Endocrine Pathology (Ukraine). 2025;82(4):54-69. Ukrainian. doi: 10.21856/j-PEP.2025.4.07.
  36. Laha D, Grant R, Mishra P, Nilubol N. The Role of Tumor Necrosis Factor in Manipulating the Immunological Response of Tumor Microenvironment. Front Immunol. 2021 Apr 27;12:656908. doi: 10.3389/fimmu.2021.656908.
  37. Iova OM, Marin GE, Lazar I, et al. Nitric Oxide/Nitric Oxi–de Synthase System in the Pathogenesis of Neurodegenerative Disorders — An Overview. Antioxidants (Basel). 2023 Mar 20;12(3):753. doi: 10.3390/antiox12030753.
  38. Tsai KF, Chen YL, Chiou TT, et al. Emergence of SGLT2 Inhibitors as Powerful Antioxidants in Human Diseases. Antioxidants (Basel). 2021 Jul 22;10(8):1166. doi: 10.3390/antiox10081166.
  39. Antoniolli G, de Moraes GR, da Costa RPN, de Campos GAR, Coelho F. Advances in Xanthine Oxidase Inhibition: A Review of Potential Bioactive Synthetic Compounds. Arch Pharm (Weinheim). 2025 Aug;358(8):e70079. doi: 10.1002/ardp.70079.
  40. Serhiyenko VA, Serhiyenko AA. Diabetes mellitus and arterial hypertension. Mìžnarodnij endokrinologìčnij žurnal (Ukraine). 2021;17(2): 100-113. Ukrainian. doi: 10.22141/2224-0721.17.2.2021.230573.
  41. Wang X, Qi M, Yang L, et al. GLP-1 receptor agonists synergistic effects of metabolic reprogramming and cardioprotection. Front Endocrinol (Lausanne). 2025 Oct 13;16:1614726. doi: 10.3389/fendo.2025.1614726.
  42. Saha S, Buttari B, Panieri E, Profumo E, Saso L. An Overview of Nrf2 Signaling Pathway and Its Role in Inflammation. Molecules. 2020 Nov 23;25(22):5474. doi: 10.3390/molecules25225474.
  43. Yoo S, Kim M, Bae JY, Lee SA, Koh G. Bardoxolone methyl inhibits ferroptosis through the Keap1‑Nrf2 pathway in renal tubular epithelial cells. Mol Med Rep. 2025 Oct;32(4):267. doi: 10.3892/mmr.2025.13632.
  44. Baird L, Yamamoto M. The Molecular Mechanisms Regu–lating the KEAP1-NRF2 Pathway. Mol Cell Biol. 2020 Jun 15;40(13):e00099-20. doi: 10.1128/MCB.00099-20.
  45. Nangaku M, Kanda H, Takama H, Ichikawa T, Hase H, Akizawa T. Randomized Clinical Trial on the Effect of Bardoxo–lone Methyl on GFR in Diabetic Kidney Disease Patients (TSUBAKI Study). Kidney Int Rep. 2020 Apr 14;5(6):879-890. doi: 10.1016/j.ekir.2020.03.030.
  46. Moradi-Marjaneh R, Paseban M, Sahebkar A. Natural pro–ducts with SGLT2 inhibitory activity: Possibilities of application for the treatment of diabetes. Phytother Res. 2019 Oct;33(10):2518-2530. doi: 10.1002/ptr.6421.
  47. Kaur G, Singh A, Arora G, et al. Synthetic heterocyclic derivatives as promising xanthine oxidase inhibitors: An overview. Chem Biol Drug Des. 2022 Sep;100(3):443-468. doi: 10.1111/cbdd.14109.
  48. Sknepnek A, Miletić D, Stupar A, Salević-Jelić A, Nedović V, Cvetanović Kljakić A. Natural solutions for diabetes: the therapeutic potential of plants and mushrooms. Front. Nutr. 2025;12:1511049. doi: 10.3389/fnut.2025.1511049.
  49. Situmorang PC, Zuhra CF, Lutfia A, et al. Harnessing phytochemicals to combat diabetes: Insights into molecular pathways and therapeutic advances. J Funct Foods. 2025;128:106799. doi: 10.1016/j.jff.2025.106799.
  50. Serhiyenkо VA, Chemerys OM, Pankiv VI, Serhiyenko AA. Post-traumatic stress disorder, metabolic syndrome, diabetic distress, and vitamin B1/benfotiamine. International Neurological Journal (Ukraine). 2025;21(1):96-107. Ukrainian. doi: 10.22141/2224 0713.21.1.2025.1157.
  51. Raina J Firdous A, Singh G, Kumar R, Kaur C. Role of polyphenols in the management of diabetic complications. Phytomedicine. 2024 Jan;122:155155. doi: 10.1016/j.phymed.2023.155155.
  52. Rambaran TF. Nanopolyphenols: a review of their encapsulation and anti-diabetic effects. SN Appl Sci. 2020;2:1335. doi: 10.1007/s42452-020-3110-8.
  53. Huang DD, Shi G, Jiang Y, Yao C, Zhu C. A review on the potential of Resveratrol in prevention and therapy of diabetes and diabetic complications. Biomed Pharmacother. 2020 May;125:109767. doi: 10.1016/j.biopha.2019.109767.
  54. Su M, Zhao W, Xu S, Weng J. Resveratrol in Treating Diabetes and Its Cardiovascular Complications: A Review of Its Mechanisms of Action. Antioxidants (Basel). 2022 May 30;11(6):1085. doi: 10.3390/antiox11061085.
  55. Kaštelan S, Konjevoda S, Sarić A, et al. Resveratrol as a No–vel Therapeutic Approach for Diabetic Retinopathy: Molecular Mechanisms, Clinical Potential, and Future Challenges. Molecules. 2025 Aug 4;30(15):3262. doi: 10.3390/molecules30153262.
  56. Gao Y, Fu R, Wang J, Yang X, Wen L, Feng J. Resveratrol mitigates the oxidative stress mediated by hypoxic-ischemic brain injury in neonatal rats via Nrf2/HO-1 pathway. Pharm Biol. 2018 Dec;56(1):440-449. doi: 10.1080/13880209.2018.1502326.
  57. Koushki M, Farahani M, Yekta RF, et al. Potential role of resveratrol in prevention and therapy of diabetic complications: a critical review. Food Nutr Res. 2024 Apr 30;68. doi: 10.29219/fnr.v68.9731.
  58. Perico L, Remuzzi G, Benigni A. Sirtuins in kidney health and disease. Nat Rev Nephrol. 2024 May;20(5):313-329. doi: 10.1038/s41581-024-00806-4.
  59. Ungurianu A, Zanfirescu A, Margină D. Sirtuins, resveratrol and the intertwining cellular pathways connecting them. Ageing Res Rev. 2023 Jul;88:101936. doi: 10.1016/j.arr.2023.101936. 
  60. Wu QJ, Zhang TN, Chen HH, et al. The sirtuin family in health and disease. Signal Transduct Target Ther. 2022 Dec 29;7(1):402. doi: 10.1038/s41392-022-01257-8.
  61. Chen L, Wang BZ, Xie J, et al. Therapeutic effect of SIRT3 on glucocorticoid-induced osteonecrosis of the femoral head via intracellular oxidative suppression. Free Radic Biol Med. 2021 Nov 20;176:228-240. doi: 10.1016/j.freeradbiomed.2021.07.016.
  62. Mamun AA, Shao C, Geng P, Wang S, Xiao J. Polyphenols Targeting NF-κB Pathway in Neurological Disorders: What We Know So Far? Int J Biol Sci. 2024 Jan 27;20(4):1332-1355. doi: 10.7150/ijbs.90982.
  63. Yang H, Wang F, Zhao P, et al. Black soybean peptide mediates the AMPK/SIRT1/NF-κB signaling pathway to alleviate Alzheimer's-related neuroinflammation in lead-exposed HT22 cells. Int J Biol Macromol. 2025 Jan;286:138404. doi: 10.1016/j.ijbiomac.2024.138404.
  64. Dong W, Zhang K, Wang X, et al. SIRT1 alleviates Cd nephrotoxicity through NF-κB/p65 deacetylation-mediated pyroptosis in rat renal tubular epithelial cells. Sci Total Environ. 2024 Jun 15;929:172392. doi: 10.1016/j.scitotenv.2024.172392.
  65. Qin H, Zhang H, Zhang X, Zhang S, Zhu S, Wang H. Resve–ratrol protects intestinal epithelial cells against radiation-induced da–mage by promoting autophagy and inhibiting apoptosis through SIRT1 activation. J Radiat Res. 2021 Jul 10;62(4):574-581. doi: 10.1093/jrr/rrab035.
  66. Wang X, Shen T, Lian J, et al. Resveratrol reduces ROS-induced ferroptosis by activating SIRT3 and compensating the GSH/GPX4 pathway. Mol Med. 2023 Oct 19;29(1):137. doi: 10.1186/s10020-023-00730-6.
  67. Alageel A, Tomasi J, Tersigni C, et al. Evidence supporting a mechanistic role of sirtuins in mood and metabolic disorders. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 2018 Aug 30;86:95-101. doi: 10.1016/j.pnpbp.2018.05.017.
  68. Li KX, Ji MJ, Sun HJ. An updated pharmacological insight of resveratrol in the treatment of diabetic nephropathy. Gene. 2021 May 15;780:145532. doi: 10.1016/j.gene.2021.145532.
  69. Tovar-Palacio C, Noriega LG, Mercado A. Potential of Polyphenols to Restore SIRT1 and NAD+ Metabolism in Renal Disease. Nutrients. 2022 Feb 3;14(3):653. doi: 10.3390/nu14030653.
  70. Zhou R, Barnes K, Gibson S, Fillmore N. Dual-edged role of SIRT1 in energy metabolism and cardiovascular disease. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2024 Nov 1;327(5):H1162-H1173. doi: 10.1152/ajpheart.00001.2024.
  71. Lu C, Zhao H, Liu Y, et al. Novel Role of the SIRT1 in Endocrine and Metabolic Diseases. Int J Biol Sci. 2023;19(2):484-501. doi: 10.7150/ijbs.78654.
  72. Asadi S, Rahimi Z, Saidijam M, Shabab N, Goodarzi MT. Effects of Resveratrol on FOXO1 and FOXO3a Genes Expression in Adipose Tissue, Serum Insulin, Insulin Resistance and Serum SOD Activity in Type 2 Diabetic Rats. Int J Mol Cell Med. 2018 Summer;7(3):176-184. doi: 10.22088/IJMCM.BUMS.7.3.176.
  73. Sun X, Cao Z, Ma Y, et al. Resveratrol attenuates dapagliflozin-induced renal gluconeogenesis via activating the PI3K/Akt pathway and suppressing the FoxO1 pathway in type 2 diabetes. Food Funct. 2021 Feb 15;12(3):1207-1218. doi: 10.1039/d0fo02387f.
  74. Wang Z, Guo W, Yi F, et al. The Regulatory Effect of SIRT1 on Extracellular Microenvironment Remodeling. Int J Biol Sci. 2021 Jan 1;17(1):89-96. doi: 10.7150/ijbs.52619.
  75. Buglio DS, Marton LT, Laurindo LF, et al. The Role of Resveratrol in Mild Cognitive Impairment and Alzheimer's Disease: A Systematic Review. J Med Food. 2022 Aug;25(8):797-806. doi: 10.1089/jmf.2021.0084.
  76. Mirzaei S, Mohammadi AT, Gholami MH, et al. Nrf2 signaling pathway in cisplatin chemotherapy: Potential involvement in organ protection and chemoresistance. Pharmacol Res. 2021 May;167:105575. doi: 10.1016/j.phrs.2021.105575.
  77. Xu S, Ilyas I, Little PJ, et al. Endothelial Dysfunction in Atherosclerotic Cardiovascular Diseases and Beyond: From Mechanism to Pharmacotherapies. Pharmacol Rev. 2021 Jul;73(3):924-967. doi: 10.1124/pharmrev.120.000096.
  78. Godos J, Romano GL, Gozzo L, et al. Resveratrol and vascular health: evidence from clinical studies and mechanisms of actions related to its metabolites produced by gut microbiota. Front. Pharmacol. 2024;15:1368949. doi: 10.3389/fphar.2024.1368949.
  79. Wang G, Song X, Zhao L, Li Z, Liu B. Resveratrol Prevents Diabetic Cardiomyopathy by Increasing Nrf2 Expression and Transcriptional Activity. Biomed Res Int. 2018 Mar 12;2018:2150218. doi: 10.1155/2018/2150218.
  80. Yang Q, Han B, Li S, et al. The link between deacetylation and hepatotoxicity induced by exposure to hexavalent chromium. J Adv Res. 2021 Apr 8;35:129-140. doi: 10.1016/j.jare.2021.04.002.
  81. Xin M, Wu H, Du Y, Liu S, Zhao F, Mou X. Synthesis and biological evaluation of resveratrol amide derivatives as selective COX-2 inhibitors. Chem Biol Interact. 2023 Aug 1;380:110522. doi: 10.1016/j.cbi.2023.110522.
  82. Lee IT, Lin HC, Huang TH, et al. Anti-Inflammatory Effect of Resveratrol Derivatives via the Downregulation of Oxidative-Stress-Dependent and c-Src Transactivation EGFR Pathways on Rat Mesangial Cells. Antioxidants (Basel). 2022 Apr 25;11(5):835. doi: 10.3390/antiox11050835.
  83. Fan X, Li X, Li J, et al. Polystyrene nanoplastics induce glycolipid metabolism disorder via NF-κB and MAPK signaling pathway in mice. J Environ Sci (China). 2024 Mar;137:553-566. doi: 10.1016/j.jes.2023.02.040.
  84. Zhu P, Jin Y, Sun J, Zhou X. The efficacy of resveratrol supplementation on inflammation and oxidative stress in type-2 diabetes mellitus patients: randomized double-blind placebo meta-analysis. Front Endocrinol (Lausanne). 2025 Jan 13;15:1463027. doi: 10.3389/fendo.2024.1463027.
  85. Chu H, Li H, Guan X, Yan H, et al. Resveratrol protects late endothelial progenitor cells from TNF-α-induced inflammatory damage by upregulating Krüppel-like factor-2. Mol Med Rep. 2018 Apr;17(4):5708-5715. doi: 10.3892/mmr.2018.8621.
  86. Jiang J, Gu X, Wang H, Ding S. Resveratrol improves cardiac function and left ventricular fibrosis after myocardial infarction in rats by inhibiting NLRP3 inflammasome activity and the TGF-β1/SMAD2 signaling pathway. PeerJ. 2021 May 28;9:e11501. doi: 10.7717/peerj.11501.
  87. Chen J, Liu B, Yao X, et al. AMPK/SIRT1/PGC-1α Signa–ling Pathway: Molecular Mechanisms and Targeted Strategies From Energy Homeostasis Regulation to Disease Therapy. CNS Neurosci Ther. 2025 Nov;31(11):e70657. doi: 10.1111/cns.70657.
  88. Guan G, Chen Y, Dong Y. Unraveling the AMPK-SIRT1-FOXO Pathway: The In-Depth Analysis and Breakthrough Prospects of Oxidative Stress-Induced Diseases. Antioxidants (Basel). 2025 Jan 9;14(1):70. doi: 10.3390/antiox14010070.
  89. An H, Jang Y, Choi J, Hur J, Kim S, Kwon Y. New Insights into AMPK, as a Potential Therapeutic Target in Metabolic Dysfunction-Associated Steatotic Liver Disease and Hepatic Fibrosis. Biomol Ther (Seoul). 2025 Jan 1;33(1):18-38. doi: 10.4062/biomolther.2024.188.
  90. Huang Y, Lu J, Zhan L, et al. Resveratrol-induced Sirt1 phosphorylation by LKB1 mediates mitochondrial metabolism. J Biol Chem. 2021 Aug;297(2):100929. doi: 10.1016/j.jbc.2021.100929.
  91. Li M, Ding L, Cao L, et al. Natural products targeting AMPK signaling pathway therapy, diabetes mellitus and its complications. Front. Pharmacol. 2025;16:1534634. doi: 10.3389/fphar.2025.1534634.
  92. Varga K, Sikur N, Paszternák A, et al. Resveratrol restores insulin signaling and balances mitochondrial biogenesis and autophagy in streptozotocin-induced neurodegeneration in vitro. Eur J Pharm Sci. 2025 Sep 1;212:107202. doi: 10.1016/j.ejps.2025.107202.
  93. Shan Y, Zhang S, Gao B, et al. Adipose Tissue SIRT1 Regulates Insulin Sensitizing and Anti-Inflammatory Effects of Berberine. Front. Pharmacol. 2020;11:591227. doi: 10.3389/fphar.2020.591227.
  94. Bahramzadeh A, Bolandnazar K, Meshkani R. Resveratrol as a potential protective compound against skeletal muscle insulin resistance. Heliyon. 2023 Oct 30;9(11):e21305. doi: 10.1016/j.heliyon.2023.e21305.
  95. Kołodziej-Sobczak D, Sobczak Ł, Łączkowski KZ. Protein Tyrosine Phosphatase 1B (PTP1B): A Comprehensive Review of Its Role in Pathogenesis of Human Diseases. Int J Mol Sci.2024;25:7033. doi: 10.3390/ijms25137033.
  96. Russo C, Valle MS, DʼAngeli F, Surdo S, Malaguarnera L. Resveratrol and Vitamin D: Eclectic Molecules Promoting Mitochondrial Health in Sarcopenia. Int J Mol Sci. 2024 Jul 9;25(14):7503. doi: 10.3390/ijms25147503.
  97. Zhou X, Yang J, Zhou M, et al. Resveratrol attenuates endothelial oxidative injury by inducing autophagy via the activation of transcription factor EB. Nutr Metab (Lond). 2019 Jul 2;16:42. doi: 10.1186/s12986-019-0371-6.
  98. Meng X, Zhou J, Zhao CN, Gan RY, Li HB. Health Benefits and Molecular Mechanisms of Resveratrol: A Narrative Review. Foods. 2020 Mar 14;9(3):340. doi: 10.3390/foods9030340.
  99. Wan Z, Hallajzadeh J. The Beneficial Effects of Resveratrol on Hepatocellular Carcinoma and Nonalcoholic Fatty Liver Disease: Mo–dulation of Apoptosis, Autophagy, Inflammation, and Oxidative Stress. Food Sci Nutr. 2025 Jul 24;13(7):e70555. doi: 10.1002/fsn3.70555.
  100. Yasmin T, Menon SN, Pandey A, et al. Resveratrol atte–nuates hepatic oxidative stress and preserves gut mucosal integrity in high-fat diet-fed rats by modulating antioxidant and anti-inflammatory pathways. Sci Rep. 2025;15:25162. doi: 10.1038/s41598-025-08450-z.
  101. Kasprzak-Drozd K, Niziński P, Kasprzak P, et al. Does Resveratrol Improve Metabolic Dysfunction-Associated Steatotic Liver Disease (MASLD)? Int J Mol Sci. 2024 Mar 27;25(7):3746. doi: 10.3390/ijms25073746.

Вернуться к номеру