Международный неврологический журнал Том 22, №4, 2026
Вернуться к номеру
Біоритмологія нервової системи: механізми циркадіанної регуляції та клінічні аспекти десинхронозу
Авторы: Сіделковський О.Л.
Клініка сучасної неврології «Аксімед», м. Київ, Україна
Рубрики: Неврология
Разделы: Справочник специалиста
Версия для печати
Резюме
Біологічна ритмічність є фундаментальною властивістю живих систем, що забезпечує часову організацію фізіологічних процесів, адаптацію організму до закономірних циклічних змін навколишнього середовища та підтримання гомеостазу. Сучасні уявлення про біоритми протягом останніх десятиліть суттєво трансформувалися: від опису періодичних коливань окремих фізіологічних показників хронобіологія перейшла до розуміння складної багаторівневої системи центральних і периферичних молекулярних механізмів, які забезпечують часову координацію функцій організму. Центральним координатором циркадіанної системи є супрахіазматичне ядро гіпоталамуса, тоді як молекулярну основу внутрішнього біологічного годинника формують взаємопов’язані транскрипційно-трансляційні регуляторні контури за участю CLOCK, BMAL1, PER, CRY, REV-ERB та ROR. Важливим ефекторним механізмом реалізації циркадіанних сигналів є вегетативна нервова система, яка забезпечує часову координацію діяльності серцево-судинної, ендокринної, метаболічної та інших функціональних систем. Порушення синхронізації між центральним і периферичними біологічними годинниками створює передумови для розвитку циркадіанної дисрегуляції та внутрішнього десинхронозу. Подібний стан може супроводжуватися змінами циклу сон — неспання, вегетативного балансу, артеріального тиску, серцевого ритму, гормональної секреції, метаболізму, когнітивної діяльності та емоційних реакцій. Особливого клінічного значення набуває дослідження циркадіанних порушень при неврологічних і нейродегенеративних захворюваннях, за яких зміни біологічних ритмів можуть бути не лише наслідком патологічного процесу, а й потенційно одним із факторів, що впливають на його перебіг. У статті узагальнено еволюцію уявлень про біологічні ритми, розглянуто сучасні молекулярні та нейрофізіологічні механізми циркадіанної регуляції, роль вегетативної нервової системи у часовій організації фізіологічних процесів, механізми формування зовнішнього та внутрішнього десинхронозу, особливості циркадіанних порушень при старінні й нейродегенеративних захворюваннях, а також перспективи використання принципів хронобіології, хронофармакології та хронотерапії у клінічній медицині.
Biological rhythmicity is a fundamental property of living systems that ensures the temporal organization of physiological processes, the adaptation of the body to predictable cyclical changes in the environment, and contributes to the maintenance of homeostasis. Over recent decades, the understanding of biological rhythms has undergone substantial transformation: chronobiology has evolved from the description of periodic fluctuations in individual physiological parameters toward the concept of a complex, multilevel system of central and peripheral molecular mechanisms that provide temporal coordination of bodily functions. The suprachiasmatic nucleus serves as the central coordinator of the circadian system, whereas the molecular basis of the endogenous biological clock is formed by interconnected transcriptional-translational regulatory feedback loops involving CLOCK, BMAL1, PER, CRY, REV-ERB, and ROR. The autonomic nervous system represents an important effector mechanism through which circadian signals are translated into physiological responses, providing temporal coordination of cardiovascular, endocrine, metabolic, and other functional systems. Disruption of synchronization between the central and peripheral biological clocks creates the conditions for the development of circadian dysregulation and internal desynchronization. Such disturbances may be accompanied by alterations in the sleep-wake cycle, autonomic balance, blood pressure, heart rate, hormonal secretion, metabolism, cognitive function, and emotional responses. The investigation of circadian disturbances is of particular clinical relevance in neurological and neurodegenerative disorders, in which alterations in biological rhythms may represent not only a consequence of the pathological process but also a potential factor influencing its course. This article summarizes the evolution of concepts regarding biological rhythms and reviews current molecular and neurophysiological mechanisms of circadian regulation, the role of the autonomic nervous system in the temporal organization of physiological processes, mechanisms underlying external and internal desynchronization, and the characteristics of circadian disturbances associated with aging and neurodegenerative diseases. Particular attention is also given to the prospects for applying the principles of chronobiology, chronopharmacology, and chronotherapy in clinical medicine.
Ключевые слова
біологічні ритми; циркадіанні ритми; хронобіологія; супрахіазматичне ядро; вегетативна нервова система; десинхроноз; мелатонін; кортизол; нейродегенерація; хронотерапія
biological rhythms; circadian rhythms; chronobiology; suprachiasmatic nucleus; autonomic nervous system; desynchronization; melatonin; cortisol; neurodegeneration; chronotherapy
Вступ
Життєдіяльність організму людини характеризується не лише складною просторовою, структурною та функціональною організацією, а й чіткою часовою впорядкованістю.
Практично кожна фізіологічна система функціонує не на постійному рівні, а демонструє закономірні коливання активності, які відбуваються з різною періодичністю — від мілісекунд і секунд до годин, діб, місяців і сезонів. Процеси ритмічності є не окремою властивістю певних органів або функціональних систем, а універсальним принципом організації живого організму.
Ритмічні зміни притаманні електричній активності нейронів, синаптичній передачі, секреції нейромедіаторів і гормонів, температурі тіла, серцевій діяльності, судинному тонусу, артеріальному тиску, метаболічним процесам, імунній відповіді, циклу сон — неспання, руховій активності, когнітивним функціям та емоційним реакціям.
Більше того, численні фізіологічні ритми не існують ізольовано: вони утворюють складну систему часових взаємозв’язків, у межах якої зміна активності одного процесу узгоджується з фазою інших функціональних систем. Саме тому біологічний час сьогодні розглядають як один із фундаментальних вимірів функціонування живого організму поряд із його структурною та просторовою організацією.
Інтерес до біологічної ритмічності має тривалу історію. Спочатку увагу дослідників привертали переважно видимі циклічні зміни поведінки та фізіологічних функцій, пов’язані з чергуванням дня і ночі, зміною сезонів та іншими періодичними природними явищами.
Тривалий час такі коливання розглядали переважно як безпосередню реакцію організму на зміни зовнішнього середовища. Проте поступове накопичення експериментальних даних продемонструвало, що ритмічність має значно складнішу природу.
У ХХ столітті сформувався окремий науковий напрям — біоритмологія, або хронобіологія, предметом якого стало вивчення закономірностей часової організації біологічних процесів.
Класичні дослідження дозволили встановити існування добових коливань температури тіла, артеріального тиску, частоти серцевих скорочень, гормональної секреції, фізичної та розумової працездатності. Принципово важливим стало спостереження, що частина таких ритмів зберігається навіть за відсутності звичайних зовнішніх часових сигналів. Цей факт став одним із ключових доказів існування ендогенних механізмів вимірювання біологічного часу.
Подальший розвиток молекулярної біології, генетики, нейрофізіології, нейроендокринології та сомнології докорінно змінив уявлення про природу біологічної ритмічності.
Сьогодні циркадіанну систему розглядають уже не як один умовний «біологічний годинник», локалізований у певній структурі мозку, а як складну багаторівневу мережу центральних і периферичних осциляторів, що координують експресію генів, клітинний метаболізм, нейроендокринну активність і системні фізіологічні процеси.
Центральне місце у цій системі належить супрахіазматичному ядру гіпоталамуса, проте власні молекулярні годинники мають практично всі органи й тканини. Узгоджена робота центральних і периферичних механізмів забезпечує оптимальне пристосування організму до передбачуваних змін навколишнього середовища та дозволяє завчасно готувати різні функціональні системи до періодів сну, неспання, фізичної активності, харчування та метаболічного навантаження.
Поняття біологічного ритму та його основні характеристики
Біологічний ритм можна визначити як закономірне повторення певного біологічного процесу або функціонального стану через відносно стабільні часові інтервали.
При цьому ритмічність не означає абсолютної незмінності кожного наступного циклу. Навпаки, біологічні ритми є динамічними й можуть модифікуватися під впливом віку, фізичної активності, режиму сну, харчування, освітлення, стресу, захворювань, фармакотерапії та багатьох інших факторів.
Для кількісного опису біологічних ритмів використовують декілька основних параметрів: період, частоту, амплітуду, фазу, мезор та акрофазу.
Період характеризує тривалість одного повного циклу, тоді як частота відображає кількість циклів, що відбуваються за певний проміжок часу.
Амплітуда визначає величину відхилення показника від його середнього рівня і фактично відображає вираженість ритмічних коливань.
Фаза характеризує положення певного моменту ритму відносно загального часового циклу, а акрофаза відповідає часу досягнення максимального значення ритмічної функції.
Поняття мезору застосовують для характеристики середнього рівня показника, навколо якого відбуваються його ритмічні коливання.
Ці параметри мають не лише теоретичне, а й безпосереднє клінічне значення. Патологічний процес далеко не завжди супроводжується повним зникненням певного ритму. Значно частіше відбуваються зменшення або патологічне збільшення його амплітуди, зміщення акрофази, подовження чи скорочення періоду, фрагментація ритмічної структури або порушення нормальних фазових співвідношень між декількома фізіологічними системами. Саме останній феномен має принципове значення для розуміння природи внутрішнього десинхронозу, коли окремі системи організму продовжують функціонувати ритмічно, проте їхні ритми перестають бути належним чином узгодженими між собою.
Класифікація біологічних ритмів
Залежно від тривалості циклу біологічні ритми умовно поділяють на декілька основних груп. Такий поділ є важливим для розуміння того, що циркадіанна ритмічність, хоча й найбільш активно досліджується в сучасній медицині, є лише одним із рівнів значно ширшої часової організації організму.
Ультрадіанні ритми мають період менше ніж 24 години. До них належать серцевий та дихальний ритми, циклічне чергування стадій сну, пульсуючий характер секреції низки гормонів, періодичні зміни активності вегетативної нервової системи та численні форми ней–рональної активності.
Ультрадіанна організація особливо наочно демонструє, що нервова та ендокринна системи функціонують не в режимі постійної активності, а за принципом складних повторюваних коливань.
Циркадіанні ритми мають період, близький до 24 годин. Саме вони найбільш детально досліджені та мають особливе значення для клінічної медицини. До циркадіанних процесів належать цикл сон — неспання, добові коливання температури тіла, артеріального тиску, частоти серцевих скорочень, концентрації мелатоніну та кортизолу, фізичної й когнітивної активності, метаболічних процесів та багатьох інших функцій.
Інфрадіанні ритми мають період понад 24 години. До цієї групи належать багатоденні, місячні та сезонні коливання.
Сезонні зміни тривалості світлового дня, температури навколишнього середовища, фізичної активності, характеру харчування та соціальної поведінки здатні модифікувати нейроендокринну, метаболічну та психоемоційну активність людини.
Ендогенні ритми та зовнішні синхронізатори
Одним із принципових положень сучасної хронобіології є розмежування ендогенно генерованого ритму й ритмічної відповіді організму на циклічні зміни зовнішнього середовища.
Внутрішній циркадіанний осцилятор людини здатний підтримувати ритмічність навіть за відсутності звичайного циклу світло — темрява. Проте його власний період не обов’язково абсолютно точно відповідає 24 годинам. У зв’язку з цим для підтримання відповідності внутрішнього біологічного часу астрономічній добі необхідна його регулярна синхронізація із зовнішнім середовищем.
Зовнішні стимули, здатні синхронізувати внутрішній біологічний годинник, традиційно називають «задавачами часу», або синхронізаторами.
Найпотужнішим циркадіанним синхронізатором для людини є світло. Водночас важливу роль відіграють режим сну і неспання, час прийому їжі, фізична активність, соціальний розпорядок дня та, певною мірою, температура навколишнього середовища.
Принципово важливо, що ці фактори неоднаково впливають на різні компоненти циркадіанної системи.
Світло має особливо потужний синхронізуючий вплив на центральний циркадіанний годинник, тоді як час прийому їжі може значною мірою змінювати фазу периферичних годинників печінки, кишечника, підшлункової залози та інших органів, тісно пов’язаних із метаболічними процесами.
Саме тому ситуація, за якої людина систематично спить, харчується та працює у біологічно невідповідний час, створює передумови для поступового розходження біофаз окремих внутрішніх ритмів.
Підкреслимо, що ключовою структурою центральної циркадіанної системи є супрахіазматичне ядро переднього гіпоталамуса.
Його анатомічне розташування та функціональні зв’язки дозволяють інтегрувати інформацію про зовнішнє освітлення та перетворювати її на сигнали, що координують добову активність різних систем організму. Інформація про освітлення надходить до супрахіазматичного ядра через ретиногіпоталамічний тракт.
Особливу роль у цьому процесі відіграють внутрішньо фоточутливі гангліозні клітини сітківки, що містять фотопігмент меланопсин.
На відміну від паличок і колбочок, основним завданням яких є забезпечення зорового сприйняття та формування зорового образу, меланопсинвмісна система значною мірою бере участь у так званих неформувальних зорових реакціях. До них належать синхронізація циркадіанного годинника із циклом світло — темрява, регуляція секреції мелатоніну, а також вплив освітлення на сонливість, бадьорість і загальний рівень активації центральної нервової системи.
Супрахіазматичне ядро складається зі спеціалізованих нейронів, кожен із яких здатний генерувати власні циркадіанні коливання. Однак функціональна сила центрального годинника визначається не лише здатністю окремих клітин до ритмічної активності. Завдяки міжклітинній взаємодії нейрони супрахіазматичного ядра синхронізуються між собою, утворюючи стійкий і відносно стабільний центральний осцилятор.
Вихідні сигнали супрахіазматичного ядра реалізуються через нейрональні зв’язки гіпоталамуса, вегетативну нервову систему, нейроендокринні механізми, зміни температури тіла та поведінкові цикли.
У результаті центральний годинник не стільки безпосередньо контролює кожну функцію організму, скільки забезпечує часову координацію великої кількості відносно автономних периферичних біоритмів. Саме така координація дозволяє організму функціонувати як єдина система, в якій активність різних органів і тканин відповідає конкретному періоду біологічної доби.
Молекулярні механізми циркадіанної регуляції
Одним із найбільших досягнень сучасної хронобіології стало встановлення молекулярних механізмів, що забезпечують генерацію циркадіанних ритмів безпосередньо на клітинному рівні.
Це принципово змінило уявлення про природу біологічного часу, оскільки продемонструвало, що здатність відлічувати приблизно 24-годинні цикли закладена в самій молекулярній організації клітини. Основу клітинного циркадіанного годинника становлять взаємопов’язані транскрипційно-трансляційні петлі зворотного зв’язку.
Ключову позитивну ланку цієї системи утворюють білки CLOCK та BMAL1.
Об’єднуючись, вони формують гетеродимер CLOCK-BMAL1, який взаємодіє зі специфічними регуляторними ділянками ДНК та активує транскрипцію низки генів. Особливе значення серед них мають PER1, PER2, PER3, CRY1 та CRY2.
У міру накопичення білків PER і CRY у цитоплазмі вони утворюють функціональні комплекси, які згодом переміщуються до ядра клітини. Там ці комплекси пригнічують транскрипційну активність CLOCK-BMAL1 і тим самим обмежують подальше утворення власних компонентів. Таким чином формується класична петля негативного зворотного зв’язку: CLOCK-BMAL1 стимулює синтез PER і CRY, а накопичені PER і CRY, у свою чергу, гальмують активність CLOCK-BMAL1.
Через певний час білки PER і CRY поступово деградують. Унаслідок цього їхній гальмівний вплив на CLOCK-BMAL1 послаблюється, комплекс знову набуває транскрипційної активності й розпочинається наступний цикл.
Сукупність процесів синтезу, накопичення, переміщення в ядро, пригнічення транскрипції та подальшої деградації білків займає приблизно 24 години, формуючи молекулярну основу циркадіанної ритмічності.
Водночас функціонування клітинного годинника не обмежується лише взаємодією CLOCK-BMAL1 та PER-CRY. Другий важливий регуляторний контур пов’язаний із ядерними рецепторами REV-ERB і ROR, які впливають на активність гена BMAL1 у протилежних напрямках. ROR сприяє його експресії та, відповідно, утворенню BMAL1, тоді як REV-ERB пригнічує активність цього гена.
Почергове переважання стимулювального та гальмівного впливів забезпечує ритмічні зміни рівня BMAL1 і додатково стабілізує роботу внутрішнього клітинного годинника.
Отже, молекулярний циркадіанний годинник не можна розглядати як простий лінійний механізм, у якому один фактор послідовно активує інший. Це складна мережа взаємопов’язаних позитивних і негативних регуляторних контурів, що забезпечує стійкість, повторюваність і водночас можливість адаптивної перебудови циркадіанних коливань.
Особливо важливо, що подібні молекулярні годинники функціонують практично в усіх клітинах організму. Вони виявлені в нейронах, астроцитах, мікроглії, кардіоміоцитах, ендотеліальних клітинах, гепатоцитах, клітинах нирок, підшлункової залози, кишечника, жирової тканини, скелетних м’язів та імунної системи. Таким чином, здатність до циркадіанної організації є властивістю не лише центральної нервової системи, а практично всього організму.
Відкриття периферичних молекулярних годинників стало підґрунтям для формування сучасної концепції циркадіанної системи як розподіленої мережі.
Супрахіазматичне ядро в цій мережі виконує роль головного координатора, однак не є єдиним генератором циркадіанних коливань. Печінка, серце, судини, нирки, легені, кишечник, підшлункова залоза, жирова тканина, скелетні м’язи та різні структури головного мозку мають власні клітинні годинники.
Проте для нормального функціонування організму недостатньо лише наявності ритмічності в кожному окремому органі. Необхідно, щоб ці ритми були правильно узгоджені між собою. Саме тому фізіологічний циркадіанний стан — це не просто існування окремих біологічних ритмів, а їхня правильна фазова синхронізація.
Наприклад, центральний годинник може бути належним чином синхронізований природним світловим днем, тоді як систематичне вживання їжі в нічний час здатне зміщувати фазу периферичних метаболічних осциляторів. У такій ситуації центральна нервова система та периферичні органи починають функціонувати відповідно до різних часових сигналів. Саме так може формуватися внутрішня циркадіанна неузгодженість, яка при тривалому існуванні стає одним із механізмів десинхронозу.
Вегетативна нервова система в циркадіанній організації організму
Особливе місце у циркадіанній фізіології належить вегетативній нервовій системі. Вона є одним із головних каналів, через які часова інформація від центральних структур передається до серця, судин, травного тракту, ендокринних органів та інших периферичних систем. Завдяки цьому циркадіанна програма, сформована центральним біологічним годинником, може реалізовуватися на рівні цілісного організму.
Симпатичний і парасимпатичний компоненти вегетативної регуляції характеризуються вираженою добовою варіабельністю. Їхнє співвідношення змінюється залежно від фази біологічної доби, стану сну або неспання, фізичної активності, емоційного навантаження та інших факторів.
Під час фізіологічного нічного сну переважно знижується симпатична активація і посилюються парасимпатичні впливи. Це супроводжується зменшенням частоти серцевих скорочень, артеріального тиску, метаболічної активності та загального рівня функціональної активації організму. Такий стан відповідає біологічній доцільності нічного періоду, коли потреба в активній гемодинамічній і метаболічній підтримці знижується.
Напередодні пробудження та після переходу до активного періоду відбувається закономірна перебудова вегетативного балансу. Поступово зростає симпатична активність, змінюються судинний тонус, частота серцевих скорочень і гемодинамічна реактивність. Організм фактично заздалегідь готується до переходу від стану нічного спокою до активного неспання.
Отже, вегетативна нервова система не просто пасивно реагує на зміну поведінкового стану людини. Вона є складовою внутрішньої циркадіанної програми та одним із механізмів, що забезпечують її реалізацію на системному рівні.
Особливо наочним прикладом циркадіанної регуляції є артеріальний тиск. У більшості здорових осіб він закономірно знижується під час нічного сну та підвищується після пробудження.
Формування такого профілю є результатом взаємодії багатьох механізмів: симпатичної та парасимпатичної активності, секреції кортизолу й катехоламінів, функціонування ренін-ангіотензин-альдостеронової системи, ендотеліальної регуляції, фізичної активності, положення тіла та поведінкових факторів.
У цьому контексті добове моніторування артеріального тиску можна розглядати не лише як метод діагностики артеріальної гіпертензії, але й як один із найбільш доступних клінічних способів спостереження за добовою організацією серцево-судинної системи.
Відсутність фізіологічного нічного зниження артеріального тиску або, навпаки, його підвищення в нічний час можуть відображати складні порушення автономної та циркадіанної регуляції.
Частота серцевих скорочень також має закономірний добовий профіль. Її часові зміни визначаються не лише фізичною активністю та чергуванням сну і неспання, але й ендогенними циркадіанними механізмами.
Важливим сучасним показником функціонування вегетативної нервової системи є варіабельність серцевого ритму, параметри якої змінюються протягом доби відповідно до динамічного співвідношення симпатичних і парасимпатичних впливів.
Водночас циркадіанна організація серцевої діяльності не обмежується центральною та вегетативною регуляцією. Кардіоміоцити мають власний молекулярний годинник, а циркадіанна регуляція охоплює експресію іонних каналів, енергетичний метаболізм міокарда, його електрофізіологічні характеристики та реакцію серця на фізіологічне навантаження.
Таким чином, добова організація серцево-судинної системи формується внаслідок взаємодії центральних, автономних, гуморальних і локальних клітинних механізмів.
Мелатонін, кортизол і нейроендокринна організація індивідуальних біоритмів людини
Одним із найбільш відомих гуморальних маркерів біологічного часу є мелатонін.
Основна частина циркулюючого мелатоніну синтезується епіфізом, а його секреція характеризується вираженою добовою ритмічністю.
За фізіологічних умов концентрація мелатоніну починає підвищуватися у вечірній час, залишається високою протягом ночі та знижується вранці.
Світло, особливо при його впливі у вечірній і нічний період, здатне пригнічувати продукцію мелатоніну. Саме тому цей гормон часто розглядають як один із гуморальних сигналів «біологічної темряви».
Водночас його функції не слід зводити виключно до безпосереднього сприяння процесу засинання. Мелатонін бере участь у циркадіанній синхронізації, нейроендокринній регуляції та координації периферичних осциляторів, передаючи органам і тканинам інформацію про фазу біологічної доби.
Час початку підвищення концентрації мелатоніну в умовах слабкого освітлення використовується як один із найбільш інформативних лабораторних маркерів циркадіанної фази людини.
Іншим прикладом циркадіанної гормональної організації є кортизол. Його рівень зазвичай починає зростати наприкінці ночі, досягає високих значень у ранковий період і поступово зменшується протягом дня.
Такий профіль має важливе адаптивне значення, оскільки забезпечує метаболічну, гемодинамічну та енергетичну підготовку організму до переходу в активний період.
На особливу увагу заслуговує взаємозв’язок циркадіанної системи зі стресовою відповіддю. Гіпоталамо-гіпофізарно-наднирникова вісь і супрахіазматичне ядро функціонально взаємодіють, тому циркадіанна організація впливає на характер гормональної відповіді на стрес, а стрес, у свою чергу, здатний змінювати циркадіанну структуру фізіологічних процесів.
Хронічний стрес може порушувати сон, змінювати поведінкову активність і час прийому їжі, модифікувати секрецію кортизолу та вегетативний баланс, створюючи умови для циркадіанної дезорганізації.
Водночас порушення циркадіанної системи здатне змінювати реактивність організму на стресові стимули. Таким чином, між циркадіанною та стресреалізуючою системами існує складний двоспрямований взаємозв’язок.
Десинхроноз як порушення часової організації організму
У фізіологічних умовах численні біологічні ритми перебувають у певних фазових співвідношеннях один з одним. Сон, секреція гормонів, температура тіла, вегетативна активність, артеріальний тиск, метаболічні процеси та поведінкові реакції формують узгоджену часову структуру. Порушення цієї узгодженості прийнято визначати як десинхроноз. При цьому доцільно розрізняти зовнішню та внутрішню десинхронізацію.
Зовнішня десинхронізація виникає тоді, коли внутрішній біологічний час людини перестає відповідати зовнішньому світловому або соціальному часу. Класичними прикладами є швидке переміщення через декілька часових поясів, нічна робота та позмінний характер професійної діяльності. У таких умовах організм змушений функціонувати в режимі, який не відповідає фазі його внутрішнього циркадіанного годинника.
Внутрішній десинхроноз, у свою чергу, характеризується порушенням нормальних фазових співвідношень між окремими внутрішніми біологічними ритмами.
Саме ця форма десинхронізації може мати особливо важливе патофізіологічне значення. Порушення нормального часу сну, харчування, фізичної активності та світлової експозиції здатне створювати ситуацію, за якої різні органи та системи фактично функціонують у різному біологічному часі.
Наприклад, супрахіазматичне ядро може залишатися синхронізованим із природним світловим днем, тоді як регулярний нічний прийом їжі зміщує фазу метаболічних годинників печінки та інших периферичних органів. Зовні людина може дотримуватися відносно стабільного режиму, однак усередині організму виникає фазова неузгодженість між центральними та периферичними ритмами.
Сон і циркадіанна система
Сон надзвичайно тісно пов’язаний із циркадіанною системою, проте ці поняття не є тотожними. Розуміння цієї відмінності має принципове значення як для хронобіології, так і для клінічної сомнології.
Регуляція сну формується внаслідок взаємодії щонайменше двох основних процесів: гомеостатичної потреби у сні та циркадіанного сигналу.
Гомеостатичний компонент поступово посилюється зі збільшенням тривалості неспання: чим довше людина не спить, тим більшою стає фізіологічна потреба у сні. Після достатнього сну цей фактор, навпаки, зменшується.
Циркадіанний компонент має іншу природу. Він визначає часові «вікна», протягом яких організм найбільш схильний до активного неспання або, навпаки, до сну. Таким чином, однакова тривалість попереднього неспання може супроводжуватися різним рівнем сонливості залежно від того, у якій циркадіанній фазі перебуває людина.
Саме тому циркадіанну неузгодженість неможливо повністю компенсувати лише збільшенням тривалості сну. Людина може спати достатню кількість годин, але якщо сон систематично припадає на біологічно невідповідну фазу, повноцінна синхронізація циркадіанної системи не відновлюється.
Хронотип та індивідуальна організація біологічного часу
Важливою характеристикою циркадіанної системи є її індивідуальна варіабельність, одним із найбільш відомих проявів якої є хронотип. Умовно розрізняють ранковий, проміжний і вечірній хронотипи.
Водночас у популяції хронотип є континуальною характеристикою, а не жорстким поділом людей на декілька окремих категорій.
Хронотип формується під впливом генетичних, вікових, поведінкових та середовищних факторів і може змінюватися протягом життя. У дітей циркадіанна фаза зазвичай є відносно ранньою. У підлітковому та молодому віці спостерігається закономірна тенденція до її зміщення у вечірній бік, тоді як у старшому віці циркадіанна фаза нерідко знову стає ранішою.
Ігнорування індивідуального хронотипу в умовах жорсткого соціального графіка може сприяти формуванню так званого синдрому jet lag — систематичної невідповідності між внутрішнім біологічним часом людини та соціально обумовленим режимом її життя. Типовою ситуацією є значна різниця між часом сну у робочі та вихідні дні, коли протягом робочого тижня людина змушена прокидатися значно раніше, ніж це відповідає її внутрішній циркадіанній фазі.
Отже, поняття «нормального часу» сну або активності не завжди можна визначити лише за показниками годинника. Для правильної оцінки циркадіанної організації необхідно враховувати індивідуальний біологічний ритм конкретної людини.
Старіння та перебудова циркадіанної системи
Процес старіння супроводжується закономірною перебудовою циркадіанної системи. З віком може зменшуватися амплітуда окремих біологічних ритмів, змінюватися їхня фаза, послаблюватися стабільність циклу сон — неспання та знижуватися ефективність реакції циркадіанного годинника на зовнішні синхронізуючі сигнали.
Одночасно нерідко змінюється спосіб життя людини: зменшується денна фізична активність, скорочується час перебування на відкритому повітрі та при яскравому природному освітленні, змінюється соціальна активність. У сукупності це може додатково послаблювати зовнішню синхронізацію циркадіанної системи.
Ці зміни набувають особливого значення в неврологічній практиці, оскільки старіння є одним із головних факторів ризику більшості нейродегенеративних захворювань.
Відповідно, вікова перебудова циркадіанної системи може накладатися на патологічні зміни, пов’язані з нейродегенеративним процесом, утворюючи складний комплекс взаємопов’язаних порушень сну, поведінки, вегетативної та нейроендокринної регуляції.
Циркадіанна дисрегуляція та нейродегенерація
Сучасні дослідження демонструють тісний взаємо-зв’язок між циркадіанною дизрегуляцією та нейродегенеративними процесами.
Порушення циклу сон — неспання і добової активності характерні для хвороби Альцгеймера, хвороби Паркінсона, хвороби Гантінгтона та інших нейродегенеративних захворювань.
Традиційно такі зміни розглядали переважно як вторинний наслідок прогресуючого ураження центральної нервової системи. З цієї точки зору дегенерація ней–рональних структур закономірно призводить до порушення механізмів, відповідальних за сон, неспання, поведінкову активність і вегетативну регуляцію. Однак сучасна концепція взаємозв’язку нейродегенерації та циркадіанної системи є значно складнішою.
Накопичуються дані, що дозволяють припускати потенційно двоспрямований характер цього взаємозв’язку: нейродегенеративний процес порушує функціонування циркадіанних мереж, тоді як тривала циркадіанна дисрегуляція, у свою чергу, може впливати на клітинні механізми, пов’язані з розвитком і прогресуванням нейродегенерації.
До таких механізмів належать оксидативний стрес, мітохондріальна дисфункція, нейрозапалення, порушення протеостазу та автофагії, а також зміни функціональної активності гліальних клітин. Таким чином, циркадіанна система потенційно взаємодіє з цілою низкою фундаментальних механізмів підтримання клітинного гомеостазу.
Одним із найбільш перспективних сучасних напрямів є дослідження взаємодії циркадіанного годинника з нейроімунною системою. Мікроглія не перебуває в незмінному функціональному стані протягом усієї доби. Її метаболічна активність, продукція цитокінів, фагоцитарна функція та реакція на патологічні стимули можуть характеризуватися часовою залежністю.
Астроцити також мають власні молекулярні годинники й беруть участь у формуванні циркадіанної організації нервової тканини.
Їхня функціональна активність пов’язана з регуляцією синаптичної передачі, метаболічним забезпеченням нейронів та підтриманням гомеостазу нервової тканини. Відповідно, порушення клітинної часової організації потенційно може впливати на ці процеси.
Отже, циркадіанна дисрегуляція здатна змінювати характер нейрозапальної відповіді та функціональний стан гліальних клітин. Це створює принципово важливий патогенетичний міст між порушеннями персоніфікованих біоритмів та нейродегенерацією і відкриває нові напрями для подальших фундаментальних і клінічних досліджень.
Циркадіанні порушення при хворобі Паркінсона
Хвороба Паркінсона є одним із найбільш показових клінічних прикладів складної взаємодії нейродегенеративного процесу та циркадіанної системи.
У пацієнтів можуть спостерігатися порушення структури нічного сну, його фрагментація, надмірна денна сонливість, зміни добового профілю рухової активності, порушення автономних функцій та нормальної добової динаміки артеріального тиску.
Окремого значення набуває взаємодія циркадіанної та дофамінергічної систем.
Дофамінергічна нейротрансмісія має власну часову організацію, тоді як циркадіанні механізми здатні модулювати експресію компонентів, пов’язаних із дофаміновим обміном та функціонуванням дофамінергічних систем.
Водночас дегенерація дофамінергічних нейрональних мереж може впливати на циркадіанну організацію поведінки пацієнта.
При хворобі Паркінсона до первинних нейродегенеративних механізмів приєднується цілий комплекс вторинних факторів, здатних поглиблювати циркадіанну дезорганізацію. До них належать зменшення загальної рухової активності, недостатнє перебування при денному світлі, зміни режиму харчування, нічна іммобільність, ніктурія, різноманітні больові феномени, фрагментація сну, денна сонливість та необхідність прийому численних лікарських засобів у різний час доби.
У сукупності ці фактори можуть сприяти формуванню складного внутрішнього десинхронозу, коли порушується не один окремий циркадіанний показник, а взаємна часова координація рухової активності, сну, артеріального тиску, вегетативних функцій, харчування та фармакотерапії.
Саме тому біоритмологічний підхід до пацієнта з хворобою Паркінсона потенційно може мати значно ширше значення, ніж проста оцінка якості нічного сну.
Циркадіанна система при хворобі Альцгеймера
При хворобі Альцгеймера також можуть спостерігатися виражені порушення часової організації поведінки. Характерними є фрагментація циклу сон — неспання, збільшення нічної активності, денна сонливість та поступова втрата стабільної добової поведінкової структури.
У міру прогресування когнітивного дефіциту зовнішні соціальні сигнали також можуть ставати менш ефективними синхронізаторами. Пацієнт втрачає звичну структуру повсякденної активності, зменшується регулярність фізичних і соціальних навантажень, змінюються час прийому їжі та перебування при природному освітленні. У результаті слабшають одразу декілька важливих сигналів, які за нормальних умов підтримують стабільність циркадіанної системи.
Особливий науковий інтерес становить потенційний зв’язок між сном, циркадіанною системою та метаболізмом патологічних білків у нервовій тканині.
Механізми такого взаємозв’язку продовжують активно досліджуватися, тому їх не слід спрощувати до прямого причинно-наслідкового зв’язку.
Водночас накопичені дані дозволяють розглядати нормальний сон і стабільну циркадіанну організацію як важливі складові підтримання функціонального гомеостазу головного мозку.
Циркадіанна організація та цереброваскулярна патологія
Церебральний кровообіг функціонує в умовах складної часової організації системної гемодинаміки. Добові коливання артеріального тиску, симпатичної активності, гемостазу, ендотеліальної функції та інших фізіологічних факторів можуть впливати на часовий розподіл гострих серцево-судинних і цереброваскулярних подій. Водночас взаємозв’язок є двоспрямованим.
Перенесена судинна катастрофа, наприклад ішемічний інсульт, здатна порушувати сон, фізичну активність, вегетативну регуляцію та звичну добову поведінкову структуру пацієнта.
Госпіталізація, недостатнє природне освітлення, обмеження рухової активності, нічні медичні втручання та зміна звичайного режиму харчування можуть додатково послаблювати нормальні синхронізуючі сигнали.
Це дозволяє розглядати відновлення стабільного циклу сон — неспання, достатньої денної світлової експозиції, регулярного харчування та адекватної рухової активності як потенційно важливі складові правильно організованого реабілітаційного середовища.
Йдеться не про заміну традиційних методів нейрореабілітації, а про створення фізіологічно обґрунтованої часової структури, в межах якої ці методи застосовуються.
Метеорологічні, геомагнітні та інші зовнішні кліматичні фактори навколишнього середовища
У класичній біоритмологічній літературі значну увагу традиційно приділяли метеорологічним, геомагнітним, сонячним і місячним впливам на організм людини.
Історично повідомлялося про можливий зв’язок атмосферного тиску, температури, вологості та геомагнітної активності з виникненням головного болю, вегетативними кризами, серцево-судинними катастрофами та іншими патологічними станами.
Безперечно, метеорологічні умови можуть впливати на поведінку людини, терморегуляцію, фізичну активність та окремі фізіологічні показники.
Зміна температури або тривалості світлового дня здатна опосередковано змінювати спосіб життя, тривалість перебування на відкритому повітрі, рівень фізичної активності та режим сну.
Водночас наявність статистичної асоціації між певним природним фактором і змінами стану здоров’я сама по собі не доводить існування прямого біоритмологічного причинного механізму.
Ще обережніше слід оцінювати твердження про специфічний вплив фаз Місяця або геомагнітної активності на виникнення конкретних захворювань.
Подібні гіпотези мають історичне значення для розвитку біоритмології та можуть залишатися предметом наукового дослідження, однак за відсутності переконливих доказів не повинні подаватися як встановлені механізми сучасної доказової хронобіології.
Методи дослідження циркадіанної системи
Дослідження біологічних ритмів принципово відрізняється від звичайного одноразового вимірювання фізіологічного показника.
Для визначення ритмічної організації необхідні повторні спостереження протягом достатнього проміжку часу, оскільки окреме вимірювання відображає лише стан системи в конкретний момент і не дозволяє встановити її фазу, амплітуду та характер добових коливань.
Саме тому сучасна оцінка циркадіанної системи ґрунтується на комплексному аналізі фізіологічних, лабораторних і поведінкових показників, отриманих у динаміці.
До основних клінічних і дослідницьких методів належать:
— актіграфічне дослідження циклу активність — спокій;
— ведення щоденників сну;
— полісомнографія;
— визначення добового профілю мелатоніну;
— оцінка циркадіанної динаміки кортизолу;
— безперервний або повторний моніторинг температури тіла;
— добове моніторування артеріального тиску;
— тривалий електрокардіографічний моніторинг;
— аналіз варіабельності серцевого ритму;
— повторне визначення когнітивних, поведінкових і метаболічних показників у різні періоди доби;
— оцінка хронотипу за допомогою валідованих опитувальників.
Особливо перспективним напрямом стає застосування портативних цифрових технологій і пристроїв тривалого моніторингу фізіологічних показників. Вони дозволяють протягом тривалого часу реєструвати сон, рухову активність, частоту серцевих скорочень, температуру тіла та інші параметри безпосередньо у звичайних умовах життя пацієнта.
Перевага такого підходу полягає в можливості перейти від епізодичного клінічного спостереження до аналізу динамічного фізіологічного профілю.
У перспективі інтеграція декількох параметрів може дозволити оцінювати не лише окремий ритм, а й ступінь взаємної синхронізації різних функціональних систем.
Важливі аспекти хрономедицини
Накопичення знань про циркадіанну організацію фізіологічних процесів поступово привело до формування нового напряму — циркадіанної медицини.
Її фундаментальне положення полягає в тому, що біологічний ефект діагностичного або лікувального втручання потенційно залежить не лише від його характеру, дози та інтенсивності, а й від часу проведення.
Організм людини о восьмій годині ранку та о другій годині ночі не є функціонально ідентичними системами. У різні періоди біологічної доби відрізняються гормональний фон, вегетативний баланс, метаболічна активність, експресія ферментів, чутливість рецепторів, функція нирок та активність систем, що беруть участь у метаболізмі різних речовин.
Звідси випливає принципово важливе положення: час проведення лікувального втручання може бути самостійним фактором, що модифікує його ефективність і переносимість.
Хронофармакологія вивчає залежність фармакокінетики та фармакодинаміки лікарських засобів від біологічного часу.
Хронотерапія, у свою чергу, передбачає вибір оптимального часу лікувального втручання з метою максимізації терапевтичного ефекту та/або зменшення ймовірності небажаних реакцій.
Циркадіанній регуляції підпорядковані шлунково-кишкова моторика, кровообіг, активність метаболічних ферментів, гормональна секреція та експресія багатьох фармакологічних мішеней. Тому ефект одного й того самого препарату може відрізнятися залежно від часу його застосування. Значення має не лише концентрація лікарської речовини в організмі, але й функціональний стан системи, на яку вона впливає.
Водночас одним із найважливіших етапів подальшого розвитку хрономедицини має стати поступовий перехід від універсального «часу за годинником» до визначення індивідуального біологічного часу пацієнта. Просте зазначення години прийому лікарського засобу не завжди відображає реальну циркадіанну фазу організму.
Дві людини, які приймають один і той самий препарат о восьмій годині ранку, можуть перебувати в різних циркадіанних фазах через відмінності хронотипу, режиму сну, віку, професійної діяльності, світлової експозиції або наявності супутніх захворювань. Для однієї людини цей час може відповідати ранній фазі активного періоду, тоді як для іншої — фактично завершенню її біологічної ночі.
Саме тому перспективна хронотерапія має враховувати не лише астрономічний час, а й циркадіанну фазу конкретної людини. Поєднання даних про хронотип, структуру сну, рухову активність, мелатоніновий профіль, температуру тіла та показники автономної регуляції потенційно дозволить формувати індивідуальні циркадіанні профілі пацієнтів. У перспективі такий підхід може стати одним із компонентів персоналізованої медицини.
Значення хронобіологічного підходу в практичній неврології
Для практикуючого невролога хронобіологічний підхід має значення далеко за межами діагностики ізольованих порушень сну або вегетативної дисфункції. Час появи симптомів, їхня добова динаміка, зв’язок зі сном, пробудженням, прийомом їжі, фізичним навантаженням і лікарською терапією можуть містити важливу клінічну інформацію.
У пацієнтів з ознаками порушення сну доцільно оцінювати не лише його загальну тривалість, але й час засинання та пробудження, денну сонливість, хронотип, частоту й характер нічних пробуджень, режим харчування, час фізичної активності та графік прийому лікарських засобів.
Такий підхід дозволяє розглядати сон не ізольовано, а як складову загальної часової організації життєдіяльності пацієнта.
У пацієнтів із хворобою Паркінсона особливого значення набуває оцінка добових коливань моторних і немоторних симптомів. Необхідно звертати увагу на ранкову акінезію, нічну іммобільність, ортостатичну гіпотензію, ніктурію, денну сонливість, порушення нічного сну та часовий зв’язок цих проявів із прийомом протипаркінсонічних препаратів. Подібний аналіз дозволяє краще зрозуміти, що клінічний стан пацієнта з хворобою Паркінсона протягом доби не є незмінним.
Моторна активність, дисфункція вегетативної нервової системи, сонливість, здатність до повсякденної діяльності та ефективність фармакотерапії можуть суттєво відрізнятися залежно від часу доби й потребують у кожному клінічному випадку формування індивідуального циркадіанного профілю.
У пацієнтів із когнітивними порушеннями необхідно оцінювати фрагментацію циклу сон — неспання, зміни добової поведінкової активності, появу нічного неспання або надмірної денної сонливості, а також поступову втрату стабільності звичайного розпорядку дня.
У таких випадках важливим є не лише лікування окремих симптомів, а й максимально можливе відновлення регулярної структури світлової експозиції, фізичної та соціальної активності, харчування і сну.
Таким чином, хронобіологічний підхід розширює традиційне клінічне мислення, додаючи до оцінки характеру та вираженості симптомів ще один принципово важливий параметр — час. Питання «коли виникає симптом?» у багатьох випадках може бути не менш важливим, ніж питання про його характер, інтенсивність і тривалість.
Висновки
Біологічна ритмічність є фундаментальним принципом функціональної організації організму людини. Вона охоплює молекулярний, клітинний, тканинний, органний і системний рівні та забезпечує адаптацію фізіологічних процесів до закономірних змін зовнішнього середовища.
Ритмічність притаманна діяльності нервової, ендокринної, серцево-судинної, метаболічної та імунної систем, а їхня нормальна робота передбачає не лише існування окремих біологічних ритмів, а й правильну часову узгодженість між ними.
Сучасна хронобіологія принципово змінила класичні уявлення про природу біоритмів. Замість концепції пасивної реакції організму на циклічні природні явища сформувалося уявлення про генетично детерміновану багаторівневу систему внутрішніх біологічних годинників, здатних самостійно генерувати ритмічність і водночас синхронізуватися із зовнішніми часовими сигналами.
Центральним координатором циркадіанної системи є супрахіазматичне ядро гіпоталамуса, яке отримує інформацію про зовнішнє освітлення та координує роботу численних периферичних осциляторів.
Водночас на клітинному рівні циркадіанна ритмічність формується внаслідок функціонування складної системи транскрипційно-трансляційних контурів, центральне місце серед яких належить взаємодії CLOCK-BMAL1, PER-CRY, REV-ERB та ROR.
Принципово важливим стало встановлення того, що власні молекулярні годинники мають не лише ней–рони супрахіазматичного ядра, а й клітини практично всіх органів і тканин. Це дозволило сформувати сучасне уявлення про циркадіанну систему як розподілену мережу центральних і периферичних осциляторів.
Відповідно, фізіологічна циркадіанна організація передбачає не лише наявність ритмічності, а й правильне фазове узгодження різних внутрішніх годинників.
Одним із найважливіших механізмів реалізації циркадіанних сигналів на системному рівні є вегетативна нервова система. Її симпатичний і парасимпатичний компоненти беруть участь у часовій перебудові серцевої діяльності, судинного тонусу, артеріального тиску, метаболізму та адаптаційних реакцій. Разом із нейроендокринними механізмами, температурою тіла та поведінковими циклами вегетативна нервова система забезпечує зв’язок між центральним біологічним годинником і периферичними органами.
Мелатонін і кортизол є найбільш наочними прикладами гуморальної організації біологічного часу. Їхня закономірна добова динаміка відображає тісний взаємозв’язок циркадіанної, нейроендокринної та поведінкової регуляції. При цьому мелатонін виступає важливим сигналом біологічної ночі, тоді як ранкове підвищення рівня кортизолу бере участь у підготовці організму до активного періоду.
Порушення узгодженості між центральним і периферичними індивідуальними біоритмами створює передумови для формування циркадіанної дисрегуляції та внутрішнього десинхронозу.
Хронічне порушення біологічного часу може супроводжуватися змінами сну, автономної регуляції, метаболізму, нейроендокринної функції, емоційного стану та когнітивної діяльності. При цьому принципово важливо розрізняти недостатність сну та власне циркадіанну неузгодженість, оскільки ці явища можуть співіснувати, але мають різні механізми.
Особливого значення набуває взаємозв’язок циркадіанної дисрегуляції з процесами старіння та нейродегенеративними захворюваннями.
Сучасні дані дозволяють розглядати цей зв’язок як потенційно двоспрямований: нейродегенеративний процес здатний порушувати функціонування циркадіанної системи, тоді як тривала циркадіанна дезорганізація може впливати на нейрозапалення, оксидативний стрес, мітохондріальний метаболізм, протеостаз, автофагію та функціонування гліальних клітин.
Хвороба Паркінсона є особливо показовою моделлю такої взаємодії. Поєднання дегенерації дофамінергічних систем, порушень сну, змін рухової активності, вегетативної дисфункції, недостатньої денної світлової експозиції, нічної іммобільності, ніктурії та складного режиму фармакотерапії створює умови для багаторівневого порушення часової організації організму. Тому оцінка добової динаміки моторних і немоторних проявів може бути важливою складовою комплексного клінічного спостереження таких пацієнтів.
Не менш перспективним є використання принципів хронобіології в реабілітації пацієнтів із неврологічними захворюваннями. Формування стабільного циклу сон — неспання, достатня денна світлова експозиція, регулярна фізична активність та упорядкований режим харчування можуть розглядатися як компоненти фізіологічно організованого реабілітаційного середовища.
Подальший розвиток хрономедицини пов’язаний із переходом від оцінки універсального астрономічного часу до визначення індивідуального біологічного часу конкретного пацієнта.
Поєднання даних про хронотип, структуру сну, рухову активність, мелатоніновий профіль, температуру тіла та показники автономної регуляції в перспективі може дозволити формувати персоналізовані циркадіанні профілі.
Таким чином, час слід розглядати не як пасивний фундамент, на якому відбуваються фізіологічні та патологічні процеси, а як самостійний фактор функціональної організації організму людини.
Для сучасної неврології це відкриває нові можливості не лише для глибшого розуміння патогенезу окремих захворювань, а й для вдосконалення діагностичних, терапевтичних та реабілітаційних підходів.
Саме інтеграція принципів хронобіології у клінічне мислення лікаря може стати одним із перспективних напрямів розвитку персоналізованої медицини.
Конфлікт інтересів. Автор заявляє про відсутність конфлікту інтересів та власної фінансової зацікавленості при підготовці даної статті.
Отримано/Received 04.05.2026
Рецензовано/Revised 02.06.2026
Прийнято до друку/Accepted 08.06.2026
Список литературы
1. Дзержинський М.Е., Варенюк І.М., Демянчук Н.В. Хронобіологія та хрономедицина: навчальний посібник. Київ, 2023. 353 с.
2. Гуменюк О.В. Циркадіанні ритми продукції мелатоніну і галектину-3 у хворих на остеоартроз: зв’язок з перебігом захворювання та ефективністю лікування: Автореферат дис. … канд. мед. наук: 14.01.12. Київ, 2019. 18 с.
3. Гуменюк О.В., Станіславчук М.А., Заічко Н.В. Циркадіанні ритми екскреції 6-сульфатоксимелатоніну із сечею у хворих на остеоартроз колінних суглобів. Український терапевтичний журнал. 2018;1:52-58.
4. Бурчинський С.Г. Циркадні ритми і порушення сну: можливості патогенетичної фармакотерапії. Сімейна медицина. 2015;2:30-34.
5. Лабунець І.Ф., Магдич Л.В., Шатило В.Б. Ендокринні механізми впливу факторів епіфіза на циркадіанний ритм функції тимуса у людей похилого віку. Ендокринологія. 2004;9(2):191-198.
6. Савельєва-Кулик Н.А. Хронобіологія сну та синаптичні ритми організму. Український медичний часопис. 2019;5(133).
7. Сіделковський О.Л. Клінічна неврологія. К.: Пабліш Про, 2026. 580 с.
8. Сіделковський О.Л., Овсянніков О.А. Діагностичні шкали і тести в неврології, нейрохірургії і нейрореабілітації. 2-ге вид., перероб. Київ: Пабліш Про, 2025. 296 с.
9. Сіделковський О.Л. Топічна діагностика захворювань нервової системи. 2-ге вид. К.: Пабліш Про, 2026. 424 с.
10. Yalcin M., Grande V., Outeiro T.F., Relogio A. Circadian clock dysfunction in Parkinson's disease: mechanisms, consequences, and therapeutic strategy. NPJ Parkinson’s Disease. 2025;11:213. doi: 10.1038/s41531-025-01009-9.
11. Ahmad F., Sachdeva P., Sarkar J., Izhaar R. Circadian dysfunction and Alzheimer's disease — an updated review. Aging Medicine. 2023;6:71-81. doi: 10.1002/agm2.12221.
12. Geng F., Zhao N., Ren Q. Circadian rhythm, microglia-mediated neuroinflammation, and Alzheimer’s disease. Neuroscience & Biobehavioral Reviews. 2025;170:106044. doi: 10.1016/j.neubiorev.2025.106044.
13. Murray J.M., Stone J.E., Abbott S.M., et al. A Protocol to Determine Circadian Phase by At-Home Salivary Dim Light Melatonin Onset Assessment. Journal of Pineal Research. 2024;76(5):e12994. doi: 10.1111/jpi.12994.
14. Roenneberg T. How can social jetlag affect health? Nature Reviews Endocrinology. 2023;19(7):383-384. doi: 10.1038/s41574-023-00851-2.
15. Festus I.D., Spilberg J., Young M.E., et al. Pioneering new frontiers in circadian medicine: chronotherapies for cardiovascular health. Trends in Endocrinology & Metabolism. 2024;35(7):607-623. doi: 10.1016/j.tem.2024.02.011.
16. Pandi-Perumal S.R., Trakht I., Spence D.W., Srinivasan V., Dagan Y., Cardinali D.P., et al. The roles of melatonin and light in the pathophysiology and treatment of circadian rhythm sleep disorders. Nature Reviews Neurology. 2008;4:436-447. doi: 10.1038/ncpneuro0847.
17. Abbott S.M. Circadian Neurology. Continuum. 2026;32(4):1184-1200.