Інформація призначена тільки для фахівців сфери охорони здоров'я, осіб,
які мають вищу або середню спеціальну медичну освіту.

Підтвердіть, що Ви є фахівцем у сфері охорони здоров'я.

International journal of endocrinology 5(23) 2009

Back to issue

Жировое повреждение печени неалкогольного генеза: причины и терапевтические подходы

Authors: Зуева Н.А., Научно-практический центр эндокринной хирургии и трансплантации эндокринных органов и тканей МЗ Украины, г. Киев

Categories: Endocrinology

print version

Неалкогольное жировое повреждение печени (жировая дистрофия печени, жировой гепатоз) в индустриально развитых странах подразумевает ряд заболеваний печени, не включающих гепатиты алкогольной или вирусной этиологии. Неалкогольное жировое повреждение печени ассоциировано с метаболическими нарушениями разной степени выраженности, такими как центральное ожирение, дислипидемия, гипертензия и гипергликемия. Основными причинами указанных изменений принято считать малоподвижный образ жизни и соответствующую так называемую вестернизированную диету с высоким содержанием легкоусвояемых углеводов и насыщенных или гидрогенизированных жиров. При этом степень поражения печени может варьировать от простого отложения жира без фиброзных или некротических воспалительных изменений до развития неалкогольного стеатогепатоза (НАСГ) с различной степенью выраженности фиброза, некроза и воспаления, что в дальнейшем прогрессирует в цирроз или гепатоцеллюлярную карциному [1].

Инсулинорезистентность (ИР) мышечной и жировой ткани сопровождается гиперинсулинемией и увеличением концентрации свободных жирных кислот (СЖК) в крови, что приводит к повышению образования триглицеридов (ТГ) в печени. Если скорость образования ТГ печенью превышает скорость их включения в ЛПОНП с образованием комплекса ЛПОНП — ТГ, развивается жировой гепатоз. В настоящее время существует достаточное количество доказательств того, что у лиц с НАСГ присутствует ИР/гиперинсулинемия и увеличение количества жировой ткани в печени у них отмечается достаточно часто, несмотря на то, что они не болели вирусным гепатитом и не страдают алкоголизмом [2]. Принято считать, что ведущая роль в развитии НАСГ принадлежит взаимосвязи ожирения и ИР. Это подтверждают и результаты исследования [3], в котором участвовали лица с нормальной или умеренно повышенной массой тела. Было показано, что содержание жировой ткани в печени, установленное с помощью протонной спектроскопии, не зависело от индекса массы тела, количества висцерального или подкожного жира, определяемого методом МРТ, но существенно коррелировало (p > 0,001) с концентрацией инсулина натощак (r = 0,64) и уровнем ТГ (r = 0,60) в сыворотке крови. Таким образом, ожирение способствует формированию ИР, но именно гиперинсулинемия ответственна за увеличение содержания жировой ткани в печени.

Патофизиология НАСГ заключается во внутрипеченочном накоплении жира в форме ТГ, в котором ИР, как было указано выше, играет важную роль, облегчая транспорт свободных жирных кислот в печень из висцеральных жировых запасов или в результате периферического липолиза [4]. Исследования показали, что ожирение, сахарный диабет (СД) 2­го типа, дислипидемия, гипертензия, в основе которых лежит единый метаболический дефект — ИР, ассоциированы с НАСГ [5–7]. Поскольку все вышеперечисленные состояния являются составными частями метаболического синдрома — хронического воспалительного процесса, объединяющего ИР, ожирение, диабет и сосудистые заболевания, то НАСГ можно рассматривать как печеночное проявление метаболического синдрома [8]. Однако механизмы прогрессирования заболевания с исходом в цирроз и гепатоцеллюлярную карциному, а также причины, из­за которых это происходит, до конца не известны.

Другими причинами развития вторичного НАСГ является длительное применение некоторых лекарственных препаратов: амиодарона [9], антивирусных препаратов (аналоги нуклеозидов) [10], аспирина/нестероидных противовоспалительных препаратов [11], кортикостероидов (усугубляют инсулинорезистентность), метотрексата [12], нифедипина, перексилина [13], тамоксифена [14], тетрациклина, вальпроевой кислоты [15].

В процессе формирования НАСГ жалобы и клинические симптомы обычно отсутствуют. Иногда могут отмечаться усталость, ощущение тяжести или болезненности в правом подреберье, снижение массы тела.

Точный диагноз жирового гепатоза устанавливается с помощью биопсии печени, которая также информативна для уточнения степени воспалительного процесса и фиброза. Ультразвуковое исследование может выявить стеатогепатоз, а также наличие конкрементов в желчном пузыре (холелитиаз) [16]. Биохимическим маркером НАСГ принято считать повышенный уровень АЛТ при соотношении АЛТ > АСТ [17]. Рекомендуют проводить и другие тесты: СОЭ, концентрация глюкозы и альбумина в крови, функция почек и др. Поскольку печень играет важную роль в гемостазе, исследуют некоторые показатели системы коагуляции, в частности INR (international normalized ratio). Проводят также исследования для исключения вирусной этиологии: вирусов гепатитов А, В, С, Эпштейна — Барр, цитомегаловируса, герпеса, краснухи и аутоиммунного гепатита. Необходимо исключить и гипотиреоз (определить уровень ТТГ), так как при этом заболевании также встречается жировой гепатоз печени [18]. Кроме того, при отсутствии восстановления показателей до нормальных значений у пациентов с повышенной массой тела на фоне лечебных мероприятий, таких как снижение массы тела с помощью диеты и физической активности, необходимо искать другую причину жирового гепатоза, не связанную с метаболическим синдромом. Например, поражение печени, связанное с приемом некоторых лекарственных препаратов (см. выше), поражением других органов и систем, у молодых лиц с нормальной или даже низкой массой тела (сотрудники модельного бизнеса), врожденными дефектами, наличием фиброза или цирроза [19].

В терапии НАСГ на сегодняшний день нет единого золотого стандарта. Были проанализированы различные методы лечения, в результате чего установлено, что, несмотря на снижение активности АЛТ под влиянием некоторых видов терапии, не происходит обратного развития гистологических изменений в печени и улучшения клинического исхода заболевания. Общие рекомендации включают здоровое питание и физическую активность, направленные на снижение массы тела и уменьшение потребления алкоголя [16]. Потеря массы тела, способствует нормализации активности ферментов печени, снижению концентрации инсулина и улучшению качества жизни. Однако потеря массы тела должна быть постепенной — не более 1,6 кг в неделю. Быстрое похудение может привести к ухудшению функции печени.

В диету необходимо включать большое количество овощей и фруктов, ненасыщенных жиров, содержащихся в рыбе, оливковом масле, орехах, хлеб из цельного зерна и коричневый (нешлифованный) рис. Потребление животных жиров и жирных сортов мяса следует свести к минимуму.

Физическая нагрузка должна быть умеренной — в течение 30–60 минут не менее 5 дней в неделю, что включает утреннюю зарядку 10–20 минут ежедневно, быструю ходьбу до 30 минут или не менее 5 км в день ежедневно, плавание до 1 часа 3 раза в неделю, езду на велосипеде, катание на лыжах, коньках [20]. При этом следует избегать чрезмерной физической активности, употребления большого количества алкоголя (свыше 20 алкогольных единиц в неделю для мужчин и 14 для женщин), бесконтрольного приема лекарственных препаратов.

Медикаментозная терапия жирового гепатоза направлена в первую очередь на снижение инсулинорезистентности. К таким препаратам относят следующие: метформин, активаторы PPARγ (розиглитазон, пиоглитазон) и α­липоевую кислоту (α­ЛК). Было показано, что под влиянием этих препаратов происходит улучшение уровней АЛТ и АСТ и гистологической картины печени. Однако после прекращения приема препаратов активность ферментов возвращается к таковой до лечения.

Активаторы PPARγ (тиазолидиндионы) эффективно снижают инсулинорезистентность, однако обнаруженные в последнее время негативные эффекты этих препаратов существенно ограничивают возможности их клинического применения. Так, было показано, что они задерживают воду в организме и способствуют возникновению отеков [22], усиливают липогенез, что ведет к повышению массы тела [23]. Последнее обстоятельство противоречит основному принципу лечения метаболического синдрома — борьбы с ожирением. Кроме того, на фоне применения этих препаратов отмечается учащение переломов дистальных костей конечностей [24]. Действие розиглитазона связывают с повышением риска инфаркта миокарда и смертности от сердечно­сосудистых заболеваний [25]. Установлена также связь между увеличением случаев различных видов рака и применением тиазолидиндионов [26].

Наиболее многообещающим препаратом для лечения жировой дистрофии печени на начальной и умеренной стадиях на сегодняшний день является метформин [31]. Основное его действие заключается в супрессии базальной продукции глюкозы печенью, а следовательно, в снижении содержания глюкозы натощак (при жировом гепатозе могут быть повышены уровень глюкозы натощак и диастолическое артериальное давление [2]). Одновременно происходит уменьшение концентрации инсулина благодаря улучшению чувствительности к нему (за счет уменьшения гликемии натощак), триглицеридов и СЖК. При длительном применении метформин способствует снижению массы тела. Механизм указанных эффектов лежит в стимуляции ПК­А, что приводит к снижению активности ацетил­СоА карбоксилазы и малонил­СоА, возрастанию окисления жирных кислот и подавлению липогенеза, в том числе в печени. При этом препарат имеет вполне приемлемый профиль побочных эффектов [21], хотя и не рекомендуется сочетать его с интенсивными физическими нагрузками и алкоголем. Терапия метформином, как правило, длительная, поэтому для пациентов, принимающих одновременно ряд препаратов, не последнюю роль играет финансовая сторона лечения и его эффективность. Препарат Метфогамма® производства Германии полностью отвечает требованиям «цена — качество», так как единственный в Украине выпускается в упаковке по 120 таблеток. Метфогамма® доступна пациентам в трех различных дозировках — 500, 850 и 1000 мг.

Альфа­липоевая кислота, так же как и метформин, не стимулирует продукцию инсулина, но повышает инсулин­опосредованное потребление глюкозы тканями, причем при внутривенном введении — на 30–50 %, а при пероральном приеме — примерно на 20 % [27]. Хотя механизм действия α­ЛК до конца не изучен, известно, что, являясь мощным антиоксидантом, она блокирует активацию сериновых киназ, потенциально опосредующих ИР [28]. Эти киназы являются одним из главных регуляторов транскрипции ядерного фактора κB (NF­κB), ассоциированного с рядом хронических заболеваний, таких как СД и атеросклероз. α­ЛК как агент, препятствующий постоянной активации NF­κB, является многообещающим средством в лечении инсулинорезистентности и жирового гепатоза [30]. Среди препаратов α­ЛК особое внимание заслуживает уникальная форма — Тиогамма® Турбо производства немецкой фармацевтической компании «Верваг Фарма». Тиогамма® Турбо выпускается во флаконах по 50 мл, содержащих эффективную дозу α­ЛК — 600 мг. Особенностью данной лекарственной формы является ее малый объем, в связи с чем препарат может широко использоваться у лиц пожилого возраста, имеющих сопутствующие сердечно­сосудистые заболевания, страдающих заболеваниями почек, принимающих параллельно другие инфузионные препараты. Так как ­Тиогамма® Турбо содержит в своей основе меглюминовую соль, при лечении этим препаратом значительно реже встречаются аллергические реакции по сравнению с другими препаратами α­ЛК.

Помимо перечисленных препаратов были попытки предложить и другие лекарственные средства, такие как пробукол, бетаин, урсодезоксихолевая кислота, лозартан, пентоксифиллин, орлистат. Однако медикаментозная терапия НАСГ на данный момент все еще находится на этапе разработок и эффективность ее не доказана. Окончательные результаты некоторых проводимых длительных исследований ожидаются в ближайшем будущем [30–32].

Недавно проведенный метаанализ, представленный на ежегодном митинге Американской ассоциации по изучению заболеваний печени (AASLD), показал, что хирургия, направленная на снижение массы тела, приводит к уменьшению проявлений и даже полному исчезновению жирового гепатоза примерно у 80 % пациентов [33].

В исследовании с использованием базы данных NHANES III (National Health and Nutrition Examination Survey) было показано, что умеренное употребление алкоголя (1 бокал вина в день) снижает риск НАСГ наполовину [34].

Таким образом, метаболический синдром, ожирение и инсулинорезистентность рассматриваются как главные факторы риска жирового перерождения печени. Поэтому терапевтические подходы в первую очередь должны быть направлены на снижение инсулинорезистентности и липогенеза, в том числе в печени. Такими подходами являются модификация образа жизни, что подразумевает здоровое питание с ограничением животных и гидрогенизированных жиров (маргарины), алкоголя в большом количестве, увеличением в рационе продуктов с низким гликемическим индексом (овощи и фрукты), расширение физической активности, а также применение препаратов, улучшающих чувствительность к инсулину, — альфа­липоевой кислоты и/или метформина.


Bibliography

 

1. Angulo P. Nonalcoholic fatty liver disease // N. Engl. J. Med. — 2002. — Vol. 346. — P. 1221-31.
2. Jiang J., Torok N. Nonalcoholic Steatohepatitis and the Metabolic Syndrome // Metabolic Syndrome and Related Disorders. — March 2008. — P. 1-7.
3. Seppala-Lindros A., Vehkavaara S., Hakinen A.M. et al. Fat accumulation in the liver is associated with defects in insulin suppression of glucose production and serum fatty acids independent of obesity in normal men // J. Clin. Endocrinol. Metab. — 2002. — Vol. 87. — P. 3023-3028.
4. Bugianesi F., McCullough A.J., Marchesini G. Insulin resistance: a metabolic pathway to chronic liver disease // Hepatology. — 2005. — Vol. 42. — P. 987-1000.
5. Hsiao T.J., Chen J.C., Wang J.D. Insulin resistance and ferritin as major determinants of nonalcoholic fatty liver disease in apparently healthy obese patients // Int. J. Obes. Relat. Metab. Disord. — 2004. — Vol. 28. — P. 167-72.
6. Suzuki A., Angulo P., Lymp J. et al. Chronological development of elevated aminotransferases in a nonalcoholic population // Hepatology. — 2005. — Vol. 41. — P. 64-71.
7. Bedogni G., Miglioli L., Masutti F. et al. Prevalence of and risk factors for nonalcoholic fatty liver disease: the Dionysos nutrition and liver study // Hepatology. — 2005. — Vol. 42. — P. 44-52.
8. Kerner A., Avizohar O., Sella R. et al. Association between elevated liver enzymes and C-reactive protein: possible hepatic contribution to systemic inflammation in the metabolic syndrome // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. — 2005. — Vol. 25. — P. 193-7.
9. Puli S.R., Fraley M.A., Puli V., Kuperman A.B., Alpert M.A. Hepatic cirrhosis caused by low-dose oral amiodarone therapy // Am. J. Med. Sci. — 2005. — Vol. 330(5). — P. 257-61.
10. Beringer P., Troy D.A., Remington J.P. Remington, the science and practice of pharmacy. — Hagerstwon, MD: Lippincott Williams & Wilkins, 2006. — Р. 1419.
11. Australian medicines handbook / Ed. by S. Rossi. — Adelaide: Australian Medicines Handbook Pty Ltd., 2006.
12. Klareskog L., van der Heijde D., de Jager J.P. et al. Therapeutic effect of the combination of etanercept and methotrexate compared with each treatment alone in patients with rheumatoid arthritis: double-blind randomised controlled trial // Lancet. — 2004. — Vol. 363(9410). — P. 675-81.
13. Killalea S.M., Krum H. Systematic Review of the Efficacy and Safety of Perhexiline in the Treatment of Ischemic Heart Disease // American Journal of Cardiovascular Drugs. — 2001. — Vol. 1(3). — P. 193-204. 14. Khalid A. Osman, Meissa M. Osman, Mohamed H. Ahmed. Tamoxifen-induced non-alcoholic steatohepatitis: where are we now and where are we going? // Expert opinion on drug safety. — 2007. — Vol. 6(1). — P. 1-4.
15. Kim J.Y., Lee H.W. Metabolic and Hormonal Disturbances in Women with Epilepsy on Antiepileptic Drug Monotherapy // Epilepsia. — 2007. — Vol. 48(7). — P. 1366-1370.
16. Adams L.A., Angulo P. Treatment of non-alcoholic fatty liver disease // Postgrad. Med. J. — 2006. — Vol. 82. — P. 315-22.
17. Oha S.-Y., Choa Y.-K., Kanga M.-Su et al. The association between increased alanine aminotransferase activity and metabolic factors in nonalcoholic fatty liver disease Metabolism // Clinical and Experimental. — 2006. — Vol. 55. — P. 1604-1609.18. Liangpunsakul S., Chalasani N. Is hypothyroidism a risk factor for non-alcoholic steatohepatitis? // J. Clin. Gastroenterol. — 2003. — Vol. 37. — P. 340-3.
19. Cassiman D., Jaeken J. NASH may be trash // Gut. — 2008. — 57(2). — P. 141-4.
20. Grundy S.M., Cleeman J.I., Daniels S.R. et al. Diagnosis and management of the metabolic syndrome: An American Heart Association/National heart, Lung, and blood Institute scientific statement // Circulation. — 2005. — Vol. 112. — P. 2555-2580.
21. Zhou G., Myers R., Li Y. et al. Role of AMP-activated protein kinase in mechanism of metformin action // J. Clin. Invest. — 2001. — Vol. 108. — P. 1167-1174.
22. Guan Y., Hao C., Cha D.R. et al. Thiazolidinediones expand body fluid volume through PPARγ stimulation of ENaC-mediated renal salt absorption // Nature Medicine. — 2005. — Vol. 11. — № 8. — P. 861-866.
23. Ge K., Cho Y.-W., Guo H. et al. Alternative Mechanisms by Which Mediator Subunit MED1/TRAP220 Regulates Peroxisome Proliferator-Activated Receptor γ-Stimulated Adipogenesis and Target Gene Expression // Mol. Cell Biol. — 2008. — Vol. 28. — № 3. — P. 1081-1091.
24. Akune T., Ohba Sh., Kamekura S. et al. PPARγ insufficiency ­enhances osteogenesis through osteoblast formation from bone marrow progenitors // J. Clin. Invest. — 2004. — Vol. 113, № 6. — P. 846-855.
25. Nissen S.E., Wolski K. Effect of Rosiglitazone on the risk of myocardial infarction and death from cardiovascular diseases // NEJM. — 2007. — Vol. 356. — P. 2457-2471.
26. Ramos-Nino M.E., MacLean C.D., Littenberg B. Association between cancer prevalence and use of thiazolidinediones: results from the Vermont Diabetes Information System // BMC Med. — 2007. — 5. — P. 17.
27. Jacob S., Henriksen E.J., Tritschler H.J., Augustin H.J., Dietze G.J. Improvement of insulin-stimulated glucose-disposal in type 2 diabetes after repeated parenteral administration of thioctic acid // Exp. Clin. Endocrinol. Diabetes. — 1996. — Vol. 104. — P. 284-288.
28. Birnbaum M.J. Turning down insulin signaling // J. Clin. Invest. — 2001. — Vol. 108. — P. 655-659.
29. Mohamed A.K., Bierhaus A., Schiekofer S. et al. The role of oxidative stress and NF-kB activation in late diabetic complications // BioFactors. — 1999. — Vol. 10. — P. 157-167.
30. Huang M.A., Greenson J.K., Chao C. et al. One-year intense nutritional counseling results in histological improvement in patients with non-alcoholic steatohepatitis: a pilot study // Am. J. Gastroenterol. — 2005. — Vol. 100(5). — P. 1072-81. 
31. Bugianesi E., Gentilcore E., Manini R. et al. A randomized controlled trial of metformin versus vitamin E or prescriptive diet in nonalcoholic fatty liver disease // Am. J. Gastroenterol. — 2005. — Vol. 100(5). — P. 1082-90.
32. Belfort R., Harrison S.A., Brown K. et al. A placebo-controlled trial of pioglitazone in subjects with nonalcoholic steatohepatitis // N. Engl. J. Med. — 2006. — Vol. 355(22). — P. 2297-307.
33. Clark J.M., Diehl A.M. Nonalcoholic fatty liver disease: an underrecognized cause of cryptogenic cirrhosis // JAMA. — 2003. — Vol. 289. — P. 3000-4.
34. Dunn W., Xu R., Schwimmer J.B. February Modest wine drinking and decreased prevalence of suspected nonalcoholic fatty liver disease // Hepatology. — 2008. — Vol. 47(6). — P. 1947-1954.

 

Similar articles

Authors: В.В. Чернявский, доцент кафедры внутренней медицины № 1 Национального медицинского университета имени А.А. Богомольца, г. Киев
"News of medicine and pharmacy" Гастроэнтерология (375) 2011 (тематический номер)
Date: 2011.09.02
Authors: Е.В. Закревская, к.м.н., врач-гастроэнтеролог, ГУ «Институт гастроэнтерологии АМН Украины», г. Днепропетровск
"News of medicine and pharmacy" Гастроэнтерология (279) 2009 (тематический номер)
Date: 2009.06.15
Сomparative Study of Progepar Efficacy in Patients with Non-Alcoholic Steatohepatitis
Authors: Perederii V.G., Syzenko G.K. - National Medical University named after O.O. Bohomolets, Kyiv, Ukraine
"Gastroenterology" 4 (58) 2015
Date: 2016.02.16
Categories: Gastroenterology
Sections: Clinical researches

Back to issue