Інформація призначена тільки для фахівців сфери охорони здоров'я, осіб,
які мають вищу або середню спеціальну медичну освіту.


Підтвердіть, що Ви є фахівцем у сфері охорони здоров'я.

 

"News of medicine and pharmacy" 16 (290) 2009

Back to issue

Тегасерод* в лечении синдрома раздраженного кишечника

Authors: *Торговое название препарата с действующим веществом тегасерод (Tegaserod) — Фрактал® (Fractal).

print version


Summary

Согласно современным представлениям, синдром раздраженного кишечника (СРК) является биопсихосоциальным расстройством, в основе развития которого лежит взаимодействие двух основных патологических механизмов: психосоциального воздействия и сенсорно-моторной дисфункции, т.е. нарушение висцеральной чувствительности и двигательной активности. Доказано, что основным патогенетическим механизмом в развитии СРК является нарушение в системе серотонинергической передачи импульсов по нервным волокнам на уровне кишечник — мозг — кишечник. Около 95 % серотонина было обнаружено в ЖКТ в виде накоплений, преимущественно в энтерохромаффинных клетках и в группе нисходящих интернейронов кишечника. Выявлено, что серотонин участвует в регуляции моторики, висцеральной чувствительности и кишечной секреции, а серотониновые рецепторы 4-го типа играют важную роль в поддержании функций ЖКТ у человека. В настоящее время самой перспективной группой лекарственных препаратов для купирования симптомов СРК являются именно серотонинэргические. Тегасерод (торговое название — Фрактал®) является частичным агонистом серотониновых (5-гидрокситриптаминовых) рецепторов 4-го типа (5-HT4), оказывающим нейромедиаторное, секретолитическое действие, стимулирующим тонус и моторику ЖКТ. Тегасерод оказывает умеренное влияние на 5-HT4-рецепторы человека, тогда как не проявляет существенного сродства к 5-HT3- и дофаминовым рецепторам, обладает умеренным сродством к 5-НТ1-рецепторам. За счет агонистического действия на 5-НТ4-рецепторы нейронов инициирует высвобождение из нервных окончаний афферентных нейронов таких нейротрансмиттеров, как пептид, связанный с геном кальцитонина.

Активация 5-НТ4-рецепторов ЖКТ стимулирует перистальтический рефлекс и кишечную секрецию, одновременно ингибируя висцераль­ную чувствительность. Исследования in vivo показали, что тегасерод усиливает базальную моторику и нормализует ослабленную перистальтику на протяжении всего ЖКТ. Также испытания показали, что тегасерод снижает висцеральную чувствительность при растяжении толстой кишки.

В трех мультицентровых двойных слепых плацебо-контролируемых исследованиях участвовали 2470 женщин (средний возраст 43 года, разброс 17–89 лет), 86 % принадлежали к европеоидной расе, 10 % — к афроамериканской), которые получали тегасерода малеат в дозе 6 мг 2 раза в сутки или плацебо. Минимальная длительность проявления симптомов СРК до начала основного периода исследования составляла 3 мес.; пациентки предъявляли жалобы на боль в животе, вздутие живота и запор. У всех женщин запоры характеризовались минимум двумя из следующих трех симптомов: стул реже 3 раз в неделю, чрезмерно плотные каловые массы, кал в виде плотных комочков («овечий кал»), затруднение акта дефекации (данные симптомы наблюдались более чем в 25 % случаев при длительности заболевания более 3 мес.). План исследования состоял из 4-недельного начального периода без использования плацебо и последующего 12-недельного двойного слепого периода лечения. В исследованиях 1 и 2 оценивался фиксированный режим дозировки тегасерода по 6 мг 2 раза в сутки, в исследовании 3 использовалась схема подбора дозы. Каждую неделю 4-недельного начального периода и 12-недельного двойного слепого периода лечения пациентам задавались следующие вопросы: «Пожалуйста, оцените, как Вы себя чувствовали в прошедшую неделю с точки зрения Вашего заболевания (СРК), в частности, Ваше общее состояние, симптомы дискомфорта/боли в животе и изменение функции кишечника. Сравните с самочувствием перед началом исследований, как бы Вы оценили облегчение симптомов в течение прошедшей недели?» Предлагались 5 вариантов ответа: полное исчезновение симптомов, значительное облегчение, частичное облегчение, без изменений, ухудшение. Пациенты классифицировались как ответившие на лечение в течение месяца, если они отмечали значительное или полное облегчение минимум со 2-й и до 4-й недели или испытывали частичное облегчение каждую из недель 4-недельного периода терапии. Результаты лечения в течение 1-го и 3-го месяцев приведены в табл. 1. В течение первого месяца исследования результаты лечения превосходили плацебо, к третьему месяцу терапии число ответивших на лечение тегасеродом было сравнимо с плацебо.

Ответ на лечение считался положительным, если ко второй неделе 4-недельного курса лечения достигнуто полное или значительное улучшение или каждую из 4 нед. отмечалось минимальное частичное улучшение. Такие же варианты эффективности (т.е. полное облегчение, значительное облегчение, частичное облегчение, без изменений, ухудшение) были проанализированы еженедельно в основном исследовании. Дополнительно ежедневно в индивидуальном порядке по 6- или 7-значной шкале интенсивности оценивались симптомы боли/дискомфорта в животе или вздутие живота. Положительным ответом считалось снижение минимум на 1 точку по этой шкале. Во время первых 4 нед. исследований фиксированной дозы ответивших положительно по симптому боли/дискомфорта в животе было на 8–12 % больше среди получавших тегасерод, чем среди получавших плацебо. Сходным образом положительно ответивших по симптому вздутия живота было на 9–12 % больше среди получавших тегасерод, чем в группе плацебо. Соответствующая разница в 3-й месяц исследования составила 1–10 % для симптома боли/дискомфорта в животе и 4–11 % для симптома вздутия живота. У пациентов, получавших тегасерод, также наблюдалось возрастание среднего числа опорожнений кишечника по сравнению с исходным с 3,8 раза в неделю до 6,3 раза в неделю в 1-й месяц и до 6 раз/нед. в 3-й месяц (соответственно у пациентов, получавших плацебо, с 4,0 до 5,1 раза в неделю в 1-й месяц и до 5,5 раза в неделю в 3-й месяц). При лечении свыше 12 нед. эффективность тегасерода не изучалась.

Было выявлено, что тегасерод не оказывает влияния на фертильность и репродуктивную способность в дозах до 240 мг/кг/сут (примерно в 57 раз превышает экспозицию для человека, получающего 6 мг 2 раза в сутки, при ра­счете по суточной AUC) у самцов крыс и 150 мг/кг/сут (примерно в 42 раза превышает экспозицию для человека, получающего 6 мг 2 раза в сутки, при расчете по суточной AUC) у самок крыс. Не отмечалось явного снижения фертильности или вредного воздействия на плод. Поскольку исследование репродуктивной функции у животных не всегда точно прогнозирует соответствующую реакцию у человека, тегасерод может быть использован при беременности только при наличии безусловных показаний. Одновременное назначение тегасерода на усмотрение врача не оказывает влияния на фармакокинетику этинил­эстрадиола при его равновесной концентрации и снижает пик концентрации и экспозицию левоноргестрела на 8 %. Тегасерод не повышает риск овуляции у принимающих пероральные контрацептивы. При одновременном назначении тегасерода не требуется изменения в схеме приема пероральных контрацептивов.

По данным Physicians Desk Re­ference (2004), тегасерода малеат показан для лечения женщин с синдромом раздраженного кишечника, у которых основным кишечным признаком являются запоры.

На фоне применения тегасерода не зарегистрировано значимых побочных эффектов. Хотя его прием не ассоциировался с изменениями интервалов на ЭКГ, все же рекомендуется с осторожностью применять Тегасерода при наличии ишемических сердечно-сосудистых заболеваний (особенно у лиц старше 65 лет).

Тегасерода малеат противопоказан пациентам с тяжелой почечной недостаточностью, с умеренной или тяжелой печеночной недостаточностью, имеющим в анамнезе кишечную непроходимость, клинически выраженные заболевания желчного пузыря, подозрение на нарушение функции сфинктера Одди, спайки (спаечная болезнь), установленную гиперчувствительность к лекарственному веществу или к любому из наполнителей препарата.

Эффективность применения тегасерода малеата у мужчин не установлена. Изучение эффективности и безопасности в педиатрии не проводилось.

Тегасерода малеат 6 мг уменьшает боль, устраняет запоры и вздутие живота, улучшает качество жизни после двухнедельного курса терапии с сохранением благоприятного эффекта в течение последующих 4 недель после лечения.

На Неделе заболеваний пищеварительной системы (20–25 мая 2006 г., Лос-Анджелес, США) были представлены результаты клинического исследования по оценке эффективности препарата Tegaserod у пациентов с хроническими запорами. В испытании участвовали 278 человек, которые в течение 4 недель получали Tegaserod в дозе 6 мг 2 раза в день. В 41 % случаев (113 больных) отмечалось улучшение состояния пациентов. У 88 % из этих 113 человек наблюдалось уменьшение выраженности симптомов заболевания еще в течение 12 недель после окончания терапии препаратом.

Тегасерод назначается внутрь перед едой в рекомендуемой дозе 6 мг 2 раза в сутки в течение 2–6 нед. Для пациентов, ответивших на лечение в течение
4–6 нед., можно рекомендовать дополнительный 4–6-недельный курс.

Материал предоставлен
компанией Mili Healthcare

 

 

Приказ Министерства здравоохранения Украины 04/04/01 № 110
Регистрационное удостоверение № UA/1127/01/01

Фрактал (Fraktal)

Состав. 1 таблетка содержит тегасерода малеата 6 мг.

Фармакотерапевтическая группа. Средства, которые применяются при функциональных расстройствах ЖКТ. Препараты, которые действуют на серотониновые рецепторы. Код A03AE02.

Фармакологические свойства. Тегасерод имеет высокое сродство к 5-HT4-рецеп­торам человека, но не обнаруживает существенного сродства к 5-HT3- и дофаминовым рецепторам. Имеет умеренное сродство к 5-НТ1-рецепторам. За счет агонизма относительно 5-НТ4-рецепторов нейронов инициирует высвобождение из нервных окончаний афферентных нейронов пептида, связанного с геном кальцитонина, который является нейротрансмиттером. Активация 5-НТ4-рецепторов ЖКТ стимулирует перистальтический рефлекс и кишечную секрецию, одновременно угнетая висцеральную чувствительность. Исследования іn vіvo показали, что тегасерод усиливает базальную моторику и нормализует ослабленную моторику всего ЖКТ. Исследования также показали, что тегасерод снижает висцеральную чувствительность толстой кишки к растяжению у животных.

Cmax в крови достигается через 1 час после перорального приема. Абсолютная биодоступность тегасерода при назначении натощак составляет приблизительно 10 %. В диапазоне доз от 2 до 12 мг при приеме дважды в сутки на протяжении 5 дней фармакокинетические параметры пропорциональны дозе. Не отмечалось клинически значимой кумуляции тегасерода в плазме при назначении в дозе 6 мг 2 раза в сутки на протяжении 5 дней.

При назначении с пищей биодоступность тегасерода снижается на 40–65 %, а Сmax — приблизительно на 20–40 %. Может иметь место снижение концентрации в плазме крови при назначении тегасерода в промежутке времени от 30 мин до еды до 2,5 часа после еды. Тmax

увеличивается с 1 до 2 часов при приеме тегасерода после еды, но снижается до 0,7 часа при приеме за 30 мин до еды.

Тегасерод на 98% связывается с белками плазмы, преимущественно с кислым альфа-1-гликопротеином. Метаболизируется двумя путями. Первый — пресистемный гидролиз в желудке (катализируется кислотой) со следующим окислением и конъюгацией с образованием основного метаболита тегасерода — глюкуронида 5-метоксииндол-3-карбоновой кислоты. Основной метаболит имеет ничтожно низкое (может не учитываться) сродство к 5-НТ4-рецепторам іn vіtro. У человека системное влияние тегасерода не изменяется при нейтральных показателях рН желудка. Второй путь метаболизма тегасерода — прямая глюкуронидация с образованием трех изомерических N-глюкуронидов. Около 2/3 тегасерода выделяется в неизмененном виде через ЖКТ, 1/3 выделяется с мочой преимущественно в виде основного метаболита.

Фармакокинетика тегасерода у больных с синдромом раздраженного кишечника сопоставима с фармакокинетикой у здоровых субъектов.

У пожилых пациентов изменения дозирования тегасерода не требуется.

Показания к применению:
— синдром раздраженного кишечника, основным кишечным признаком которого являются запоры;
— хронические запоры.

Способ применения и дозы. Принимать по 1 таблетке 6 мг внутрь непосредственно перед приемом пищи 2 раза в сутки на протяжении 4–6 недель. Запивать водой.

Для пациентов, которые получили положительные результаты лечения на протяжении 4–6 недель, можно рекомендовать дополнительный 4–6-недельный курс.

Особенности применения. Безопасность и эффективность применения тегасерода малеата у детей не установлена.

Не рекомендуется назначать тегасерод пациентам с тяжелой почечной недостаточностью.

Безопасность применения в период беременности у человека не установлена. Беременным женщинам препарат нужно назначать в случае, когда ожидаемый эффект лечения превышает риск.

Применение при беременности и кормлении грудью. Тегасерод может быть использован при беременности только при наличии безусловных показаний.

Кормление грудью. Тегасерод и его метаболиты экскретируются с молоком кормящих крыс, с высоким соотношением «концентрация в молоке/концентрация в плазме». Нет данных об экскреции тегасерода в женское молоко. На основании возможного туморогенного эффекта, выявленного в исследовании канцерогенности тегасерода на мышах, рекомендуется на период приема тегасерода прекратить кормление грудью.

Предостережение. Тегасерода малеат не назначается пациентам с имеющейся или частой диареей. У пациентов с имеющейся болью в животе, которая усиливается, прием тегасерода необходимо срочно прекратить.

Упаковка. По 1 блистеру, 10 таблеток в блистере упаковано в коробку вместе с листком-вкладышем.

Производитель. «Мили Хелскере Лимитед», Великобритания.

 


Similar articles

Authors: Т.Д. Звягинцева, А.И. Чернобай. Харьковская медицинская академия последипломного образования
"News of medicine and pharmacy" Гастроэнтерология (313) 2010 (тематический номер)
Date: 2010.08.05
Authors: Г. Рубин, Н. де Вит, Р.Х. Джонс
"News of medicine and pharmacy" 20(228) 2007
Date: 2008.08.14
Categories: Gastroenterology
Sections: Specialist manual
Authors: Г.А. СОЛОВЬЕВА, к.м.н., доцент кафедры госпитальной терапии № 2 Национального медицинского университета им. А.А. Богомольца
"Internal medicine" 2(2) 2007
Date: 2007.10.11
Categories: Family medicine/Therapy, Gastroenterology, Therapy
Sections: Specialist manual

Back to issue