Інформація призначена тільки для фахівців сфери охорони здоров'я, осіб,
які мають вищу або середню спеціальну медичну освіту.


Підтвердіть, що Ви є фахівцем у сфері охорони здоров'я.

 

"News of medicine and pharmacy" 18 (292) 2009

Back to issue

Инновационные комплексные препараты витаминов группы В в аспекте фармакологических свойств

Authors: Н.А. Кравчун, д.м.н., профессор, заслуженный врач Украины, зав. отделом фармакотерапии эндокринных заболеваний; В.В. Липсон, д.х.н., зав. отделом медицинской химии; В.В. Полторак, д.м.н., профессор, зав. отделом; экспериментальной эндокринологии; ГУ «Институт проблем эндокринной патологии им. В.Я. Данилевского АМН Украины», г. Харьков.

print version


Summary

На сегодняшний день неврологические заболевания занимают одно из ведущих мест среди общей заболеваемости населения и имеют тенденцию к постоянному росту. Поражения нервной системы являются одними из наиболее частых осложнений и у больных сахарным диабетом (СД). Диабетическая полинейропатия (ДП) — распространенное осложнение СД, проявления которого коррелируют с длительностью заболевания и возрастом пациентов. Данное осложнение по своей природе является гетерогенным в связи с тем, что поражает проксимальные и дистальные периферические сенсорные и моторные нервы, автономную нервную систему. Неврологические осложнения с одинаковой частотой встречаются при всех типах СД. Наиболее тяжелые проявления соматической нейропатии приводят к формированию язвенных процессов нижних конечностей, а автономной нейропатии — к высокой смертности больных [34].

Несмотря на значительные достижения в понимании патогенеза поражения периферических нервов при СД в последние годы, до настоящего времени не разработан метод лечения, который стал бы «золотым стандартом» эффективности терапии ДП.

Первоочередной задачей предупреждения ДП является достижение состояния нормогликемии. Одновременно с этим при наличии функционально­органических изменений необходимо назначение препаратов, влияющих на патогенетические механизмы развития ДП. Особое место в патогенетической терапии ДП занимают комплексные витаминные препараты.

Нейротропные витамины, в частности витамин В1, являются коферментами в различных биохимических процессах, улучшают энергетику нервной клетки, препятствуют образованию конечных продуктов гликозилирования белков [9, 10]. Структура строения тиамина изображена на рис. 1.

Его синтезируют некоторые растения и микроорганизмы, но не животные. При поступлении в организм человека с пищей (дрожжи, злаковые, бобовые культуры, печень, нежирная свинина) тиамин абсорбируется из тонкого кишечника, превращаясь при участии тиаминпирофосфатазы в эфиры фосфорной кислоты, из которых физиологически значимым является только тиаминпирофосфат, моно­ и трифосфаты неактивны. Пирофосфат выступает коферментом декарбоксилаз, катализирующих окислительное декарбоксилирование кетокислот (пировиноградной, α­оксоглутаровой, α­оксоизовалериановой), а также транскетолазы, осуществляющей перенос ацильных остатков и участвующей в пентозофосфатном пути распада глюкозы. Метаболический путь тиаминпирофосфата изображен на рис. 2 [1].

Дефосфорилирование тиаминпиро­фосфата осуществляется в почках. Период полупревращения составляет 0,35 ч. Накопление витамина В1 в организме не происходит из­за его высокой водорастворимости. Из фармакологических свойств тиамина, непосредственно не связанных с его витаминной активностью, следует отметить способность оказывать влияние на проведение нервного возбуждения в синапсах. Как и другие соединения, содержащие четвертичные атомы азота, он обладает ганглиоблокирующими свойствами, хотя и выраженными в умеренной степени [2, 3].

При недостаточности тиамина резко нарушается углеводный обмен, а затем и другие виды метаболизма. В крови и тканях накапливается пировиноградная и молочная кислоты. Гиповитаминоз тиамина приводит к развитию полиневритов, мышечной слабости, нарушению чувствительности, парезам и параличам, нарушаются также функции сердечно­сосудистой системы. Суточная потребность здорового организма в тиамине составляет 2 мг. Однако эта доза не является терапевтической для пациентов, страдающих нейропатиями (диабетической (ДН), алкогольной (АН) и др.). Выраженный анальгетический эффект наблюдается при применении доз, в десятки раз превосходящих физиологические. При лечении таких проявлений ДН, как хронический болевой синдром при дистальной диабетической полинейропатии, положительный результат достигается только при парентеральном введении витамина В1 в высоких дозах, но не при пероральном применении его водорастворимых форм [3–6]. Причина состоит в том, что водорастворимые формы тиамина при их введении per os не позволяют достичь терапевтических концентраций этого вещества в клетках, так как из кишечника его всасывание лимитировано. Абсорбция витамина В1 происходит путем активного транспорта только в верхних отделах тонкого кишечника при низких значениях рН. Транспортные системы, переносящие это вещество через клеточные мембраны против градиента концентрации, способны к насыщению. В нижних отделах кишечника такие системы переноса практически отсутствуют, к тому же при увеличении основности среды (рН > 5) происходит разрушение тиамина [1, 7]. Абсорбируется только 5 % от введенной per os терапевтической дозы и 1,5 % от поступающего с пищей водорастворимого витамина В1 [8, 9].

Проблема повышения биодоступности тиамина при его пероральном поступлении в организм решена путем создания стабильных жирорастворимых аллитиаминов. Одной из таких липофильных форм является S­бензоильное производное — бенфотиамин. Он обладает 100 % биодоступностью при введении per os, так как абсорбируется путем пассивной диффузии и обеспечивает высокий уровень внутриклеточной концентрации витамина В1, высвобождающегося из его провитаминной формы в результате дебензоилирования и гетероциклизации (рис. 3) [7, 10].

О том, что из всех известных способов модификации структуры тиамина, проведенных с целью повышения его интестинальной абсорбции, бензоилирование оказалось наиболее удачным, свидетельствует ряд источников [7, 11]. Так, в сложноструктурированном исследовании [11] со сменой принимаемого группой из семи добровольцев препарата были проверены характеристики биодоступности трех производных витамина В1: бенфотиамина, фурсультиамина (тиаминтетрагидрофурфурилдисульфида) и тиаминдисульфида. После приема одного из испытуемых препаратов в дозе 100 мг проводился мониторинг концентрации тиамина в крови в течение 10 ч. Уровень содержания витамина В1 устанавливали методом высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ). В качестве критериев биодоступности использовали максимальную концентрацию тиамина (Сmax) в плазме и гемолизате, время до ее достижения (tmax), площадь под кривой зависимости концентрация — время (AUC), а также показатели выведения тиамина с мочой в течение 24 ч. Дополнительно в качестве характеристик клеточной доступности витамина В1 определяли показатели активности эритроцитарной транскетолазы (ЭТК) и коэффициент активности αЭТК. На рис. 4 приведены средние значения концентрации тиамина в плазме крови 7 добровольцев. Рассчитанные биокинетические показатели представлены в табл. 1.

При приеме бенфотиамина нарастание концентрации витамина В1 в плазме происходило быстрее и достижение Сmax наблюдалось раньше, чем в случаях приема фурсультиамина и дисульфида. Значение показателя AUC при приеме бенфотиамина в плазме крови превосходило значение, определенное для фурсультиамина, более чем в 4 раза, а значение Сmax — более чем в 3 раза. Наименьшая биодоступность отмечена у тиаминдисульфида. Значения AUC и Сmax в плазме составили лишь 11–17 % в сравнении со значениями, полученными при приеме бенфотиамина. Средняя продолжительность периода полувыведения t1/2 из плазмы составила 3,6 ч при приеме бенфотиамина, а при приеме фурсультиамина и тиаминдисульфида — 2,6 ч.

Уровень тиамина у всех добровольцев, определенный методом ферментного анализа, был достаточным как перед началом эксперимента, так и спустя 8 ч после приема препаратов, значения 1,01 < αЭТК < 1,04. Вне зависимости от значений αЭТК отмечено значительное повышение абсолютной активности транскетолазы после приема бенфотиамина и фурсультиамина [11].

Способность бенфотиамина стимулировать транскетолазу в десять раз выше водорастворимых соединений тиамина [6, 12]. Первоначально было показано, что бенфотиамин блокирует три пути повреждения клеток при сахарном диабете: путь активации протеинкиназы С, путь образования продуктов неэнзиматического гликозилирования белков и глюкозаминовый путь [13]. Позже установлено блокирующее действие бенфотиамина на четвертый путь — полиоловый [6, 14]. Таким образом, преимуществом именно этой формы витамина В1 по сравнению с другими пероральными средствами патогенетической терапии сахарного диабета, влияющими только на одно из альтернативных направлений метаболизма глюкозы, является его способность оказывать воздействие на все четыре пути [6, 13–15].

Среди используемых в Украине витаминных средств бенфотиамин представлен в единственном препарате Мильгамма® таблетки.

Витамин В6 (пиридоксин) (рис. 5).
Под этим названием известны три производных пиридина: пиридоксин, пиридоксаль и пиридоксамин:
– пиродоксин (X=CH2OH, R=H);
– пиридоксаль (X=CHO, R=H);
– пиридоксамин (X=CH2NH, R=H).

Активными формами являются пиридоксаль­5­фосфат и пиридоксаминофосфат (X=CH2NH2, R=H2PO3), выступающие в качестве кофакторов или простетических групп ферментов, регулирующих процессы азотистого обмена: трансаминирование, дезаминирование и декарбоксилирование аминокислот, метаболизм триптофана, гистамина, серосодержащих аминокислот и гидроксиаминокислот. Реакции происходят путем обратимого образования азометинов (оснований Шиффа) со специфической для каждого фермента аминокислотой. Стабилизации азометинов способствуют ионы металлов Ме2+ (рис. 6).

При разрыве связи «а» наблюдается декарбоксилирование аминокислот, например превращение гистидина в гистамин. Расщепление связи «b» ведет к рацемизации (l­аланин → d­аланин) или превращениям α­кетокислот при участии аминотрансфераз (a­кетоглутарат + аланин → глутамат + пируват). И, наконец, реакции альдольного типа (серин → глицин + формальдегид) происходят при разрыве связи «с» [1].

Содержится витамин В6 в продуктах растительного и животного происхождения (неочищенных зернах злаковых культур, овощах, мясе, рыбе, печени трески и крупного рогатого скота, яичном желтке). Суточная потребность в пиридоксине для взрослых составляет 2 мг. Недостаточность пиридоксина приводит к дерматитам, судорогам, периферическим невритам [16–18].

Бенфотиамин в дозе 100 мг и пиридоксин в дозе 100 мг содержатся в комбинированном препарате Мильгамма® таблетки производства немецкой фармацевтической компании «Верваг Фарма». Назначается этот препарат по 1 таблетке 1–3 раза в сутки. Курс лечения составляет не менее 1 месяца и определяется индивидуально. В тяжелых случаях и при выраженном болевом синдроме лечение начинают с инъекционной формы препарата.
В 2 мл Мильгамма® инъекции содержится 100 мг тиамина гидрохлорида, 100 мг пиридоксина гидрохлорида, 1000 мкг цианокобаламина и 20 мг лидокаина гидрохлорида.

Основой структуры входящего в состав препарата Мильгамма® инъекции витамина В12 (цианокобаламина) является ядро коррина, содержащее координационно связанный ион Со3+. В организме цианокобаламин превращается в активную коферментную форму — аденозилкобаламин. Синтезируется витамин В12 только микроорганизмами, в том числе и образующими микрофлору кишечника человека. Однако для баланса витамина В12 это не имеет особого значения, так как синтез осуществляется в толстом кишечнике, а всасывание — в тонком после его взаимодействия в желудке со специфическим гликопротеином («внутренний фактор Касла»), обеспечивающим абсорбцию. Если «внутренний фактор» по каким­либо причинам отсутствует (в результате резекции желудка), В12 следует вводить парентерально [2]. В плазме витамин находится в связанном с белками состоянии. В больших количествах депонируется в печени, почках, стенках кишечника [1, 19]. В связи с этим длительное (более 1 месяца) применение больших доз цианокобаламина нецелесообразно.

Основная функция активных коферментных форм витамина В12 — перенос метильных групп (трансметилирование) и водорода, благодаря чему он оказывает влияние на белковый обмен. Участвует в синтезе холина, метионина, креатинина, дезоксирибонуклеотидов. Витамин В12 необходим для процесса кроветворения (противоанемическое, эритропоэтическое, гемопоэтическое действие), активации свертывающей системы крови, образования эпителиальных клеток, функционирования нервной системы (участвует в образовании миелина), роста и процессов регенерации тканей. В высоких дозах цианокобаламин повышает тромбопластическую активность и активность протромбина. Это еще одна из причин, по которым длительное (более 1 месяца) применение витамина В12 не рекомендуется [2,19, 20].

Одной из отличительных особенностей комплексного препарата Мильгамма® инъекции является наличие в его составе анестетика лидокаина.

Лидокаин (ксикаин, ксилокаин) — 2­диэтиламино­2'',6''­ацетоксилидида гидрохлорид в состав инъекционной формы препарата Мильгамма® входит в количестве 20 мг как местноанестезирующее средство для снижения болевых ощущений в месте инъекций, что повышает комплайенс (приверженность) пациентов к терапии.

Известно, что наряду с обезболивающим действием лидокаин обладает выраженным антиаритмическим эффектом (IB подгруппа противоаритмических средств), обусловленным его мембраностабилизирующими свойствами. Он выступает как блокатор Na+­каналов мембран нервных волокон в миокарде, в частности волокон Пуркинье [2]. Для достижения быстрого антиаритмического эффекта его вводят внутривенно (дробно или путем постоянной инфузии) в дозе 1–2 мг на кг массы тела пациента со скоростью, не превышающей 4 мг/мин, или внутримышечно, из расчета 4,3 мг на кг массы тела, с возможным повторным введением через 60–90 мин после первой инъекции [21, 22]. Максимальная доза лидокаина, поступающего внутривенно, составляет 200–300 мг в течение 1 ч [22]. Таким образом, общее количество препарата, которое попадает в системное кровообращение, при любом из указанных способов введения на порядок выше, чем содержится в лекарственной форме раствора Мильгамма®. Следовательно, наступление каких­либо иных специфических эффектов лидокаина, кроме местноанестезирующего, в случае применения инъекций Мильгамма®
маловероятно.

Фармакокинетика лидокаина характеризуется следующими показателями. Максимум концентрации в плазме при внутримышечном введении препарата регистрируется через 10 мин, а при внутривенном поступлении — через 45–90 с, при этом продолжительность действия составляет 10–20 мин.

Лидокаин совместим с аминофиллином, амиодарона гидрохлоридом, хлоридом кальция, хлорамфеникола натрия сукцинатом, циметидина гидро­хлоридом, ципрофлоксацином, дексаметазона натрия фосфатом, дигоксином, добутамина гидрохлоридом, дофамина гидрохлоридом, эфедрина сульфатом, фуросемидом, гепарином натрия, нитроглицерином, пенициллина G калиевой солью, фенобарбиталом, калия хлоридом, ранитидина гидрохлоридом, теофиллином, верапамила гидрохлоридом, витаминами группы В и аскорбиновой кислотой [23, 25]. Несовместим лидокаин с метогекситалом натрия, тиопенталом натрия, фенитоином натрия, амфотерицин В холестерилсульфатным комплексом, лансопразолом. Более полная информация о совместимости лидокаина с различными лекарственными веществами представлена в источниках [23–26].

В качестве вспомогательных веществ в состав инъекционной формы препарата Мильгамма® входят бензиловый спирт, натрия полифосфат, калия гексацианоферрат (III), натрия гидроксид и вода как растворитель. Они подобраны для стабилизации раствора. Тиамин сохраняет свою структуру только при низких значениях рН 2,7–3,6, в таком же интервале существует в неизменном виде пиридоксин, рН 2,5–3,5. Необходимую кислотность среды с учетом того, что тиамин и пиридоксин представлены в виде гидрохлоридов, обеспечивают натрия полифосфат и натрия гидроксид. Бензиловый спирт является консервантом, широко применяемым в производстве инъекционных форм витаминов, к тому же он обладает местноанестезирующими свойствами, хотя и выраженными в значительно меньшей степени, чем у лидокаина [1]. Существуют данные о том, что ион Со3+, входящий в состав цианокобаламина, способствует распаду тиамина и пиридоксина [2]. Для сохранения структуры витамина В12, предотвращения образования оксикобаламина, а также выхода иона Со3+ из внутренней сферы комплекса необходимо создать «депо» цианид­ионов. И выбор в этом случае ограничен. Источником CN– ионов может быть калия цианид или калия гексацианоферрат (III). В рассматриваемую лекарственную форму (Мильгамма® инъекции) введен калия гексацианоферрат (III), что является ее уникальностью. Он становится источником CN– ионов при повышении рН среды на свету. Однако эти превращения носят обратимый характер, и избыточного накопления цианид­ионов в растворе при соблюдении условий хранения не наблюдается. Преимущество калия гексацианоферрата (III) по сравнению с калия цианидом — в способности выполнять роль «депо», а не постоянного источника CN– ионов, меньшей токсичности (гексацианоферрат (III) более чем в 1700 раз менее токсичен, чем цианид калия) и большей стабильности [27, 28].

Таким образом, инъекционная и таблетированная формы Мильгамма® представляют собой уникальные препараты для лечения множества патологий, связанных с повреждением нервной системы, выгодно отличаются по составу и безопасности. При болевой форме ДН лечение начинают с 10–15 ежедневных инъекций Мильгамма®
по 2 мл, а в дальнейшем переходят на пероральный прием таблеток Мильгамма®. Данные значительного количества публикаций [14, 29–33] свидетельствуют о позитивном влиянии на субъективные и объективные клинические показатели у больных с ДН, выраженной антиоксидантной активности, уменьшении эндотелиальной дисфункции. Тем самым подтверждается эффективность Мильгамма® таблетки как лекарственного средства новой группы (активатора транскетолазы) в патогенетически обос­нованной терапии ДН.


Bibliography

 1. Foye W.O., Lemke T.L., Williams D.A. Principles of Medicinal Chemistry. — 4th ed. — Philadelphia: Lippinkott Williams & Wilkins, 1995. — 980 р.

2. Машковский М.Д. Лекарственные средства. — M.: Новая волна, 2005. — 1200 с.

3. Ba A. Metabolic and structural role of thiamine in nervous tissues // Cell. Mol. Neurobiol. — 2008. — Vol. 28, № 7. —
P. 923­931.

4. Kril J.J. Neuropathology of thiamine deficiency disorders // Metabolic Brain Disease. — 2005. — Vol. 11, № 1. — P. 9­17.

5. Gibson G.E., Blass J.P. Thiamine­dependent processes and treatment strategies in neurodegeneration // Antioxid. Redox Signal. — 2007. — Vol. 9, № 10. — P. 1605­1619.

6. Кравчун Н.А., Казаков А.В. Особенности терапии диабетической полинейропатии (обзор литературы) // Междунар. эндокринологич. журн. — 2007. — №3(9). — С. 88­91.

7. Bitsch R., Wolf M., Moller J. et al. Bioavailability assessment of the lypophylic benfotiamine as compared to a water­soluble thiamine derivative // Ann. Nutr. Metab. — 1991. — Vol. 35. — P. 292­296.

8. Верткин А.Л., Городецкий В.В.
В чем преимущество бенфотиаминсодержащих препаратов мильгамма и бенфогамма в лечении диабетической нейропатии // Фарматека. — 2009. — № 7. — С. 18­21.

9. Woelk H. et al. Benfotiamine in the treatment of alcoholic polyneuropathy (BAP­I­Study) // Alc. & Alcoholism. — 1998. — Vol. 33, № 6. — 631­635.

10. Federlin K.F., Starcke H.H.G. Benfotiamin in der Behandlung der diabetichen Neuropathie // J. Pharmacol. Und Ther. — 1998. — Vol. 2, № 7. — S. 36­42.

11. Greb A., Bitsch R. Comparative bioavailability of various thiamine derivatives after oral administration // Int. J. Clin. Pharmacol. Ther. — 1998. — Vol. 36, № 4. — P. 216­221.

12. Brownlee M. The pathobiology of diabetic complications // A Unifying Mechanism // Diabetes. — 2005. — Vol. 54, № 6. — P. 1615­1625.

13. Hammes H.P., Du X., Edeistein D. et al. Benfotiamine blocks three major pathways of hyperglycemic damage and prevents experimental diabetic retinopathy // Nat. Med. — 2003. — Vol. 9. — P. 294­299.

14. Bretzel R.G., Federlin K.F. Efficacy of benfotiamine versus thiamine on function and glycation products peripheral nerves in diabetic rats // Exp. Clin. Endocrinol. Diabetes. — 2001. — Vol. 109, № 6. — P. 330­336.

15. Малый В.Д. Бенфотиамин: вчера, сегодня, завтра // Междунар. неврологич. журн. — 2006. — № 2(6). — С. 41­46.

16. Clayton P.T. B(6)­responsive disorders: A model of vitamin dependency // J. Inherit Metab. Dis. — 2006. — Vol. 29,
№ 2–3. — P. 317­326.

17. Wilson R.G., Davis R.E. Clinical chemistry of vitamin B6 // Adv. Clin. Chem. — 1983. — № 23. — P. 1­68.

18. Scott K., Zeris S., Kothari M.J. Elevated B6 levels and peripheral neuropathies // Electromyogr. Clin. Neurophysiol. — 2008. — Vol. 28, № 5. — P. 219­223.

19. Markle H.V. Cobalamin // Crit. Rev. Clin. Lab. Sci. — 1996. — Vol. 44, № 4. —
P. 247­256.

20. Diaz D.E., Tuesta A.M., Ribo M.D., Belinchon O., Marchena P.J., Bruscas M.J., Val E., Cortes A., Nieto J.A. Low levels of vitamin B12 and venous thromboembolic disease in elderly men // J. Intern. Med. — 2005. — Vol. 258, № 3. — P. 244­249.

21. American Heart Association in colla­boration with the International Liaison Committee on Resuscitation. Guidelines 2000 for cardiopulmonary resuscitation and emergency cardiovascular care. Part 6: advanced cardiovascular life support // Circulation. — 2000. — Vol. 102, Suppl. I. — P. 186­171.

22. The American Heart Association. Guidelines 2005 for cardiopulmonary resuscitation and emergency cardiovascular care // Circulation. — 2005. — Vol. 112, Suppl. IV. — P. 1­211.

23. AHFS Drug information 2003. Lidocaine Hydrochloride / Ed. by G.K. Mc­Evoy. — Bethesda, MD: American Society of Health System Pharmacists, 2003. —
P. 1547­1551.

24. Routledge P.A., Barchowsky A., Bridenbaugh P.O. et al. Lidocaine plasma protein binding // Clin. Pharmacol. Ther. — 1980. — Vol. 27. — P. 347­351.

25. Trissel L.A. Handbook on injectable drugs. — 14th ed. — Bethesda, MD: American Society of Health System Pharmacists, 2007. — P. 1001­1012.

26. Waller E.S. Pharmacokinetic principles of lidocaine dosing in relation to disease state // J. Clin. Pharmacol. — 1981. — Vol. 21. — P. 181­194.

27. ГОСТ 12.1.005­88. Система стандартов безопасности труда. Общие санитарно­гигиенические требования к воздуху рабочей зоны. — М.: Госкомстандарт, 1988. — С. 35.

28. Беспамятнов Г.П., Кротов Ю.А. Предельно допустимые концентрации химических веществ в окружающей среде. Справочник. — Л.: Химия, 1985. — С. 52.

29. Boulton A.J.M., Vinik A.I., Arez­zo J.C. Diabetic Neuropathies // Diabetes Care. — 2005. — Vol. 28, № 4. — P. 956­962.

30. Haupt E., Ledermann H., Kop­cke W. Benfotiamine in the treatment of diabetic polyneuropathy — a three­week randomized, controlled pilot study (BEDIP­Study) // Int. J. Clin. Pharm. Ther. — 2005. — Vol. 43, № 2. —
P. 71­77.

31. Wang Z.B., Gan Q., Rupert R.L., Zeng Y.M., Song X.J. Thiamine, pyridoxine, cyanocobalamin and their combination inhibit thermal, but not mechanical hyperalgesia in rats with primary sensory neuron injury // Pain. — 2005. — Vol. 114, № 1–2. — P. 266­277.

32. Зуєв К. Знеболююча дія нейротропних вітамінів // НМТ. — 2006. — № 6. — С. 24­26.

33. Малий В., Оржешковський В. Ефективність комбінованого препарату Мільгама® у комплексному лікуванні вертеброгенного больового синдрому // Ліки України. — 2005. — № 12. — С. 101.

34. Кравчун Н.А. Диабетическая полинейропатия // Раціональна фармакотерапія. — 2008. — № 2(7). — С. 14­19.  

Similar articles

Authors: В.Д. Малый, к.м.н. Кафедра неврологии КМАПО
International neurological journal 2(6) 2006
Date: 2008.05.05
Categories: Neurology
Sections: Specialist manual
Authors: В.В. КОРПАЧЕВ, д.м.н., зав. отделом клинической фармакологии и фармакотерапии эндокринных заболеваний, Н.М. ГУРИНА, ГУ «Институт эндокринологии и обмена веществ им. В.П. Комиссаренко АМН Украины», г. Киев
International neurological journal 5(21) 2008
Date: 2009.02.27
Categories: Neurology, Endocrinology
Sections: Specialist manual
Authors: Строков И.А., Кафедра нервных болезней ММА имени И.М. Сеченова; Строков К.И., Солуянова Т.В., Кафедра эндокринологии и диабетологии РМАПО, г. Москва
International neurological journal 1 (31) 2010
Date: 2010.08.04
Categories: Neurology
Authors: Н.А. КРАВЧУН, А.В. КАЗАКОВ Институт проблем эндокринной патологии им. В.Я. Данилевского АМН Украины, г. Харьков
International journal of endocrinology 3(9) 2007
Date: 2007.10.04
Categories: Neurology, Endocrinology
Sections: Specialist manual

Back to issue