Інформація призначена тільки для фахівців сфери охорони здоров'я, осіб,
які мають вищу або середню спеціальну медичну освіту.

Підтвердіть, що Ви є фахівцем у сфері охорони здоров'я.

Газета «Новости медицины и фармации» 18 (292) 2009

Вернуться к номеру

Дигидропиридиновые антагонисты кальция — новый резерв снижения риска осложнений при артериальной гипертензии

Авторы: Ю.Н. СИРЕНКО, профессор ННЦ «Интститут кардиологии им. акад. Н.Д. Стражеско» АМНУ, г. Киев

Версия для печати


Резюме

Артериальная гипертензия (АГ) является одной из наиболее актуальных проблем здравоохранения как в Украине, так и во всем мире [1, 2]. Это обусловлено большой распространенностью и высоким риском осложнений — ишемической болезни сердца (ИБС), мозговых инсультов, сердечной и почечной недостаточности. При этом артериальное давление (АД) является модифицируемым фактором риска сердечно-сосудистых осложнений, принципиально определяющим величину сердечно-сосудистой смертности. В настоящее время выделяют пять классов препаратов первой линии терапии АГ: диуретики, бета-адреноблокаторы, антагонисты кальция, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента и блокаторы ангиотензиновых рецепторов. Все они снижают повышенное артериальное давление (АД) посредством воздействия на различные механизмы. Современный подход определяет основную цель антигипертензивной терапии не только как стабильную нормализацию уровня АД, но и как предотвращение серьезных осложнений: инсульта, инфаркта миокарда и связанной с ними смерти [1, 2, 16]. Выбор лечения АГ базируется на предыдущем опыте применения препарата у конкретного пациента, профиле сердечно-сосудистого риска, наличии поражений органов-мишеней, сердечно-сосудистых заболеваний, заболеваний почек и сахарного диабета. Как правило, у одного пациента имеется несколько факторов риска, поэтому терапию АГ следует проводить дифференцированно, с учетом сопутствующей патологии.

В настоящее время для достижения целевого АД используют две терапевтические стратегии — монотерапию и комбинированное лечение. При этом проведенные проспективные исследования убедительно показывают, что в подавляющем большинстве случаев невозможно достичь целевых значений АД с помощью монотерапии, так как ни один класс препаратов не в состоянии контролировать все патогенетические механизмы повышения АД: активность симпатической нервной системы, ренин­ангиотензин­альдостероновой системы, объемзависимые и многие другие механизмы.

Сегодня целесообразность использования комбинации антигипертензивных препаратов становится неоспоримой, особенно при лечении пациентов высокого риска [22]. Это пациенты, страдающие сахарным диабетом, для которых целевые значения АД составляют менее 130/80 мм рт.ст., а при наличии мик­роальбуминурии — 125/75 мм рт.ст.

В сентябре 2009 года в городе Барселона состоялся ежегодный конгресс Европейского общества кардиологов, на котором в рамках научной программы обсуждались вопросы рациональной терапии АГ. На этом конгрессе говорилось о том, что:
— рациональная комбинация препаратов более эффективна, чем повышение дозы одного лекарственного средства;
— комбинированная терапия значимо повышает эффективность лечения, предупреждает развитие толерантности и способствует большей приверженности больных к лечению.

Наиболее эффективные комбинации гипотензивных препаратов, исходя из современной базы исследований (ACCOMPLISH, ADVANCE, HYVET, ASCOT, ONTARGET), — ингибиторы ангиотензиновых рецепторов (иАПФ) + антагонисты кальциевых каналов (АКК), антагонисты рецепторов ангиотензина II (АРА) + АКК, иАПФ + тиазидный диуретик, АРА + тиазидный диуретик.

Преимущество комбинированной терапии заключается в том, что одновременное использование препаратов двух различных фармакологических групп не только более активно снижает АД, но и обеспечивает воздействие на различные патогенетические механизмы гипертензии. Это позволяет более эффективно предупреждать поражение органов­мишеней, а также уменьшить количество побочных эффектов [8, 24].

Среди современных комбинаций антигипертензивных препаратов особое внимание привлекает сочетание антагонистов кальция (АКК) и ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ). Именно эта комбинация, по данным двух крупных международных исследований ASCOTT [41] и ACCOMPLISH [20], позволяет дополнительно снизить риск основных сердечно­сосудистых осложнений.

Так, в декабре 2004 года появились первые результаты самого крупного в Европе исследования ASCOT (19 341 больной с АГ), в котором сравнивались 2 вида комбинированной терапии: бета­блокатор + диуретик и дигидропириди новый АКК + иАПФ по их способности предупреждать сердечно­сосудистые осложнения (в первую очередь инфаркты и инсульты). В группе терапии, основанной на амлодипине, частота инсульта была ниже на 23 %, общая частота сердечно­сосудистых событий и вмешательств — на 16 %, а общая смертность — на 11 %. Частота нефатального ИМ снизилась недостоверно (на 10 %). В то же время в группе терапии, основанной на атенололе, частота возникновения новых случаев СД была достоверно выше на 30 %.

Преимущество антигипертензивной терапии с помощью комбинации иАПФ с АКК в сравнении с комбинацией иАПФ с тиазидным диуретиком в снижении риска сердечно­сосудистых событий и смерти от сердечно­сосудистой причины у пациентов с АГ высокого риска показано также в исследовании ACCOMPLISH [20].  В данном исследовании сравнивали комбинацию иАПФ беназеприла с блокатором кальциевых каналов амлодипином с комбинацией иАПФ с гидрохлортиазидом у 12 600 больных гипертензией с высоким риском (старше 60 лет, САД > 160 мм рт.ст. и поражение органов­мишеней: у 60 % больных был СД, у 46 % — ИБС, у 13 % — инсульт в анамнезе). Комбинация иАПФ с АКК обеспечила снижение риска смерти, инфаркта или инсульта на 20 % по сравнению с комбинацией иАПФ/диуретик при одинаковом снижении уровня АД. Это дало ученым основания сделать заключение, что результаты ACCOMPLISH приводят неопровержимые доказательства для стартовой терапии комбинацией иАПФ/АКК и бросают вызов современным рекомендациям (JNC VII), основанным на использовании диуретиков.

Еще в одном исследовании, FACET (сравнение влияния фозиноприла, амлодипина и их комбинации на частоту сердечно­сосудистых осложнений у больных с сахарным диабетом II типа), наименьшее число сердечно­сосудистых осложнений (3,7 %) наблюдали в группе пациентов, находившихся на комбинированной терапии АКК дигидропиридинового ряда и иАПФ [31, 37].

Необходимо отметить, что кроме повышения эффективности антигипертензивной терапии использование комбинации иАПФ с АКК позволяет значительно уменьшить частоту появления побочных эффектов каждого из препаратов. Такой частый побочный эффект дигидропиридиновых АКК, как периферические отеки, при присоединении к лечению иАПФ возникает значительно реже, при этом значительно уменьшается его выраженность. Применение АКК позволяет уменьшить частоту сухого кашля, который относится к наиболее частым побочным эффектам лечения иАПФ.

Результаты этих исследований нашли отражение в Европейских клинических рекомендациях по лечению АГ [1]. Особое внимание уделено лечению АГ у отдельных категорий лиц. Так, отмечено, что при лечении АГ у больных с высоким риском развития СД (отягощенный семейный анамнез по СД, ожирение, нарушение толерантности к глюкозе) рекомендуется использовать препараты с благоприятным метаболическим профилем (например, пролонгированные АКК, иАПФ или АРА).

АКК используются для лечения АГ более 20 лет. Их клиническая эффективность показана практически у всех категорий больных АГ [10, 17, 39, 44].

В основе антигипертензивного действия АКК лежит механизм неконкурентной блокады медленных кальциевых каналов в кардиомиоцитах и гладкомышечных клетках сосудистой стенки, в результате чего происходит стойкое снижение тонуса крупных артерий и артериол, уменьшение общего периферического сосудистого сопротивления, системного систолического и диастолического АД. Снижая постнагрузку и уменьшая перегрузку кардиомиоцитов ионами кальция, АКК оказывают кардиопротективный эффект. АКК уменьшают гипертрофию левого желудочка (ЛЖ), улучшают его диастолическую функцию, особенно у пациентов с АГ и ИБС. Важным аспектом органопротективного действия АКК является предупреждение или замедление ремоделирования сосудов (снижается жесткость сосудистой стенки, улучшается эндотелийзависимая вазодилатация за счет увеличения продукции NO) [36, 45].

В соответствии с современными данными, дигидропиридиновые антагонисты кальция длительного действия являются высокоэффективными препаратами для предотвращения инсульта.

Так, итальянские ученые выполнили метаанализ, включивший 13 крупных исследований и 103 793 больных с АГ. Оказалось, что риск инсульта в группе антагонистов кальция, а именно производных дигидропиридина, был достоверно ниже, чем при приеме других препаратов, независимо от степени снижения артериального давления [5].

В исследовании PREVENT [42] продемонстрировано влияние амлодипина на прогрессирование атеросклероза сонных артерий по данным ультразвукового исследования. Оказалось, что амлодипин достоверно снижает прогрессирование атеросклероза (p < 0,001) у больных с исходным атеросклеротическим поражением сонных артерий более 70 %. Возможно, антиатерогенное действие антагонистов кальция связано с их антиоксидантными и антипролиферативными свойствами, со снижением депонирования эфиров холестерина в сосудистой стенке [30]. Результатом этого стало снижение риска основных сердечно­сосудистых осложнений на 31 % при применении АКК.

Особое место занимают исследования, посвященные оценке отдаленной эффективности антагонистов кальция у пациентов с АГ пожилого возраста, например SYST­Eur [43]. Это исследование доказало способность антагонистов кальция дигидропиридинового ряда предупреждать развитие различных сердечно­сосудистых осложнений (в том числе инсультов) у пожилых пациентов. Результаты этих исследований нашли отражение в современных рекомендациях по лечению АГ.

Таким образом, в настоящее время АКК дигидропиридинового ряда благодаря своей метаболической нейтральности, антиишемическим и органопротективным свойствам рассматриваются как один из самых эффективных классов антигипертензивных средств в профилактике инсультов при АГ.

Наиболее часто в клинической практике используются препараты 3­го поколения — амлодипин, лерканидипин и лацидипин.

В последнее время в литературе широко обсуждается вопрос о новой форме амлодипина — L­-амлодипине. Согласно некоторым данным, левовращающий изомер амлодипина имеет меньше побочных реакций. В научных публикациях описываются результаты многоцентрового исследования SESA (2002), проведенного в Индии, в котором после переключения 314 больных АГ с периферическими отеками на фоне приема обычного амлодипина в дозе
10 мг/сут на терапию L-амлодипином в дозе 5 мг/сут отеки исчезли у 310 пациентов (98,75 %) при сохранении антигипертензивного эффекта [33]. Однако следует отметить, что в настоящее время это единственное относительно крупное исследование, в котором проводился анализ снижения АД и уменьшения побочных эффектов. За пределами внимания остался и тот факт, что пока отсутствует доказательная база сопоставимой эффективности классического рацемата амлодипина и L-амлодипина в плане профилактики риска развития осложнений, хотя давно известно, что целью лечения пациента с АГ является не только снижение уровня АД. В процессе лечения мы должны предотвратить развитие органных поражений, сердечно­сосудистых осложнений и смерти. За последние годы проведено много работ, продемонстрировавших ряд дополнительных эффектов АКК, которые и стали основанием для пересмотра взглядов на роль дигидропиридинов в лечении пациентов с АГ. Несмотря на то что исследование SESA было опубликовано еще в 2002 году, в рекомендациях по лечению АГ, которые с тех пор пересматривались трижды, эти данные в отношении L-амлодипина не нашли своего отражения.

Амлодипин, который применяется в лечении АГ, уже более 20 лет является рацемической смесью L­ и R­изомеров.
В основе терапевтического действия данного препарата лежит способность блокировать медленные каналы L-типа в гладкомышечных клетках сосудов. Этот эффект реализуется за счет L­-изомера. Как известно, все побочные реакции амлодипина связаны именно со способностью L­изомера вызывать периферическую артериолярную вазодилатацию. Функция R­изомера состоит в умеренной стимуляции синтеза NO эндотелиальными клетками. Известно, что при атеросклерозе нарушается баланс между гуморальными факторами, оказывающими защитное действие (NO, эндотелиальный фактор гиперполяризации, простагландин — PGI), и факторами, повреждающими стенку сосуда (эндотелин­1, тромбоксан А2, супероксид­анион). Основная защитная роль NO опосредована через вазодилатацию, антипролиферативное, антиапоптотическое и антитромботическое действие [13, 19, 25–27]. Снижение или отсутствие эндогенной продукции NO при эндотелиальной дисфункции считают одной из ключевых причин развития атеросклеротических и ишемических изменений, прежде всего в коронарном русле, следствием которых становятся проявления различных вариантов течения ИБС [12, 14, 15, 23]. Таким образом, именно благодаря наличию двух изомеров возможны все те терапевтические свойства амлодипина, которые в настоящее время вывели этот препарат на лидирующие позиции в лечении АГ и профилактике сердечно­сосудистых катастроф. Препарат, лишенный R­изомера, не будет оказывать антиатерогенное воздействие и не будет обладать аналогичными рацемату органопротективными свойствами. Поэтому нельзя говорить не только о пре­имуществах данного препарата, но и вряд ли можно с уверенностью рекомендовать левовращающий амлодипин в тех клинических ситуациях, когда АКК дигидропиридинового ряда рекомендованы в Европейских рекомендациях по лечению АГ.

Антагонисты кальция наряду с кардиопротективным эффектом способны проявлять и нефропротективное действие у пациентов с АГ. Присущий последнему поколению дигидропиридиновых АКК нефропротективный эффект осуществляется за счет устранения вазоконстрикции почечных сосудов, повышения почечного кровотока, увеличения скорости клубочковой фильтрации и подавления пролиферации мезангиальных клеток. Наиболее выражены нефропротективные свойства у препарата 3­го поколения лерканидипина.

В исследовании DIAL [11], в котором изучалось влияние лерканидипина по сравнению с рамиприлом на уровень экскреции альбумина у гипертензивных пациентов с сахарным диабетом, оценивали эффективность и безопасность лерканидипина по сравнению с рамиприлом в отношении скорости экскреции альбумина у пациентов с сахарным диабетом (СД) и умеренной АГ. В результате проведенного исследования были сделаны следующие выводы:
— лечение лерканидипином не ухудшает протеинурию у пациентов с микроальбуминурией и СД 2­го типа с АГ;
— как лерканидипин, так и рамиприл вызывают значительное снижение альбуминурии;
— как лерканидипин, так и рамиприл вызывают значительное снижение систолического и диастолического АД;
— пациенты хорошо переносят лечение как лерканидипином, так и рамиприлом;
— лерканидипин вместе с ингибиторами АПФ может использоваться для терапии пациентов, которые требуют комбинированной терапии для достижения целевых уровней АД [40].

Необходимо отметить, что способность снижать альбуминурию наравне с иАПФ в настоящее время не доказана для других дигидропиридиновых производных.

Интересные данные получены в исследовании ZAFRA [32], в котором леркарнидипин назначался 175 пациентам с хроническим заболеванием почек (клиренс креатинина < 70 мл/мин), у которых не было достигнуто целевое АД 130/85 мм рт.ст., несмотря на прием иАПФ или АРА. Добавление к терапии леркарнидипина обеспечило существенное снижение АД у 89,2 % пациентов, а в 58,1 % случаев удалось достичь его целевого значения. Хотя изменений плазменной концентрации креатинина не было выявлено, отмечалось достоверное увеличение его клиренса с 41,8 ± 16,0 до 45,8 ± 18,0 мл/мин (р = 0,019), а также снижение концентрации холестерина в плазме с 221 ± 46 до 211 ± 35 мг/дл (р = 0,001). При этом частота побочных эффектов была крайне низкой (1,48 %), ни у одного пациента не отмечено отеков.

M. Sabbatini с соавт. показали, что в отличие от большинства АКК лерканидипин расширяет не только приводящие, но и отводящие артериолы [34] и тем самым предупреждает повреждение клубочков и собирательных трубочек при спонтанной АГ [34].

Таким образом, лерканидипин доказал наличие определенных нефропротективных свойств.

Лерканидипин, как и другие АКК дигидропиридинового ряда, обратимо связывается с кальциевыми каналами L­типа гладкомышечных клеток сосудов, что приводит к вазодилатации и снижению АД. Препарат вызывает вазодилатацию без существенного повышения ЧСС. Являясь препаратом третьего поколения, отличается от других АКК уникальной структурой и фармакокинетикой [38]. Обладая высоким мембранным коэффициентом распределения, лерканидипин депонируется внутри двойного липидного слоя мембран гладкомышечных клеток сосудов. Здесь он оказывает медленное и пролонгированное действие на кальциевые каналы [18].

Именно эти фармакокинетические и фармакодинамические особенности лерканидипина связывают с подтвержденным в международных исследованиях [7] минимальным количеством побочных эффектов в классе АКК.

Проведен ряд экспериментальных и клинических работ по изучению влияния лерканидипина на показатели мозгового кровотока [3, 4]. Результаты этих исследований позволяют говорить о наличии у препарата дополнительных нейропротективных свойств, не зависящих от снижения АД.

В литературе имеются данные, подтверждающие антиатеросклеротическую эффективность лерканидипина как при повышенном, так и при нормальном АД. Это свойство авторы объясняют наличием активного R-изомера, который способен потенцировать продукцию NO и оказывать антиоксидантный эффект [26, 35]. Препарат, лишенный R-изоме­ров, не может противодействовать агрессивному развитию атеросклероза и развитию ишемической болезни сердца.

Лерканидипин также способен уменьшать явления апоптоза за счет снижения синтеза матриксной металлопротеиназы [21].

Благодаря особой фармакокинетике и, возможно, более выраженным нейропротективным свойствам лерканидипин (Леркамен) продемонстрировал значительные преимущества перед другими современными дигидропиридиновыми антагонистами кальция. Так, в ноябре 2008 года в Австралии были доложены результаты сравнительного ретроспективного исследования по изучению влияния ряда современных дигидропиридиновых АКК на показатель общей смертности пациентов с АГ. Анализировались амлодипин, фелодипин, нифедипин и лерканидипин [28]. Исследование было проведено на базе статистических отчетов крупнейшей страховой компании Австралии Medicare. Проанализированы пациенты, которые с 2003 по 2006 год включительно получали один из четырех вышена званных АКК как в качестве монотерапии, так и в составе комбинированного лечения АГ. В публикации имеется ссылка на то, что данные базируются на отчетах, включающих одну десятую населения Австралии, имеющего гражданство этой страны. Было обнаружено, что показатель общей смертности (суммарно за 4 года) в группах нифедипина, амлодипина и фелодипина был на 75 % выше, чем в группе Леркамена. Различия показателей смертности на протяжении всего периода исследования представлены на рис. 1. Интересно, что отказ от лечения в группах амлодипина, фелодипина и различных пролонгированных нифедипинов был на 88 % выше, чем в группе Леркамена.

Безусловно, данные, полученные в анализах такого типа, обладают менее сильными доказательными свойствами, чем результаты рандомизированных проспективных исследований. Тем не менее на основании таких данных можно определить направление для будущих исследований.

 

Выводы

1. Дигидропиридиновые АКК дли­тельного действия — высокоэффективные антигипертензивные средства с выраженными нейропротекторными свойства­
ми — способны эффективно предотвращать возникновение инсультов.

2. Данные последних международных исследований свидетельствуют в пользу целесообразности использования комбинации дигидропиридиновых АКК и иАПФ в качестве стартовой терапии АГ.

3. АКК в сочетании с иАПФ продемонстрировали максимальную из изученных к настоящему времени комбинаций эффективность в плане снижения риска развития сердечно­сосудистых осложнений.

4. При ретроспективном анализе лерканидипин (Леркамен) продемонстрировал более выраженное снижение числа летальных исходов у пациентов с АГ по сравнению с другими дигидропиридиновыми АКК.


Список литературы

 1. Посібник до Національної програми профілактики і лікування артеріальної гіпертензії. Четверте видання, виправлене і доповнене. Рекомендації Української асоціації кардіологів з профілактики та лікування аретріальної гіпертензії. 2008, 80 с.

2. ESH-ESC Guidelines Committee. 2007 guidelines for the management of arterial hypertension. J. Hypertension 2007; 25: 1105 – 1187

3. Визир В.А. Березин А.Е. влияние лерканидипина на мозговую гемодинамику больных с артериальной гипертензией, ассоциированной со стенотическим поражением сонных артерий. Кровообіг та гемостаз, 2007, №4, с. 46-51.

4. Кузнецова С.М. Клинические аспекты применения антагониста кальция третьего поколения – лерканидипина. Мистецтво лікування, 2007, №1 (37), с 86-89.

5. Angeli F. et al. Calcium channel blockade to prevent stroke in hypertension: a meta-analysis of 13 studies with 103,793 subjects. Am J Hypertens. 2004 Sep; 17(9):817-22.

6. Barrios V, Escobar C, M de la Figuera, J Honorato, J L Llisterri, J Segura, and A Calderón High doses of lercanidipine are better tolerated than other dihydropyridines in hypertensive patients with metabolic syndrome: results from the TOLERANCE study Int J Clin Pract. 2008 May 1; 62(5): 723–728.

7. Brown MJ, Palmer CR, Castaigne A, et al. Morbidity and mortality in patients randomized to double-blind treatment with a long-acting calcium-channel blocker or diuretic in the International Nifedipine GITS study: INSIGHT. Lancet 2000; 356: 366-372.

8. Cafiero M, Giasi M. Long-term (12-month) treatment with Iercanidipine in patients with mild to moderate hypertension. Cardiavasc Pharmacol 1997; 29 (Suppl 2): S45–49.

9. Conlin PR, Williams OH. Use of calcium channel blockers in hypertension. Eds. RW.Schrier, JD.Baxter, VJ.Dzau, et al. Advances in Internal Medicine. St, Louis, MO: Mosby-Year Bonk Inc, 1998; 43: 533–662.

10. Dalla Vestra M et al. Effect of lercanidipine compared with ramipril on albumin excretion rate in hypertensive Type 2 diabetic patients with microalbuminuria: DIAL study (diabete, ipertensione, albuminuria, lercanidipina). Diabetes Nutr Metab. 2004 Oct; 17(5):259-66

11. Freedman J.E., Ting B., Hankin B. et al. Impaired platelet production of nitric oxide in patients with unstable angina. Circulation 1998; 98: 1481–6.

12. Furchgott R.F., Zawadzki J.V. The obligatory role of endothelial cells in the relaxation of arterial smooth muscle by acetylcholine. Nature 1980; 288: 373–6.

13. Griendling K., Alexander R. Oxidative stress and cardiovascular desease. Circulation, 1997; 96:3264–3265.

14. Harrison D. Endothelial function and oxidant stress. Clin Cardiol 1997; 20 (SII):11–17.

15. Hansson L, Lindholm L, Ekbom T, et al. Randomised trial of old and new antihypertensive drugs in elderly patients: cardiovascular morbidity and mortality the Swedish Trial in Old Patients with Hypertension-2 study. Lancet 1999; 354:1751-1756,

16. Hansson L, Hedner T, Lund-Johansen P, et al. Randomised trial of effects of calcium antagonists compared with diuretics and beta-blockers on cardiovascular morbidity and mortality in hypertension: the Nordic Diltiazem (NORDIL) study. Lancet 2000; 356: 359-365.

17. Herbette LG, Vecchiarelli M, Sartani A et al. Lercanidipine: short plasma half-life, long duration of action and high cholesterol tolerance. Updated molecular model to rationalize its pharmacokinetic properties. Blood Press 1998; 7 (Suppl 2): 10-17.

18.  Hinderliter A.L., Caughey M. Assessing endothelial function as a risk factor for cardiovascular disease // Curr. Atheroscler. Rep. - 2003. - Vol. 5, №6: 506 - 513.

19. Kjekdsen SE, Jamerson K.A., Bakris G.L. et.al. Predictors of blood pressure response to intensified and fixed combination treatment of hypertension: the ACCOMPLISH study. Blood Press 2008; 17(1):7-17.

20. Martinez ML, Lopes LF, Coelho EB, Nobre F, Rocha JB, Gerlach RF, Tanus-Santos JE. Lercanidipine reduces matrix metalloproteinase-9 activity in patients with hypertension. J Cardiovasc Pharmacol. 2006 Jan; 47(1):117-22.

21. Messerli F.H.  Clinician’s Manual on Combination Therapy and Hypertension 2003.

22. Minamino T., Kitakaze M., Sato H. et al. Plasma levels of nitrite/nitrate and platelet cGMP levels are decreased in patients with atrial fibrillation. Arterioscler Thromb Vasc Biol 1997; 17: 3191–5.

23. Neal B, MacMahon S, Chapman N; Blood Pressure Lowering Treatment Trialists’ Collaboration.. Effects of ACE-inhibitors, calcium antagonists, and other blood-pressure-lowering drugs: results of prospectively designed overviews of randomized trials. Lancet 2000 Dec 9; 356(9246):1955-64.

24. Niopas I., Diffusions A.C., Nikolaidis N. Relative bioavailability of two isosorbide dinitrate sublingual tablet formulations administered as single doses in healthy subjects. Int J Clin Pharmacol Ther. 2001 May; 39(5):224–8.

25. Noris M., Ruggenenti P., Todeschini M. et al. Increased nitric oxide formation in recurrent thrombotic microangiopathies: a possible mediator of microvasclar injury. Am J Kidney Dis 1996; 27: 790–6.

26. O’Donnell V.B., Freeman B.A. Interactions between nitric oxide and lipid oxidation pathways: implications for vascular disease. Circ Res 2001; 88: 12–21.

27. Ortiz M, Calcino G. Inferred Mortality Differences between Dihydropyridine Antihypertensives. Hypertension 2009; 53:1116.

28. Pepine CJ, Handberg-Thurmond E, Marks RG, et al. Rationale and design of the International Verapamil СR/Trandolapril Study (INVEST). JACC 1998; 32: 1228-37.

29. Pitt B, Byington RP, Furberg CD et al. Effect of amlodipine on the progression of atherosclerosis and the occurrence of clinical events. PREVENT Investigators. Circulation. 2000 Sep 26; 102(13):1503-10

30. Robert M. Califf, MD, Cristopher B., Granger, MD, Hypertension and Diabetes and the Fosinopril Versus Amlodipine Cardiovascular Events Trial (FASET) //Diabetes Care, 1998 Volume 21, 4 : 655-65

31. Robles NR, Ocon J, Gomez CF, et al. Lercanidipine in patients with chronic renal failure: the ZAFRA study. Ren Fail. 2005; 27(1):73–80.

32. SESA Study group. Safety and efficacy of S-amlodipine // JAMA Ind. – 2003; 289: 87-92.

33. Sabbatini M, Leonardi A, Testa R et al. Effect of calcium antagonists on glomerular arterioles in spontaneously hypertensive rats. Hypertension 2000; 35: 775–966.

34. Soma MR, Natalі M , Donetti E, Baettа R , Farina P, Leonardi A, Comparato L Barberi, AL Catapano. Effect of lercanidipine and its (R)-enantiomer on atherosclerotic lesions induced in hypercholesterolemic rabbits. Br J Pharmacol (1998) 125: 1471-6.

 35. Schiffrin B., Pu Q., Park J.B. Effect of amlodipine compared to atenolol on small arteries of previously untreated essential hypertensive patients. Am. J. Hypertens. 2002; 15(2 Pt 1): 105–110.

36. Tatti P., Pahor M., Byington R.P., Guarisco R. et al. Outcome result of the Fosinopril Versus Amlodipine Cardiovascular Events Randomized Trial in patient with Hypertension and NIDDM //Diabets Care. 1998, 21 (4): 597-603.

37. Testa R, Leonardi A, Tajana A et al. Lercanidipine (Rec 15/2375): a novel 1,4-dihydropyridiiie calcium antagonist for hypertension. Cardiavasc Drug Rev 1999; 15: 187–219.

38. Wu SC, Liu SP, Chiang HT, Lin SL. Prospective end randomized study of the antihypertensive effect and tolerability of three  antihypertensive agents, losartan, amlodipine, and lisinopril, in hypertensive patient. //Heart Vessels dysfunction: insight from the Studies Of Left Ventricular Dysfunction (SOLVD) trials. Circulation 2004, 20, 109(2):11

 39. Weidmann, P., et al.: Therapeutic efficacy of different antihypertensive drugs in human diabetic nephropathy: an updated meta-analysis. Nephrol Dial Transplant (1995) 10 (Suppl.9): 39-45.

40. What’s what / a guide to acronyms for cardiovascular trails 7th edition ASCOT p 45

41. What’s what / a guide to acronyms for cardiovascular trails 7th edition PREVENT p 446

 42. What’s what / a guide to acronyms for cardiovascular trails 7th edition SYST-Eur p 548

 43. Zanchetti A. Evaluating the benefits of an antihypertensive agent using trials based on event and organ damage the Systolic Hypertension in the Elderly Long-term Lacidipine (SHELL) trial and European Lacidipine Study on Atherosclerosis (ELSA). J Hypertens 1995; 13 (suppl 4): S35-S39.

44. Zhang X., Kichuk M.R., Mital S. et al. Amlodipine promotes kinin–mediated nitric oxide production in coronary microvessels of falling human hearts. Am. J. C


Вернуться к номеру