Газета «Новости медицины и фармации» 18 (292) 2009

Канадское исследование

Канадская группа клинических испытаний в интенсивной терапии Canadian Critical Care Trials Group (CCCTG) начала свое исследование, как только в Канаде появились первые случаи нового гриппа. Исследователи во главе с д­ром Kumar Ande разработали и распространили среди врачей отделений реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ) унифицированные вопросники для сбора информации по больным с новым гриппом; сбор информации проходил через Интернет. Включались реанимационные больные с подтвержденным, вероятным или подозреваемым новым гриппом, лечившиеся в ОРИТ с 16 апреля по 12 июля 2009 г. Реанимационными считали больных, лечившихся в ОРИТ, нуждавшихся в ИВЛ, получавших кислород  60 % и/или инотропную/вазопрессорную поддержку. Основным изучаемым исходом в данном исследовании была летальность к 28­му дню от начала симптомов. Больные обычно поступали в крупные больницы (медиана коечной мощности участвовавших ОРИТ — 16 коек, больниц — 463 койки).

В 38 ОРИТ были госпитализированы 215 больных: 162 — с подтвержденным новым гриппом, 6 — с вероятным и 47 — с подозреваемым. Больные с подтвержденным или вероятным новым гриппом были моложе, дольше пребывали на ИВЛ, среди них была выше летальность. В окончательный анализ вошли 168 больных с подтвержденным и вероятным новым гриппом. Средний возраст — 32,3 года, женщин — 113 (67,3 %), детей — 50 (29,8 %), канадцев нативного происхождения — 43 (25,6 %). Внутрибольничное заражение отмечалось у 16 человек, однако медработников среди них не было. Медиана подсчета по шкале APACHE II — 19,7 ± 8,7 у взрослых, медиана подсчета по детской шкале PRISM III — 9,1 ± 9,8. Сопутствующие состояния встречались часто — у 165 (98,2 %) больных, однако тяжелые отмечались только у 51 (30,4 %). Это были хронические заболевания легких у 41,1 % больных, ожирение — у 33,3 %, гипертоническая болезнь — у 24,4 %, курение — у 22,6 %. Болезненное ожирение (индекс массы тела > 40) отмечалось у 28 (23,7 %).

При поступлении наблюдались лихорадка (у 90,5 % больных), респираторные симптомы (94,6 %), слабость (55,9 %), миалгии (40,1 %). Бактериальная пневмония отмечалась у 54 (32,1 %), гипотензия с потребностью в вазопрессорах — у 23 (13,7 %), астма и другие обструктивные болезни легких — у 23 (13,7 %), нарушение сознания — у 17 (10,1 %), острое повреждение почек — у 12 (7,1 %), ишемическая боль за грудиной — у 5 (3,0 %). Медиана срока от появления симптомов до госпитализации составила 4 дня (МКИ 2–7 дней), от госпитализации до помещения в ОРИТ — 1 день (0–2). Вакцинированных в 2008–2009 гг. от обычного («сезонного») гриппа было немного — всего 10 больных (6,0 %).

У 70,8 % больных на рентгенограмме имели место двусторонние инфильтраты в легких (41,1 % во всех полях), диагноз острого повреждения легкого был поставлен у 72,6 % больных.

ИВЛ с первого дня в ОРИТ получали 136 (81,0 %) больных, из них инвазивную ИВЛ — 128 (76,2 %), неинвазивную — 55 (32,7 %). Сорок семь больных (85,4 %) на неинвазивной ИВЛ перешли в итоге на инвазивную ИВЛ. В первый день лечения среднее отношение PaO2/FiO2 составило 147 ± 128 мм рт.ст., средняя FiO2 — 74 ± 26 %, средняя ПДКВ — 9,8 ± 4,0 см водного столба. Среднее ПДКВ превышало 10 см водного столба на протяжении первых двух недель. Дыхательный объем (ДО) в первые две недели составил 8–9,1 мл/кг идеального веса. Выделение CO2 у больных не нарушалось. Баротравма легких произошла у 14 (8,3 %) больных. Многим потребовалась спасающая терапия: миорелаксанты применялись у 47 (28,0 %), окись азота — у 23 (13,7 %), высокочастотная ИВЛ — у 20 (11,9 %), экстракорпоральная мембранная оксигенация (ЭКМО) — у 7 (4,2 %), ИВЛ в положении на животе — у 5 (3,0 %). Инотропные и вазопрессорные препараты применяли в первый день 55 (32,7 %) больных, часто с высокими дозами седативных для лучшей синхронизации с ИВЛ. Противовирусные (ингибиторы нейраминидазы) получили 152 (90,5 %) больных, медиана курса — 5 дней. Антибиотики были назначены 166 (98,8 %) больным, кортикостероиды — 85 (50,6 %).

На протяжении первой недели у больных наблюдалось умеренное повышение креатинкиназы, медиана 580 Ед/л (МКИ 203–1728), норма — до 24. Лейкоцитоз крови был в пределах нормы при поступ­лении и оставался в норме в течение первой недели. Вторичная бактериальная пневмония после госпитализации в ОРИТ наблюдалась в 41 случае (24,4 %), у 18 больных она была вызвана Staph. aureus и у 5 — Strep. pneumoniae.

Умерли 29 из169 больных (летальность 17,3 %, 95% ДИ 12,0–24,0 %). В первые 14 дней от начала заболевания умерли 18 больных (10,7 %) (95% ДИ 6,6–16,6 %), а в первые 28 дней — 24 больных (14,3 %) (95% ДИ 9,5–20,7 %). Среди умерших были 21 (72,4 %) женщина и 8 (27,6 %) мужчин. Из 50 детей умерли 4 (8,0 %).

Медиана пребывания в ОРИТ составила 12 дней (МКИ 5–20 дней), 12 — для выживших и 10 — для погибших. Медиана длительности ИВЛ составила 12 дней (МКИ 6–20) как для выживших, так и для погибших. Один больной умер в обычном отделении, остальные — в ОРИТ. Основные причины смерти, по данным справок о смерти, — острый респираторный дистресс­синдром (ОРДС) и гипоксемия, вторичные инфекции и сепсис, синдром полиорганной недостаточности, рак, вторичная обструктивная болезнь легких, первичная остановка сердца, напряженный пневмоторакс, отек легких, а также неизвестные причины. Умершие были в среднем тяжелее, с бόльшим нарушением функции внутренних органов и старше, хотя вся когорта была довольно молодая. С летальностью ассоциировались бόльшие баллы по APACHE II и SOFA (p < 0,001 и p = 0,002 соответственно), предсказательная ценность этих двух шкал оказалась одинаковой. Доля женщин была выше и среди госпитализированных в ОРИТ, и среди умерших. И госпитализация в ОРИТ, и летальность были значительно выше среди беременных (по сравнению со всеми заболевшими). Ингибиторы нейраминидазы все больные получили в ранние сроки.

Таким образом, во время вспышки гриппа H1N1 весной 2009 года в Канаде поражались в основном молодые люди, преимущественно женского пола и без тяжелых коморбидных состояний. Среди реанимационных больных с новым гриппом 28­дневная летальность составила 14,3 %. У тяжелых больных сопутствующими состояниями были заболевания легких в анамнезе и курение, ожирение, гипертония и диабет. Тяжелое состояние у больных с новым гриппом H1N1 в 2009 г. развивалось вскоре после госпитализации, тяжесть состояния была обусловлена прежде всего гипоксией, и в лечении приходилось использовать длительную вентиляцию и спасающие методики. Исследователи подчеркивают, что при соответствующей интенсивной терапии большинство тяжелых больных имеют хороший прогноз.

 Anand Kumar et al. Critically III Patients With 2009 Influenza A (H1N1) Infection in Canada // JAMA. — 2009. — 302(17): doi:10.1001/jama.2009.1496

Мексиканское исследование

Исследователи из Мексики во главе с д­ром Guillermo Dominguez­Cherit из Instituto Nacional de Ciencias Médicas y Nutrición «Salvador Zubirán» использовали канадскую CCCTG форму для сбора данных в Мексике. В мексиканское исследование включались реанимационные больные с новым гриппом, лечившиеся с 24 марта по 1 июня 2009 г. в шести больницах, выполнявших роль консультативных центров по гриппу. Средняя коечная мощность участвовавших больниц — 289 ± 167, ОРИТ — 16 ± 8 коек.

Всего с новым гриппом были госпитализированы 899 больных. Реанимационных больных было 58 (6,5 %), из них 29 — подтвержденные случаи, 14 — вероятные и 15 — подозреваемые. Все 58 больных включены в анализ. Умершие больные, включенные в данное исследование, составляют примерно четверть всех смертей от нового гриппа в Мексике в охваченный исследованием интервал времени.

Медиана возраста больных составляла 44 г. (размах 10–83 г.), женщин — 53 %, двое были медработниками. Детей было всего двое (10 и 14 лет), средний подсчет по шкале PRISM III — 6,5 ± 2,1. Лихорадка имела место у всех больных, респираторная симптоматика — у 57 (98 %), общая слабость — у 41 (71 %), миалгии — у 35 (60 %), головная боль — у 33 (57 %), тошнота, рвота или понос — у 18 (30 %). Сопутствующих состояний было в среднем по 2 (МКИ 1–4) на одного больного, чаще всего это было ожирение. Средний индекс массы тела составил 32 ± 12, индекс массы тела > 30 отмечался у 21 (36 %) больного, а индекс массы тела > 40, то есть болезненное ожирение, — у 8 (14 %). Хронические обструктивные заболевания легких отмечались только у двоих больных.

Медиана срока от начала симптомов до госпитализации составила 6 дней (МКИ 4–8), от госпитализации до поступления в ОРИТ — 1 день (МКИ 0–3 дня). Четверо больных, не дождавшись койки в ОРИТ, умерли в приемных отделениях.

Наверняка известно лечение 55 больных: 52 (95 %) получали антибиотики, 45 (78 %) — ингибиторы нейраминидазы, 8 (14 %) — амантадин, 1 (2 %) — римантадин, 40 (69 %) — кортикостероиды. Двое больных получали рекомбинантный активированный протеин C. Вакцину от сезонного гриппа в 2008–2009 гг. получили только двое больных. ИВЛ потребовалась 54 больным, в том числе обоим детям: в 48 случаях — инвазивная, в 22 — неинвазивная, в 16 — и та и другая. Средняя FiO2 составила в первые сутки 72 ± 26 %, среднее ПДКВ — 13 ± 5 см водного столба, давление плато — 27 ± 7 см водного столба. Медиана отношения PaO2/FiO2 — 83 (МКИ 59–145), при SaO2 = 88 ± 13 %. Четырем больным из­за тяжелой гипоксии проводили ИВЛ в положении лежа на животе в первый же день. ДО составлял 8,3 ± 3 мл/кг. Двусторонние инфильтраты на рентгенограмме ОГК в первый же день наблюдались у 95,6 %. Баротравму получили 6 больных (10,3 %). Многие больные вентилировались с высокими FiO2 и ПДКВ в положении лежа на животе. Один больной был на высокочастотной ИВЛ. Окись азота, ЭКМО не получал ни один больной. 34 (58,6 %) больных в первые сутки получали вазопрессоры или инотропные препараты. Уровень креатинкиназы был повышен: медиана 285 (МКИ 136–1159) МЕ/л. Первоначально органная недостаточность была нетяжелой, хотя даже на 14­й день многие нуждались в сосудистой поддержке. У 4 больных возбудителем вторичной пневмонии был Staph. aureus.

К 60­му дню от начала симптомов умерли 24 из 58 больных (41,4 %, 95% ДИ 28,9–55,0). В Мехико большая часть больных (19) умерли в первые две недели от начала тяжелого состояния. Еще четверо умерли к 28­му дню, и только один — к 60­му дню. В приемном отделении умерли четверо больных: трое — в течение восьми часов после госпитализации и один — в первые сутки. Все случаи смерти в первые 28 дней связаны с респираторной недостаточностью, одна смерть после этого срока наступила вследствие полиорганной недостаточности. Оба ребенка выжили. Медиана пребывания в ОРИТ среди выживших составила 13,5 (МКИ 6–24 дня), среди умерших — 7,0 (МКИ 2–13). Длительность ИВЛ у выживших — 15 (МКИ 8–26), у умерших — 7,5 (МКИ 3–13,5 дня). Многие больные получали ИВЛ вне ОРИТ. При поступлении у умерших отмечены больший балл по APACHE III и SOFA, меньшее среднее АД, признаки поражения печени и почек; меньшее отношение PaO2/FiO2, большее ПДКВ при поступлении в ОРИТ. По ДО и по стратегии ИВЛ разницы между выжившими и погибшими не было. Больные с большей креатинкиназой имели больший риск смерти к 28­му дню. Высокие в первый день баллы и по APACHE III, и по SOFA ассоциировались с повышенной летальностью к 28­му дню (p < 0,001) с одинаковой предсказательной ценностью. После исключения быстро умерших в начале болезни (в первые 72 ч), у которых было меньше возможности лечения ингибиторами нейраминидазы, исследователи определили, что выжившие чаще получали лечение этими препаратами: отношение шансов 7,4 (95% ДИ 1,8–31,0, p = 0,006). В трех самых больших больницах, где лечили 65,6 % больных, заболели 40 из 6755 медиков (0,6 %), причем 10 из 2421 (0,5 %) — из непосредственно клинических отделений. Только один медик тяжело заболел, заразившись именно на рабочем месте.

Таким образом, анализ больных гриппом H1N1 весной 2009 г. в Мексике показал, что болезнь поражает прежде всего молодых. Лихорадка и респираторные симптомы присутствовали у большинства больных. Относительно длительный период времени отмечался от появления первых симптомов до госпитализации, однако затем состояние больных быстро ухудшалось, что проявлялось прежде всего в дыхательной недостаточности. Среди реанимационных больных 60­дневная летальность составила 41 %. Ранняя диагностика заболевания, раннее начало специфической терапии ингибиторами нейраминидазы и агрессивная интенсивная терапия в случае дыхательной недостаточности — те меры, которые позволят повысить выживаемость больных в ходе эпидемии данного вида гриппа.

 Guillermo Dominguez­Cherit et al. Critically Ill Patients With 2009 Influenza A(H1N1) in Mexico // JAMA. — 2009. — 302(17): doi:10.1001/jama.2009.1536

Австралийское исследование

В австралийском исследовании речь идет о применении высокотехнологической методики, а именно экстракорпоральной мембранной оксигенации (ЭКМО), в комплексной интенсивной терапии больных с новым гриппом. Группа авторов так и называется: The Australia and New Zealand Extracorporeal Membrane Oxygenation (ANZ ECMO) Influenza Investigators — «Австралийские и новозеландские исследователи экстракорпоральной мембранной оксигенации».

Среди 181 ОРИТ, где лечили больных с новым гриппом в Австралии и Новой Зеландии в период с 1 июня по 31 августа 2009 г., идентифицировали 15, в которых применялась методика ЭКМО. Чтобы отсечь больных с другой патологией, получавших ЭКМО, исключались новорожденные, больные, лечившиеся по поводу сердечной недостаточности, трансплантации органов, после кардиохирургии, все больные, у которых был другой диагноз, или те, у кого не был изолирован вирус H1N1. Данные собирались ретроспективно. Цель исследования — описание больных с ОРДС, вызванным новым гриппом, лечившихся при помощи ЭКМО.

Всего в анализ вошли 68 больных, медиана возраста составила 34,4 года (МКИ 26,6–43,1), 34 (50 %) больных — мужчины. Самое частое сопутствующее состояние — ожирение, которое отмечалось у 34 (50 %) больных. Астма имела место у 19 (28 %), сахарный диабет — у 10 (15 %) больных. Беременных женщин было 6 (9 %), родильниц — 4 (6 %). Было трое детей до 15 лет и ни одного пожилого (> 65) больного.

Пневмония как диагноз отмечалась у 66 из 68 (97 %) больных, гриппоподобное заболевание — у 64 (94 %). У 53 (78 %) вирус H1N1 обнаружен в вирусологической культуре, у 8 (12 %) диагноз подтвержден серологически. У 19 (28 %) больных из дыхательных путей и крови высевали и другие микроорганизмы, чаще всего Strep. pneumoniae и Staph. aureus. Всего с новым гриппом в 15 ОРИТ поступили 252 больных, из них ИВЛ потребовалась 201. Из 194 больных с подтвержденным или подозреваемым новым гриппом ЭКМО получал 61 больной, а 133 — только ИВЛ. Таким образом, частота назначения ЭКМО больным с новым гриппом составила 2,6 (95% ДИ 2,0–3,2) случая на 1 млн населения. Если учитывать только подтвержденные случаи, то частота применения ЭКМО составила 2,0 (95% ДИ 1,4–2,6) случая на 1 млн населения. В пересчете на миллион населения в регионах, в которых лечили больных, частота использования ЭКМО варьировала от 1,6 (95% ДИ 1,1–2,1) до 5,3 (95% ДИ 4,3–6,3). Общая нагрузка ЭКМО составила 828 дней, или 32 дня (95% ДИ 30–34) на миллион случаев гриппа. Пик одновременного лечения пришелся на восьмую неделю после поступ­ления первого больного, на протяжении следующих четырех недель число больных на ЭКМО снижалось, максимально ЭКМО одновременно получали 23 больных (34 %) на протяжении трех дней в начале августа. В предыдущую зиму ЭКМО получали только 4 больных с 01.06–31.08.09, или 0,15 на миллион населения.

Медиана длительности от начала симптомов гриппа до поступления в больницу составила 5 дней (МКИ 3–6), до поступления в ОРИТ — 5 (МКИ 3–7) дней, до начала ЭКМО — 9 (МКИ 5–13) дней. Оселтамивир получали 64 (94 %) больных, медиана курса — 8 дней (МКИ 7–11). 49 из 68 больных (72 %), получавших ЭКМО, переводились в соответствующие центры, где имелась соответствующая аппаратура, из них 38 (78 %) начали ЭКМО на месте и были переведены непосредственно на ЭКМО. Медиана длительности ИВЛ до начала ЭКМО составила 2 (МКИ 1–5) дня. До начала ИВЛ медиана ЧД составляла 44 (МКИ 31–48), SaO2 — 83 % (МКИ 77–88 %), PaO2 — 53 (МКИ 47–60) мм рт.ст. Самые низкие показатели PaO2/FiO2 составили 56 (МКИ 48–63), самая низкая pH — 7,2 (МКИ 7,1–7,3), самое высокое PaCo2 — 69 (54–83) мм рт.ст. Самые высокие показатели: FiO2 — 100 % (МКИ 100–100), ПДКВ — 18 (МКИ 15–20 см водного столба), ДО — 5,6 (МКИ 4,6–6,7 мл/кг), пиковое давление — 36 (МКИ 33–38 см водного столба). У всех больных PaO2/FiO2 составило 83 и ниже, за исключением двоих, у которых PaCO2 было  98, а pH ≤ 7,07.

По доступным исследователям данным, лечащие врачи часто применяли спасающие меры: маневр вовлечения — у 38 (67 %) больных, ИВЛ в положении на животе — у 12 (20 %), высокочастотную ИВЛ — у 3 (5 %), окись азота — у 20 (32 %), простациклин — у 14 (22 %). Как минимум одну из подобных методик получили 55 больных (81 %). Более того, 46 (68 %) получали вазоактивные препараты, 16 (24 %) находились на диализе до начала ЭКМО. Больные со вторичной бактериальной инфекцией к моменту госпитализации (их было 19 человек) чаще получали сосудистую поддержку (90 против 59 % соответственно, p = 0,01). ЭКМО проводилось с помощью центробежного насоса и полиметилпентеновых оксигенаторов низкого сопротивления. Начинали ЭКМО с использованием вено­венозного доступа у 63 больных (93 %), а вено­артериального доступа — у 5 (7 %). Артериовенозный доступ не использовался. Медиана длительности ЭКМО составила 10 (МКИ 7–15) дней, медиана потока крови по контуру на 4 и 24 ч составила 4,9 (МКИ 4,0–5,9) и 4,9 (3,9–6,0) л/мин. У взрослых больных использовали периферические канюли, одному ребенку поставили центральный венозный катетер. У 33 больных (49 %) пришлось ставить вторую канюлю. Кровотечения отмечены у 37 (54 %) больных, чаще всего из мест сосудистого доступа — 15 больных (22 %), желудочно­кишечные и респираторные — по 7 больных (10 %), вагинальные — 6 (9 %), внутричерепные — 6 (9 %). Медиана объема гемотрансфузии на одного больного составила 1880 мл (МКИ 904–3750 мл). Инфекционные осложнения отмечались у 42 (62 %), осложнения со стороны дыхательных путей — у 30 (44 %), со стороны кровяного русла — у 14 (21 %), осложнения, связанные с ЭКМО­катетером, — у 7 (10 %).

Медиана длительности ИВЛ составила 25 (МКИ 13–34) дней; у выживших — 26 (МКИ 14–34), у умерших — 14 (МКИ 7–29) дней. Трахеотомия наложена 39 (57 %) больным. Медиана длительности пребывания в ОРИТ составила 27 (МКИ 16–37) дней, госпитализации — 39 (23–47) дней. Отлучены от ЭКМО 53 из 68 больных. Умерли во время ЭКМО 13, еще двое получали ЭКМО по состоянию на 7.09.09 г. Из 53 отлученных от ЭКМО умер один, а 52 (76 %) живы. Из 52 живых и отлученных от ЭКМО 4 больных по состоянию на 7.09.09 г. оставались в ОРИТ, а 48 были выписаны из ОРИТ. Из 48 выписанных из ОРИТ 16 на момент 7.09.09 г. были еще госпитализированы и 32 выписаны из стационара. Из 32 выписанных больных 31 (97 %) больной был ходячим. У 20 из 32 выживших пульсоксиметрия на атмосферном воздухе была ≥ 92 % (медиана 97 %, МКИ 95–98 %).

У 14 умерших больных (21 %, 95% ДИ 11–30 %) самые частые причины смерти были следующие: внутричерепное кровоизлияние — у 6, другие кровотечения — у 4 и дыхательная недостаточность — у 4. Из 10 беременных и родильниц в живых остались 7 (70 %). Из 3 детей выжили все трое. Из 194 больных, получавших ИВЛ, ЭКМО получал 61, не получали 133. Больные на ЭКМО дольше были на ИВЛ (медиана 18 дней, МКИ 9–27, против 8, МКИ 4–14, p = 0,001) и дольше были в реанимации (медиана 22, МКИ 13–32, против 12, МКИ 7–18 дней, p = 0,001). У них была выше летальность в реанимации — 14 (23 %) против 12 (9 %), p = 0,01.

Таким образом, ЭКМО, по данным австралийско­новозеландской группы, применялась у каждого третьего больного, находившегося на ИВЛ. Летальность на ЭКМО составила 21 %. В редакционной статье д­ра Douglas B. White и Derek C. Angus из университета в г. Питтсбурге советуют с осторожностью интерпретировать данные по эффективности ЭКМО, так как упомянутая методика предлагалась не всем умершим от нового гриппа в Австралии и Новой Зеландии и неизвестно, сколько больных выжили бы и без ЭКМО.

Extracorporeal Membrane Oxygenation for 2009 Influenza A (H1N1) Acute Respiratory Distress Syndrome. The Australia and New Zealand Extracorporeal Membrane Oxygenation (ANZ ECMO) Influenza Investigators // JAMA. — 2009. — 302 (17): doi:10.1001/jama.2009.1535