Інформація призначена тільки для фахівців сфери охорони здоров'я, осіб,
які мають вищу або середню спеціальну медичну освіту.


Підтвердіть, що Ви є фахівцем у сфері охорони здоров'я.

 

"News of medicine and pharmacy" 13(219) 2007

Back to issue

Папилломавирусная инфекция и рак шейки матки

Authors: Л.В. ШЕРЕМОК, врач-интерн, Черниговское областное патологоанатомическое бюро

Categories: Obstetrics and gynecology, Oncology

Sections: Specialist manual

print version

Рак шейки матки (РШМ) занимает второе место по распространенности среди онкологических заболеваний в мире и первое место среди причин женской смертности от рака в развивающихся странах. По данным ВОЗ (1999), ежегодно диагностируется почти 370 тыс. новых случаев рака шейки матки. Ученые в результате исследований, проведенных в странах СЭВ, пришли к заключению, что снижение заболеваемости РШМ в основном происходит за счет старших возрастных групп, а среди женщин до 30 лет заболеваемость повышается [12]. Основным этиологическим фактором РШМ являются вирусы папилломы человека (ВПЧ) [6]. ВПЧ — эпителиотропный вирус, способный поражать клетки эпителия эктодермального происхождения (кожа, слизистые половых органов, ротовой полости) [14]. В настоящее время известно около 100 различных типов ВГТЧ, 30 из них вызывают поражения аногенитальной области (область заднего прохода, преддверие влагалища, стенки влагалища, шейки матки, наружное отверстие уретры) [2]. На основания вероятности вызывать предраковые изменения и инвазивный рак типы ВПЧ сгруппированы следующим образом: низкого онкологического риска [6, 11, 40, 42–44, 61]; среднего онкологического риска [30, 33, 35, 39, 45, 52, 53, 56, 58]; высокого онкологического риска [16, 18, 31].

Отмечено, что 16-й тип ВПЧ наиболее часто встречается в ткани плоскоклеточного рака, а 18-й тип ВПЧ — в ткани железистого рака [2]. Вирусы низкого онкологического риска выявляются преимущественно при остроконечных и плоских кондиломах, слабой дисплазии и редко — при инвазивном раке. Вирусы высокого онкологического риска обнаруживаются в 95–100 % преинвазивных и инвазивных форм рака шейки матки [4].

Заражение ВПЧ высокого онкологического риска — необходимое условие для развития рака шейки матки, но это не значит, что заболеют все инфицированные женщины. РШМ развивается только на фоне персистирующей вирусной инфекции, повторно выделяемой из организма пациентки более чем через 1 год после первичного обнаружения. В 80 % случаев инфицирование ВПЧ заканчивается самоизлечением, под влиянием факторов иммунной системы происходит полная элиминация вирусов [11]. ВПЧ принадлежат к роду вирусов папиллом, семейству Papaviridae, и имеют характерный жизненный цикл, тесно связанный с дифференцировкой кератаноцитов. Вирус инфицирует только пролиферирующие эпителиальные клетки базального слоя, тогда как сборка и формирование вирусных частиц происходят в дифференцированных верхних слоях эпителия [5]. Геном ВПЧ представляет собой кольцевую ДНК, содержащую до 8000 пар нуклеотидов, и состоит из 8 рамок считывания, которые кодируют до 10 протеинов [5, 6, 14]. Вирусная ДНК может существовать в 2 формах: эписомальной (длительное время находясь в свободном состоянии в цитоплазме клетки) и интегрированной (когда ДНК вируса встраивается в геном клетки хозяина). Эписомальная (неинтегрированная) форма является продуктивной инфекцией, так как при этом производятся неповрежденные вирусные частицы. При интеграции ДНК вируса вирусные частицы не производятся, и это называется непродуктивной ВПЧ-инфекцией [5]. В инфекционном процессе ВПЧ различают 2 стадии: репродуктивной и интегративной инфекции [6]. Первая стадия является обратимой, при этом образуются остроконечные кондиломы, папилломы, множественные папиллярные выросты, наблюдается сравнительно низкая вероятность развития предрака и рака нижнего отдела генитального тракта [4]. Вторая стадия — первый шаг к опухолевому перерождению клетки — очень часто заканчивается развитием карциномы. Эти стадии развития вирусной инфекции соответствуют двум различным клиническим формам заболевания — транзиторной и латентной [6].

Геном ВПЧ разделен на 3 функционально активных региона: Long control region (LCR), early (E), late (L). Область LCR участвует в регуляции транскрипции вирусных генов [4]. Регион Е включает ранние гены (Е-6, Е-7, Е-1, Е-2, Е-4, Е-5), кодирующие ранние белки. Поздние гены (L-l, L-2) кодируют структурные белки вириона. Три ранних гена (Е-1, Е-2, Е-4) контролируют функции, необходимые для репродукции вируса, причем Е-2 обладает функциями регулятора транскрипции вирусной ДНК, которая начинается в регуляторной области LCR. Гены Е-5, Е-6, Е-7 обладают активностью, стимулирующей пролиферацию и трансформацию клеток [1, 6]. Инициирующим фактором выступают мутации в различных участках Е-1, в результате чего ДНК ВПЧ внедряется в хромосомы клетки хозяина [4]. После интеграции циркулярная ДЖ открыта в области Е-1 и Е-2 генов, что заканчивается их разрушением, приводящим к неконтролируемой экспрессии генов Е-6, Е-7 и соответственно к повышению синтеза белков Е-6, Е-7 [5, 6]. Протеины Е-6, Е-7 названы онкобелками, так как их мишенями являются белки — супрессоры опухолевого роста — р53 и pRb, участвующие в регуляции апоптоза [4]. Апоптоз — генетически запрограммированная гибель клетки, в норме служит для удаления клеток, претерпевших неопластическую трансформацию либо имеющих генетические или иные нарушения, способные привести к развитию рака. Однако известны патологические состояния, при которых механизм запрограммированной клеточной гибели оказывается заблокированным, что приводит к бурной пролиферации раковых клеток, не сдерживаемой конкурирующим процессом апоптоза [1]. При папилломавирусной инфекции (ПВИ) онкоген Е-6 формирует инактивируюшие комплексы с р53, Е-7 — с pRb (Е-6/р53, E-7/pRb) [10]. Е-6/р53, E-7/pRb — инициация процесса опухолевой трансформации. Таким образом, канцерогенез шейки матки, инициируемой ВПЧ, можно разделить на 6 этапов:

1. Первичное инфицирование вирусом.

2. Персистенция генома ВПЧ в эписомальной форме и возможность продукции вирусных частиц с последующей вторичной инфекцией.

3. Интеграция вирусной ДНК в клеточный геном.

4. Индукция мутаций в клеточной ДНК, вызывающая нестабильность клеточного генома.

5. Селекция клона клеток с мутантной ДНК, содержащих интегрированную ДНК ВПЧ.

6. Активное размножение данного клона клеток и рост опухоли [4, 6].

Такой механизм объясняет тот факт, что от момента вирусной инфекции до появления опухоли проходит длительный срок — от 5 до 10 лет [4].

Эпидемиология

Согласно эпидемиологическим исследованиям, наиболее важными факторами риска РШМ являются раннее начало половой жизни (14–18 лет), ранняя (до 18 лет) первая беременность, два спонтанных аборта и более, раннее менархе, нарушение менструаций. Имеются данные, что гиперэстрогения способствует развитию РШМ, а прогестины блокируют фазу инициации опухоли [12]. Довольно сильна ассоциация курения с ВПЧ. Никотин и другие компоненты дыма были найдены в цервикальной слизи активных и пассивных курильщиков. Под воздействием этих веществ в шейке матки уменьшается количество клеток Лангенгарса, являющихся неотъемлемой частью Т-лимфоцитарного клеточного опосредованного иммунитета [5]. При массовых исследованиях ВПЧ обнаружен у 40–50 % молодых здоровых женщин, но у большинства ПВИ спонтанно исчезает. ВПЧ вызывает хроническую инфекцию шейки матки, реже — вульвы и влагалища. Статистические данные Центра по инфекционным заболеваниям в Атланте (США) показывают, что ПВИ встречается не реже, чем гонорея, и в 3 раза чаще, чем гениталышй герпес [12]. Возраст пациентки и характер половой жизни являются наиболее важными факторами, определяющими возможность инфицирования шейки матки. Вероятность заражения при половом контакте составляет 60–67 %. Инкубационный период длится от 1 до 20 месяцев (обычно 3 мес.), однако может растягиваться на многие годы [4, 12].

Заражение

Зона трансформации (ЗТ) шейки матки представляет собой область соприкосновения многослойного плоского эпителия, покрывающего эктоцервикс, и высокого цилиндрического эпителия, выстилающего эндоцервикс. Это область предраковых состояний, поскольку метапластический эпителий является мишенью для воздействия ВПЧ. Частота возникновения микроинвазивного и внутриэпителиального рака в ЗТ (90,5 и 95,4 %) значительно превышает таковую в цервикальном канале (78,4 и 67,4 %) и в шейке матки (52,7 и 19,8 %) [12, 13].

Клинические проявления ПВИ вариабельны, включая различные визуальные и кольпоскопические картины, способные к спонтанной регрессии и рецидивам [12]. В практической медицине принято различать 3 формы генитальной ПВИ: клиническую, субклиническую и латентную. Проявлениями клинической формы ПВИ являются остроконечные кондиломы (OK). OK обычно ассоциируются с ВПЧ низкого онкологического риска, наиболее часто (80 %) с ВПЧ 6–11-го типов. Это визуальная форма ПВИ, представляющая собой разрастания соединительной ткани с сосудами внутри, покрытые плоским эпителием снаружи, выступающие над поверхностью кожи и слизистой оболочки на тонкой ножке, реже — на широком основании [4]. Большую опасность ОК представляют при беременности. В этот период они могут васкуляризироваться и, быстро увеличиваясь, перекрывать половые пути матери. После родов это процесс часто регрессирует спонтанно. Перинатальное заражение ПВИ-инфекцией может привести к ларингеальному и генитальному папилломатозу у младенцев и детей постарше [6].

Субклиническая форма ПВИ — морфологические изменения плоского эпителия без наружных разрастаний, в виде трех гасгологических разновидностей: плоской, инвертирующей и атипической кондиломы. В клинической практике данные формы объединены под названием «плоская кондилома» [4], Субклиническая форма ПВИ хорошо различима посредством цитологического, гистологического и кольпоскопического методов исследования [4–6, 12].

Латентная форма ПВИ характеризуется отсутствием клинически выраженной патологии, морфологических изменений в гистологических и цитологических препаратах. Это бессимптомное ВПЧ-носительство, выявляемое с помощью молекулярно-биологических методов [4–6].

Методы диагностики

Сегодня в медицине осуществляются различные диагностические мероприятия, направленные на выявление ПВИ и связанных с ней изменений: гистологическое, цитологическое, кольроскопическое, молекулярно-биологическое и иммуногистохимическое исследования.

Критерием ПВИ при цитологическом исследовании шеечных мазков является наличие в них койлоцитов [3]. Эти клетки по своим размерам меньше нормальных и имеют перинуклеарный светлый ободок [14], в котором при электронно-микроскопическом исследовании были выявлены вирусные частицы, вызывающие некроз цитоплазмы в виде перинуклеарного просветления вокруг ядра [4]. Клетки выглядят как бы пустыми, отсюда и происходит их название (koilos — пустой) [14]. Также патогномоничными для ПВИ являются дискерациты (клетки с увеличенным темным пикнотическом ядром из поверхностных ороговевающих слоев многослойного плоского эпителия (МПЭ)) [3], двухъядерные клетки, клетки с атипичными ядрами, вакуолизация и деструкция ядра, вакуолизация цитоплазмы [4]. Скрининговые исследования для раннего выявления изменений эпителия шейки матки обязательно включают цитологическое исследование с окраской мазков по Папаниколау (пап-мазки) [3, 4]. Это исследование позволило существенно снизить уровень заболеваемости РШМ, особенно в развитых странах. Однако не следует забывать о следующих существенных недостатках пaп-теста: анализ позволяет диагностировать только клиническую и субклиническую формы инфекции [3]; высокий процент ложноотрицательных результатов связан со степенью субъективности при оценке пап-мазка [9], в мазок попадают чаще всего поверхностные клетки МПЭ, а койлоцитопатия может наблюдаться в более глубоких слоях; чувствительность данного метода составляет 51 % [3], а специфичность — 98 %.

При гистологическом исследовании плоская кондилома (ПК) характеризуется следующими признаками: койлоцитопатией, кератинизацией клеток и наличием двухъ- и многоядерных клеток. Другие признаки, а именно кератинизация поверхностного слоя, вакуоли в ядре или в цитоплазме в парабазальных клетках нередко имеют другой патогенез и, как правило, небольшое диагностическое значение. М. Fletcher (1983) выделил два варианта развития ПК: 1) ПК существует как раздельный участок на фоне нормального эпителия. В этом случае койлоцитоз, кератинизация отдельных клеток и многоядерность клеточных элементов наблюдаются в поверхностном и промежуточном слоях эпителия, в то время как базальный слой выглядит неизмененным или с признаками гиперплазии. Хотя ядра койлоцитов могут быть увеличенными, гиперхромными и иметь неправильную форму, клетки базальных слоев не изменены. Участок ПК может быть патологической находкой при биопсии; 2) сочетание ПК с цервихальной интраэпителиальной неоплазией [12].

Первые гистологические термины «дисплазия» (легкая, средней степени, тяжелая) и «рак» in situ учитывали клеточную атипию и степень утраты клеточной дифференцировки. В дальнейшем для обозначения дисплазий различной степени тяжести был принят термин «цервикальная интраэпителиальная неоплазия» (ЦИН, или Cervical Intraepithelial Neoplasia), предложенный с целью подчеркнуть неопластическую пролиферацию клеток, при этом ЦИН-3 включает тяжелую дисплазию и рак in situ [5, 6]. В настоящее время установлено, что ЦИН-3 может развиваться без предшествующей стадии легкой дисплазии. Мнение о том, прогрессирует ли вообще ЦИН-1 или это самостоятельная ограниченная стадия, либо персистирующая, либо регрессирующая, разноречивы. Развитие ЦИН-1 дистально по отношению к стыку плоского и цилиндрического эпителия в отличие от дисплазии высокой степени, развивающейся непосредственно на этом стыке, а также частое присутствие участка здоровой ткани между повреждениями разной степени поддерживает концепцию о самостоятельном развитии клеточных клонов дисплазии легкой и тяжелой степеней. Вместе с тем средний возраст женщин с ЦИН-2 и ЦИН-3 на 5 лет больше, чем с ЦИН-1, что может свидетельствовать как о прогрессировании легкой степени в более тяжелую, так и о большем времени, необходимом для развития тяжелых повреждений [12].

Кольпоскопическое исследование

Кольпоскопическая картина патологических процессов, связанных с генитальной ПВИ, разнообразна: белые участки слизистой, обнаруживаемые после аппликации уксусной кислоты, лейкоплакия, пунктация, мозаика, атипическая зона трансформации, йодонегативные участки, не реагирующие на тест с уксусной кислотой [5, 7, 8].

Молекулярно-биологическое исследование

Для обнаружения ДНК ВПЧ в основном используют два теста: полимеразную цепную реакцию (ПЦР) и метод Hybrid Capture (сандвич-гибридизация). С применением ПЦР возможно провести дифференциальную диагностику различных генитальных серотипов ГШИ, обнаружить специфические генетические нарушения задолго до формирования морфологически определяемой опухоли [4]. Технология метода Hybrid Capture была разработана фирмой «Digene» (США), поэтому его иногда называют Digene-тест. Он заключается в ДНК-гибридизации в растворе с последующей сорбцией на полистероловом планшете [3]. Методики, основанные на реакции гибридизации, менее чувствительны к контаминации, чем ПЦР-диагностика [4] (табл. 1).

Иммуногистохимический метод основан на выявлении Р16ink4a — клеточного протеина, участвующего в регуляции клеточного цикла. В нормальных эпителиальных клетках шейки матки протеин Р16 ink4a экспрессируется в очень малом количестве и иммуногистохимическими методами не выявляется. Нарушение регуляции Р16ink4a, вероятно, связано с угнетением функции белка — супрессора опухолевого роста pRb в результате формирования инактивирующих комплексов с онкопротеином Е-7 (E-7/pRb). Поэтому Р16ink4a может рассматриваться как непрямой маркер активной онкогенной экспрессии ВПЧ высокого онкологического риска. В небольшом количестве клеток, особенно в клетках, подвергшихся плоскоклеточной метаплазии, Р16ink4a может экспрессироваться физиологически из-за процессов трансдифференцировки. В гистологических препаратах различие между дисплазией и метаплазией эпителия заключается в характерном окрашивании Р16ink4a — диффузно и локально соответственно [15–30]. Иммуногистохимический метод применяют для исследования мазков и кусочков ткани. Данный метод можно использовать для динамического наблюдения за женщинами, которым проводилась конизация шейки матки по поводу ЦИН разной степени.

Сегодня обсуждают три основных направления организации скрининга населения для диагностики РШМ: пап-тест (большой опыт и много исследований), пап-тест в комбинации с ВПЧ-тестом (утверждено FDA для женщин старше 30 лет в США, но не принято в других странах) и ВПЧ-тест с кольпоскопией (отдельные исследования в разных странах). В среднем программы скрининга включают обследование женщин через 3 года от начала половой жизни каждые 3 года; в возрасте старше 50 лет — каждые 5 лет; после 65–70 лет обследования прекращают при условии получения нескольких отрицательных результатов подряд [9].

Резюмируя представленную информацию, следует отметить, что, несмотря на сложность регуляции процессов пролиферации и гибели клеток, а также на существующую на сегодняшний день неопределенность исхода ассоциированных с ВПЧ патологических процессов в шейке матки, уже предложены довольно надежные методы их определения и возможной терапии. Выявление ВПЧ играет существенную роль в скрининге РШМ. Снижение заболеваемости РШМ может быть достигнуто путем своевременной диагностики и адекватного лечения патологических состояний шейки матки. Таким образом, диагностика, направленная на прогнозирование патологии шейки матки, должна основываться на данных клиники, цитологическом, гистологическом методах, подкрепленных иммуногистохимическими исследованиями и данными ПЦР.


Bibliography

1. Роговская С.И. Апоптоз при патологии шейки матки, ассоциированный с вирусами папилломы человека // Практическая гинекология. — 2000. — Т. 2, № 3.

2. Левин М. Скрытые инфекции: будьте бдительны. — СПб., 2002.

3. Кулаков В.И., Аполихина И.А., Прилепская В.Н., Гус А.И., Сухих Г.Т. Современные подходы к диагностике папилломавирусной инфекции гениталий у женщин и их значение для скрининга рака шейки матки // Практическая гинекология. — 1999. — Т. 1, № 2.

4. Трушина О.И., Новикова Е.Г. Роль папилломавирусной инфекции в генезе РШМ // Российский онкологический журнал. — 2005. — № 1. — С. 45-52.

5. Минкина Г.Н., Манухин И.Б., Франк Г.А. Предрак шейки матки. — М., 2001.

6. Сопко Н.И., Максимов В.В. Современные представления о папилломавирусной инфекции // Медицинские аспекты женского здоровья. — 2006. — № 3.

7. Милявский А.И. Методы диагностики в онкогинекологии. — К., 1988.

8. Ганина К.П., Коханевич Е.В., Мельник А.Н. Диагностика предопухолевых и опухолевых процессов шейки матки. — К., 1984.

9. Вирус папилломы человека и рак шейки матки: уникальная взаимосвязь и вызов современной медицине // Здоровье Украины. — 2007. — № 1. — С. 3.

10. Роговская С.И., Прилепская В.Н. Клинико-морфологические особенности папилломавирусной инфекции гениталий у женщин //Гинекология. — 2004. — Т. 06, № 2.

11. Предупреждение рака шейки матки // Здоровье Украины. — 2006. — № 11–12. — С. 3.

12. Бебнева Т.Н., Прилепская В.Н. Папилломавирусная инфекция и патология шейки матки // Гинекология. — 2001. — Т. 01, № 3.

13. Прилепская В.И., Кондриков Н.И., Бебнева Т.Н. Значение вирусов папилломы человека в развитии диспластических процессов шейки матки // Гинекология. — 2000. Т. 02, № 3.

14. www.com.ua.Папиллома.Py

15. Bibbo М., Klump W.J., De Cecco J., Kovatich A.J. Procedure for immiino-cytochemical detection of Р16 ink4a antigen in thin-layer, liquid-based specimens // Acta Cytol. — 2002. — 46. — 25-9.

16. Cameron R.L., Maxwell P., Jenkins D., McCluggage W.G. Immunohistochemial staining I with MIB1, bcl2 and p16 assists in the distinction of cervical glandular intraepithe lial neoplasia from tubo-endometrial metaplasia, endometriosis and microglandnlar hyperpiasia // Histopathology. — 2002. — 41. — 313-21.

17. Dallenbach-Helhveg C., Poulsen H. Atlas of histopathology of the cervix uteri. — Springer-Verlag, Berlin, Heidelberg, 1990.

18. Keating J.T., Cviko A., Riethdorf S., Riethdorf L., Quade B.J., Sun D. et al. Ki-67, cydin E, and Р 16 ink4a are complimentary surrogate biomarkers for human papilloma virus-related cervical neoplasia // Am. J. Surg. Pathol. — 2001. — 25. 884-91.

19. Khleif S.I.M., DeGregori J., Yee C.L., Otterson G.A., Kaye F., Kevins J.R. et al. Inhibition of I cydin D-CDK4/CDK6 activity is associated with an E2F-mediated induction of cydin kinase inhibitor activity // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. — 1996. — 93. — 4350-4.

20. Klaes R., Friedrich T., Spitkovsky D., Ridder R., Rudy W., Petry U. et al. Overexpression of Р 16 ink4a as a specific marker for dysplastic and neoplastic epithelial cells of the cervix uteri // Int. J. Cancer. — 2001. — 92. — 276-84.

21. Klaes R., Bermer A., Friedrich T., Ridder R., Herrington S., Jenkins D. et al. Р 16 ink4a immunohistochemistry improves interobserver agreement in the diagnosis of cervical intraepitfaelial neoplasis // Am. J. Surg. Pathol. — 2002. — 26. — 1389-99.

22. Milde-Langosch K., Riethdorf S., Kraus-Poppinghaus A., Riethdorf L., LoningT. Expression of cydin-dependent kinase inbihitors р 16 ft751 , p21 WAF1 , and p27 wpl in HPV-positive and HPV-negative cervical adenocarcinomas // // Virchows Arch. — 2001. — 439. — 55-61.

23. A а urphy N., Ring A.A., Killalea A.G., Uhlmann V., O'Donovan M., Mulcahy F. et al. p16 INK4A as a marker for cervical dyskaryosis: CIN and cGIN in cervical biopsies and ThinPrep™ smears // J. Clin. Pathol. — 2003. — 56. — S6-63.

24. Negri G., Egarter-Vigl E., Kasal A., Romano F., Haitel A., Mian C. p16 INK4A is a useful marker for the diagnosis of adenocarcinoma of the cervix uteri and its precursors: An immunohistochemical study with immunocytochemical correlations // Am. J. Surg. Pathol. — 2003. — 27. — 187-93.

25. Riethdorf L., Riethdorf S., Lee K.R., Cviko A., Loning T., Crum C.P. Human papillomaviruses, expression of Р 16 ink4a and early endocervical glandular neoplasia // Hum. Pathol. — 2002. — 33. — 899-904.

26. Sano T., Oyama T., Kashiwabara K., Fukuda T., Nakajima T. Expression status of p16 protein is associated with human papillomaviras oncogenic potential in cervical and genital lesions // Am. J. Pathol. — 1998. — 153. — 1741-8.

27. Sano T., Oyama T., Kashiwabara K., Fukuda T., Nakajima T. Immunohistochemical over-expression of pl6 protein associated with intact retinoblastoma protein expression in cervical cancer and cervical intraepithelial neoplasia // Pathol. Int. — 1998. — 48. — 580-5.

28. Saqi A., Pasha T.L., McGrath C.M., Yu G.H., Zhang P., Gupta R. Overexpression of Р 16 ink4a in liquid-based specimens (SurePath™) as marker of cervical dysplasia and neoplasia // Diagn. Cytopathol. — 2002. — 27. — 365-70.

29.Von Knebel Doeberitz M. New molecular tools for efficient screening of cervical cancer // Dis Markers. — 2001. — 17. — 123-8.

30. Von Knebel Doeberitz M. New markers for cervical dysplasia to visualise the genomic chaos created by aberrant oncogenic papillomavirus infections // Eur. J. Cancer. — 2002. — 38. — 2229-42.

Similar articles

ВПЧ-тестирование в цервикальном скрининге
Authors: Рыкова О.В. - Руководитель клинического направления лабораторной диагностики медицинской лаборатории «Синэво»
"News of medicine and pharmacy" Акушерство и гинекология (582) 2016 (тематический номер)
Date: 2016.07.22
Categories: Obstetrics and gynecology
Sections: Specialist manual
Епідеміологія та чинники ризику дисплазії й раку шийки матки
Authors: Потапов В.О., Шпонька О.В., Гавриш Л.П., Білодід О.О. - ДЗ «Дніпропетровська медична академія МОЗ України»; Харківська медична академія післядипломної освіти
"Medical and social problems of family" 3 (том 18) 2013
Date: 2013.11.11
Categories: Obstetrics and gynecology, Oncology
Sections: Clinical researches
Комплексный подход к лечению вируса папилломы человека у женщин репродуктивного возраста с генитальным эндометриозом
Authors: Яроцкий Н.Е., Яроцкая И.В.
Национальная медицинская академия последипломного образования имени П.Л. Шупика, г. Киев, Украина
Академический медицинский центр, г. Киев, Украина

"News of medicine and pharmacy" Акушерство и гинекология (636) 2017 (тематический номер)
Date: 2017.12.21
Categories: Obstetrics and gynecology
Sections: Clinical researches

Back to issue