Газета «Новости медицины и фармации» 19 (293) 2009

Сердечно-сосудистые нарушения (ССН) при хронической почечной недостаточности (ХПН), в том числе у больных, находящихся на лечении с замещением функции почек (ЛЗФП) (гемодиализ, перитонеальный диализ и трансплантация почки), многообразны и выявляются с высокой частотой.

ССН, развивающиеся при ХПН, оказывают существенное влияние на прогноз. В многоцентровых исследованиях, посвященных изучению различных аспектов ССН при ХПН, показано, что артериальная гипертензия (АГ), ишемическая болезнь сердца (ИБС), желудочковые аритмии и хроническая сердечная недостаточность (ХСН) являются факторами неблагоприятного кардиального прогноза и риска развития внезапной смерти и общей летальности. Так, по данным Европейской ассоциации диализа и трансплантации и Почечного реестра США, ССН являются наиболее частыми причинами смерти больных с выраженной и терминальной ХПН как до начала ЛЗФП, так и в ходе диализного лечения и после трансплантации почек и составляют 30–52 % всех случаев общей летальности. Уровень кардиальной летальности у лиц с ХПН в 5–20 раз выше, чем в общей популяции. В структуре общей летальности больных, находящихся на ЛЗФП, инфаркты миокарда составляют 7–15 %, внезапная кардиальная смерть — 12–27 % и застойная сердечная недостаточность — 3–5 %.

Кроме того, представлены убедительные доказательства, что такие ССН, как АГ и дислипидемии, сами по себе играют важную роль в прогрессировании ХПН.

Артериальная гипертензия является одним из наиболее частых ССН при ХПН. Еще до развития почечной недостаточности ее частота у больных с различными поражениями почек отчетливо превышает таковую в общей популяции, составляя от 34 до 85 % у больных различными морфологическими вариантами первичного хронического гломерулонефрита (ХГН), 70–84 % — у больных диабетическим гломерулосклерозом. Развитие почечной недостаточности еще более увеличивает частоту АГ, которая достигает 90 % у лиц, начинающих ЛЗФП.

По нашим данным, основывающимся на анализе 97 пациентов с ХГН и выраженной и тяжелой ХПН, частота АГ составила 81,4 %.

Патогенез АГ при ХПН представляется многофакторным. По данным V.M. Campese, ведущими из этих факторов являются задержка натрия и воды, активация ренин-ангиотензин-альдостероновой и симпатической систем, нарушения почечного баро- и хеморецепторного аппарата, изменения баланса высвобождаемых эндотелием вазодепрессорных и вазоконстрикторных субстанций, нарушения в системе натрийуретических пептидов, изменения паратиреоидной и тиреоидной функций и анемия. Определенная роль в развитии АГ при ХПН отводится также перегрузке сердца объ­емом вследствие наличия артериовенозной фистулы или шунта, а также индуцирующим АГ эффектам применяемого для коррекции анемии при ХПН человеческого рекомбинантного эритропоэтина. Кроме того, указывается, что у части пациентов при наличии АГ до развития ХПН может иметь место эссенциальная АГ.

Прогностическая роль АГ при заболевании почек вообще и при наличии ХПН в частности оценивается как негативная. Неблагоприятные эффекты АГ на скорость прогрессирования нефропатий подтверждаются недавними масштабными исследованиями с выявлением прямой связи между уровнями артериального давления (АД) и наклонами графиков реципрокных уровней креатинина во времени. Показано также отчетливое различие выживаемости больных как с сохранной, так и со сниженной функцией почек в зависимости от наличия или отсутствия АГ.

Гипертрофия левого желудочка сердца (ГЛЖС), обозначаемая как увеличение мышечной массы левого желудочка (ЛЖ), представляет одну из серьезных кардиологических проблем у больных с ХПН, что обусловлено ее важной ролью как в развитии различных сердечно-сосудистых осложнений, так и в определении отдаленного прогноза.

Частота выявления ГЛЖС при эхокардиографическом обследовании у больных с ХПН отчетливо коррелирует с выраженностью последней, составляя 40–48 % при легкой и умеренной стадиях и 76–92 % — при выраженной и терминальной до начала ЛЗФП [8, 9]. ГЛЖС выявляется у 45–76 % пациентов, получающих лечение гемодиализом, и у 52–82 % больных, находящихся на лечении перитонеальным диализом. При этом частота ГЛЖС возрастает с увеличением продолжительности диализной терапии. У лиц, перенесших трансплантацию почки, частота ГЛЖС составляет 25–60 %. Частота ГЛЖС, устанавливаемая на материале ауто­псий больных, находившихся на ЛЗФП, довольно близка к таковой, выявляемой эхокардиографически у пациентов с выраженной и терминальной ХПН, и составляет 74–86 %.

Среди обследованных нами пациентов частота ГЛЖС составила 84,3 %. При этом у больных хроническим гломерулонефритом при выраженной и тяжелой ХПН ГЛЖС имела место в 48,0 и 55,9 % случаев соответственно, а при терминальной ХПН ГЛЖС наблюдалась в 72,2 % случаев (что статистически достоверно выше по сравнению с группой больных ХГН с сохранной функцией почек (15,4 %, р < 0,05). При этом ГЛЖС была представлена преимущественно как выраженная.

До настоящего времени многие аспекты патофизиологии ГЛЖС при ХПН остаются недостаточно изученными. Развитие ГЛЖС при ХПН связывают с влиянием целого ряда факторов, к ведущим из которых относят гемодинамические и нейрогуморальные [7, 8]. Среди первых важное место занимает перегрузка ЛЖ давлением вследствие АГ и перегрузка ЛЖ объемом вследствие анемии, артериовенозной фистулы и увеличения объема циркулирующей крови из-за задержки натрия и воды. Основными нейрогуморальными факторами, ответственными за развитие ГЛЖС, считают активацию ренин-ангиотензиновой и симпатической систем, а также вторичный гиперпаратиреоз. Воздействие этих факторов индуцирует изменение экспрессии различных «кардиальных» генов (в том числе онкогенов и эмбриональных генов), что является важным звеном в индукции гипертрофического ответа.

ГЛЖС рассматривается рядом исследователей как изначально компенсаторный структурный ответ на хроническую гемодинамическую рабочую перегрузку, направленный на увеличение работы сердца, поддержание нормального сердечного выброса и сохранение париетального натяжения стенок в условиях перегрузки давлением и/или объемом. Прогрессирование ГЛЖС сопровождается развитием более глубоких негативных последствий, что обозначается как «перехлест» компенсации. При этом развиваются нарушения диастолической и систолической функции ЛЖ, а также коронарной гемодинамики и электрической активности сердца.

Перечисленные изменения обосновывают мнение о неблагоприятной прогностической значимости ГЛЖС при ХПН. В ряде сообщений показано, что при наличии ГЛЖС общая летальность пациентов с ХПН, в том числе находящихся на ЛЗФП, статистически значимо превосходит таковую в аналогичной группе больных без признаков гипертрофии. Так, среди 158 пациентов, находящихся на лечении программным гемодиализом, 2-летняя выживаемость в отсутствие ГЛЖС составила 97 %, в то время как при умеренной и выраженной гипертрофии была отчетливо ниже — соответственно 85 и 53 %.

Атеросклероз. В популяции пациентов с ХПН общепризнанной является высокая частота классических факторов риска атерогенеза, в первую очередь АГ и дислипидемии. Изменения липидного метаболизма при ХПН многообразны. Наиболее часто они манифестируют повышением сывороточных концентраций триглицеридов (ТГ) при нормальных или умеренно увеличенных уровнях общего холестерина сыворотки крови. Концентрации холестерина LDL обычно повышены, а концентрации холестерина HDL — снижены.

Среди обследованных нами пациентов изменения липидного профиля были выявлены в 60,8 % наблюдений и характеризовались увеличением уровней общего холестерина и/или триглицеридов сыворотки крови.

У больных ХГН с умеренной и выраженной, а также тяжелой и терминальной стадиями ХПН имелась тенденция к нарастанию уровней общего ХС (5,59 ± 0,88 ммоль/л, 5,57 ± 0,92 ммоль/л и 5,93 ± 1,60 ммоль/л соответственно) по сравнению с уровнем общего ХС у больных ХГН без ХПН (5,48 ± 1,18 ммоль/л, p > 0,05). Уровни ТГ также нарастали прямо пропорционально тяжести ХПН, составив 2,25 ±1,14 ммоль/л при умеренной ХПН (p > 0,05) и достигая достоверных отличий при выраженной, а также тяжелой и терминальной ХПН (соответственно 2,91 ± 1,15 ммоль/л и 3,50 ± 0,90 ммоль/л, для обеих пар p < 0,05). По мере нарастания тяжести ХПН отмечалась тенденция к снижению уровней ХС ЛПВП, которые в группах с умеренной и выраженной ХПН составили 1,68 ± 0,59 ммоль/л, 1,53 ± 0,46 ммоль/л соответственно (p > 0,05), в группе больных с тяжелой и терминальной ХПН данный показатель был достоверно ниже аналогичного у больных без ХПН (1,34 ± 0,46 ммоль/л против 1,72 ± 0,70 ммоль/л, p < 0,05). Кроме того, в указанных группах больных с ХПН увеличивались уровни ХС ЛПНП (1,02 ± 0,52 ммоль/л при умеренной ХПН, p > 0,05), существенно отличаясь от аналогичных у пациентов без ХПН при выраженной (1,32 ± 0,52 ммоль/л), а также при тяжелой и терминальной ХПН (1,59 ± 0,41 ммоль/л против 0,98 ± 0,45 ммоль/л, p < 0,05), тогда как уровни ХС ЛПНП у больных с ХПН существенно не отличались от таковых у больных без снижения функции почек (p > 0,05). Уровни апо А1 существенно снижались при выраженной (1,05 ± 0,37 г/л), тяжелой и терминальной ХПН (1,03 ± 0,46 г/л против 1,52 ± 0,52 г/л) у больных ХГН без ХПН (для всех сравниваемых пар p < 0,05), а уровни апо В достигали существенных различий только при тяжелой и терминальной ХПН (2,72 ± 0,15 г/л) по сравнению с таковыми у пациентов без ХПН (2,15 ± 1,09 г/л, р < 0,05).

При анализе индивидуальных значений нарушения липидного спектра определялись у 53 из 81 (65,4 %) больного с сохранной функцией почек и у 75 из 87 (86,2 %) пациентов с наличием ХПН. Выраженность гипер- и дислипидемии в последней группе больных определялась степенью снижения функции почек. Так, среди больных с сохранной функцией почек уровни общего ХС были нормальными, незначительно повышенными и высокими у 37 (45,7 %), 24 (29,6 %) и 20(24,7 %) пациентов соответственно, а при ХПН — у 15 (17,2 %), 56 (64,3 %) и 16 (18,5 %) пациентов соответственно (p > 0,05).

Уровни ТГ были нормальными, незначительно повышенными и высокими у 45, 26 и 10 из 81 (55,6; 32,0 и 12,4 % соответственно) пациента с сохранной функцией почек, тогда как среди 87 больных с наличием ХПН уровни данного показателя лишь у 11 (12,6 %) больных не превышали норму и были незначительно и отчетливо повышены у 39 (34,9 %) и 46 (52,5 %) пациентов (p < 0,05).

Качественные нарушения состава липопротеинов обнаруживались у 67 из 81 (82,7 %) пациента с сохранной функцией почек. При этом величины ХС ЛПНП были нормальными, незначительно повышенными и высокими у 43 (53,0 %), 17 (21,0 %) и 21 (25,9 %), а уровни ХС ЛПВП — нормальными, незначительно сниженными и низкими у 42 (51,9 %), 18 (21,7 %) и 21 (26,4 %) пациента соответственно. Соотношение апо В/апо А1 было нормальным у 20 их 81 (24,7 %) больного, в остальных случаях (61 пациент, 75,3 %) указанный показатель превышал 1,0.

Среди больных ХГН с ХПН качественные нарушения состава липопротеинов обнаруживались у 75 из 87 (86,2 %) пациентов. При этом величины ХС ЛПНП были нормальными, незначительно повышенными и высокими у 11 (12,6 %), 19 (21,5 %) и 57 (65,9 %), а уровни ХС ЛПВП — нормальными, незначительно сниженными и низкими у 9 (10,3 %), 34 (38,7 %) и 44 (51,0 %) пациентов соответственно. Соотношение апо В/апо А1 было нормальным у 5 из 87 (5,7 %) больных, в остальных 82 (94,2 %) случаях указанный показатель превышал 1,0.

Факторы, ответственные за развитие изменений липидного профиля при ХПН, включают как потенциально атерогенные, так и антиатерогенные механизмы, причем их воздействие представляется весьма сложным, разноплановым и недостаточно изученным. Одним из ведущих механизмов дислипидемии при ХПН является снижение активности липопротеиновой липазы и печеночной триглицеридной липазы, ассоциирующееся с изменениями инсулинового баланса. Значительное воздействие на липидный спектр, вероятно, оказывают также процессы удаления из организма факторов, участвующих в метаболизме липидов, в ходе процедуры диализа; активация лейкоцитов и других клеточных промоторов атерогенеза вследствие контакта с поверхностями диализных мембран; изменения клеточных и гуморальных коагуляционных механизмов; интрадиализное введение гепарина, особенно нефракционированного; применение других атерогенных препаратов (в частности, циклоспорина А у больных после трансплантации почки) и другие механизмы.

Ишемическая болезнь сердца при ХПН выявляется, по данным крупных многоцентровых исследований, со значительной частотой. Среди лиц, получающих терапию гемодиализом и перитонеальным диализом, клинически значимая ИБС выявляется в 33–46 % наблюдений, причем у 25–35 % больных ангиографически выявляются стенозы коронарных артерий; среди пациентов, перенесших трансплантацию почки, ИБС клинически и/или ангиографически выявляется в 11–15 % случаев.

Патофизиологические механизмы развития ИБС при ХПН разноплановы и включают демографические факторы (возраст, расу, пол); характер и особенности первичного заболевания почек (гломерулонефрит, диабетический гломерулосклероз и др.); факторы, ассоциирующиеся непосредственно с ХПН (АГ, анемия, тканевый ацидоз, перегрузка сердца давлением и объемом, ГЛЖС, гиперпаратиреоз, липидные и коагуляционные нарушения); с процедурой диализа (гипоксемия, эпизоды гипотонии, аритмии, особенности состава диализата и компонентов мембран); трансплантации (применение глюкокортикоидов, дополнительные изменения липидного профиля). Перечисленные факторы обусловливают развитие патологии как больших и средних, так и малых коронарных артерий, снижение коронарного вазодилататорного резерва, нарушения ауторегуляции коронарной перфузии.

В группе обследованных нами больных на основании клинических и инструментальных данных (коронароангиография) наличие ИБС констатировано в 43,3 % случаев.

Диастолическая дисфункция ЛЖ. Нарушения диастолической функции ЛЖ выявляются у 53–68 % больных ХПН при использовании как неинвазивных, так и инвазивных методов. Представлены клинические и экспериментальные доказательства наличия при ХПН нарушений различных компонентов диастолической функции ЛЖ — диастолического наполнения, расслабления и жесткости.

По нашим данным, нарушения диастолического наполнения имелись у 56,7 % больных. Отношение Е/А у больных с выраженной, тяжелой/терминальной ХПН составило 0,73 ± 0,11 и 0,91 ± 0,12 соответственно, что было достоверно ниже такового у больных с умеренной ХПН (1,09 ± 0,15).

В развитии диастолической дисфункции важное место отводится факторам, связанным с ГЛЖС. При этом в ряде исследований показано наличие значимых положительных корреляций между массой миокарда ЛЖ и выраженностью диастолической дисфункции. Подобные корреляции отмечены и нами.

К факторам, участвующим в развитии нарушений диастолической функции при ГЛЖС, относят дилатацию и другие изменения геометрии ЛЖ, миокардиальный фиброз и кальцификацию, нарушение взаимного расположения миокардиоцитов, изменения внутри- и внеклеточного баланса кальция, субэндокардиальную ишемию и нарушения проведения электрического импульса.

Систолическая дисфункция ЛЖ. Частота нарушений систолической функции ЛЖ при ХПН, в том числе у лиц, получающих ЛЗФП, составляет, по данным различных авторов, от 32 до 62 %. Эти нарушения характеризуются снижением фракции изгнания и скорости циркулярного укорочения ЛЖ, а также изменениями отношения систолического давления в ЛЖ к объему последнего. Сказанное относится к пациентам с ХПН в гемодинамически стабильных изоволемических условиях либо вне ЛЗФП, либо в междиализных интервалах, так как выраженные изменения нагрузочных условий ЛЖ во время процедур гемодиализа влияют на индексы систолической функции и затрудняют их интерпретацию.

По мнению B.F. Palmer, W.L. Hen­rich, приведенные выше данные о высокой частоте нарушений систолической функции ЛЖ у больных с ХПН касаются прежде всего лиц, имевших ССН до наступления почечной недостаточности. При отсутствии таких предсуществующих нарушений уровни параметров систолической функции ЛЖ при ХПН нередко даже превышают таковые в сравнимых группах больных с сохранной функцией почек. G.M. London, F. Fabiani подчеркивают, что индуцируемые ХПН (анемия) или связанные с проведением ЛЗФП (артериовенозный шунт) факторы, приводя к хронической перегрузке объемом и уменьшению постнагрузки, могут увеличивать, согласно принципу Frank — Starling, сократимость миокарда и параметры систолической функции ЛЖ.

Нами оценены показатели систолической функции ЛЖ у больных с ХПН различной степени выраженности, в том числе при терминальной почечной недостаточности до наложения артериовенозного шунта или артериовенозной фистулы, по данным эхокардиографических исследований.

В 52,6 % случаев имело место снижение систолической функции ЛЖ (уровни фракции изгнания ЛЖ составили менее 45 %). При этом существенной разницы средних уровней параметров систолической функции в группах больных с различной степенью выраженности ХПН не отмечалось. Вместе с тем индивидуальные значения показателей сократительной функции ЛЖ были значительно сниженными у 10,7 % больных с умеренной ХПН, 12,6 % пациентов с выраженной ХПН и 25,6 % — с тяжелой/терминальной ХПН.

Отмечено наличие отчетливой достоверной связи развития снижения систолической дисфункции ЛЖ с возрастом пациентов, длительностью течения заболевания и длительностью артериальной гипертензии, наличием ГЛЖС и ишемической болезни сердца, а также степенью выраженности снижения функции почек.

Хроническая сердечная недостаточность, по данным различных авторов, выявляется у 10 % больных ХПН и обусловливает до 37 % от общей летальности недиабетических диализных больных. Ведущими факторами, приводящими к развитию ХСН, являются систолическая и диастолическая дисфункция ЛЖ, ИБС, клапанные нарушения и нарушения ритма, причем во многих случаях эти факторы действуют не изолированно, а в различных сочетаниях. В исследовании B.F. Palmer, W.L. Henrich систолическая дисфункция ЛЖ является ведущим патогенетическим механизмом развития сердечной недостаточности у 53 % лиц с ХСН при ХПН, а диастолическая дисфункция — у 47 %.

Проявления ХСН отмечены нами у 12,9 % обследованных больных, причем у всех имели место признаки нарушения как систолической, так и диастолической функции ЛЖ.

Нарушения ритма сердца относятся к частым сердечно-сосудистым осложнениям у больных ХПН. V. Wizemann, W. Kramer указывают, что в 10–25 % случаев при терминальной ХПН определяются постоянная или пароксизмальная формы мерцания предсердий, а в 18–56 % — жизнеопасные желудочковые нарушения ритма. Указывается, что частота внезапной смерти при терминальной ХПН составляет 12–27 %. S.G. Rostand, E.A. Rutsky подчеркивают, что в 80 % случаев в качестве причины внезапной смерти у этой категории больных документируется фибрилляция желудочков.

Среди обследованных нами пациентов различные нарушения ритма имели место у 84,6 % больных при начальной ХПН, у 98,5 % — при выраженной и у 100 % — при тяжелой/терминальной ХПН по сравнению с 42,5 % среди больных с сохранной функцией почек. При этом нарушения ритма были представлены желудочковыми экстрасистолами высоких градаций в 23,1; 45,8 и 58,8 % соответственно.

К ведущим механизмам увеличения эктопической активности относятся связанные как с самой ХПН, так и с процедурами ЛЗФП изменения жидкостно-электролитного и кислотно-щелочного баланса, воздействия на миокард уремических токсинов, паратиреоидного гормона, миокардиальный фиброз, ИБС, ГЛЖС, применение различных аритмогенных лекарственных средств.

Клапанные нарушения сердца. У лиц с терминальной ХПН, находящихся на лечении программным гемодиализом или перитонеальным диализом, нарушения структуры

и/или функции митрального (МК) и аортального клапанов (АК) выявляются при эхокардиографическом исследовании, по данным различных авторов, в 28–95 % наблюдений.

В целом нарушения МК и/или АК определены у 44,7 % больных. Отмечены отчетливые различия в частоте этих нарушений в зависимости от состояния функции почек. Так, среди пациентов с тяжелой/терминальной ХПН нарушения МК и/или АК выявлялись в 82,8 % наблюдений, что статистически значимо превосходило значения аналогичного показателя у пациентов как с выраженной (46,3 %), так и с умеренной (19,6 %) ХПН (различия частоты поражения клапанов между группами статистически достоверны, p < 0,05). Поражения клапанного аппарата характеризовались развитием склерозирования и кальцификации различных структур клапанов, а также регургитацией МК и/или АК различной степени выраженности. Развитие поражения клапанов патофизиологически связано с возрастом больных, длительностью заболевания, степенью выраженности ХПН и артериальной гипертензии, наличием дилатации и гипертрофии левого желудочка, однако для уточнения характера этой связи необходимы дальнейшие исследования.