Газета «Новости медицины и фармации» Гастроэнтерология (294) 2009 (тематический номер)

Диспептические расстройства верхних и нижних отделов желудочно-кишечного тракта чаще всего сочетаются и проявляются основными гастроэнтерологическими симптомами, такими как изжога, отрыжка, чувство раннего насыщения, переполнения и тяжести в животе, вздутие живота, запоры, диарея, возникающими вследствие нарушений моторной функции желудка и кишечника. Эти симптомы отрицательно влияют на физическую и социальную активность пациентов, сон, потребление пищи и напитков, выполнение профессиональных обязанностей.

В регуляции моторно-эвакуаторной функции желудочно-кишечного тракта участвуют холинергические, адренергические, допаминовые, серотониновые, мотилиновые, холецистокининовые рецепторы, нейротрансмиттеры и гастроинтестинальные пептиды (нейротензин, секретин, серотонин, мотилин, эндорфины и энкефалины, желудочный ингибиторный пептид и др.). Важнейшим мессенджером в регуляции двигательной функции желудка является допамин, который секретируется в желудочной стенке, действуя на расположенные в ней специфические допаминовые рецепторы, и оказывает ингибирующее влияние на моторику желудка. Торможение двигательной активности стенки желудка приводит к появлению часто встречающейся гипомоторной дискинезии, сопровождающейся тяжестью в эпигастрии, вздутием живота, запорами. Усиление двигательной активности сопровождается спастическими болями и диареей [7].

Стимуляция волокон парасимпатической нервной системы (n.vagus) с последующим высвобождением ацетилхолина и блокада допаминовых (D2) рецепторов приводит к усилению двигательной активности желудка, стимуляция симпатической нервной системы — к торможению его моторики.

Основные виды нарушений перистальтики желудка и двенадцатиперстной кишки хорошо известны. Однако рассматривая изменения моторно-эвакуаторной функции, необходимо разграничивать нарушение тонуса желудка, двенадцатиперстной кишки, работы сфинктерного аппарата (гипо- или атония, гипертонус или спазм, дисмоторика, проявляющаяся нарушением координации сократительной активности) и эвакуации (замедление или ускорение эвакуации, гастро- или дуоденостаз, ретроградная перистальтика, рефлюксы).

Существуют различные комбинации данных нарушений. Так, например, спазм привратника может сочетаться с дуоденостазом и замедлением эвакуации при нормальной сократительной активности желудка, а снижение тонуса желудка — с повышенной сократительной активностью двенадцатиперстной кишки, дуоденогастральным рефлюксом и нормальной эвакуацией.

Нарушение каждого компонента двигательной активности желудка приводит к появлению соответствующей клинической симптоматики. Расстройства аккомодации желудка обусловливают появление симптома раннего насыщения. Ослабление моторики антрального отдела желудка и нарушение антродуоденальной координации вызывают чувство тяжести и переполнения в эпигастрии после приема пищи. Данные нарушения наиболее характерны для разновидности ФД — постпрандиального дистресс-синдрома (ПДС). Изжога, отрыжка, ощущение горечи во рту возникают вследствие гастроэзофагеального и дуоденогастрального рефлюксов, изменение моторики желудка и замедление эвакуации приводит к появлению тошноты и рвоты (синдром циклической рвоты согласно Римским критериям ІІІ), функциональному дуоденостазу.

Поэтому вполне понятен интерес врачей к препаратам, которые бы не только снимали спазм, но и нормализовали сократительную активность желудка и двенадцатиперстной кишки и тем самым устраняли диспептические и болевые проявления.

Нарушение двигательной функции кишечника может выражаться усилением или ослаблением перистальтических и локальных (сегментирующих и маятникообразных) движений и быть обусловлено несостоятельностью нейрогуморальной регуляции, нарушением баланса нейротрансмиттеров и регуляторных пептидов, контролирующих основные функции кишечника.

Транзит пищевого химуса по толстой кишке осуществляется в основном благодаря особенностям ее перистальтики: это быстрые сегментарные непропульсивные сокращения в отдельных сегментах кишки, уплотняющие содержимое, создающие условия для всасывания и отвечающие за формирование нормальных каловых масс, и высокоамплитудные перистальтические сокращения, благодаря которым содержимое перемещается по кишке. Сокращение кишечной стенки в разных ее отделах зависит также и от ретропульсивных, пропульсивных неперистальтических, тонических сокращений. Моторика толстой кишки стимулируется холинергическим влиянием, которое, в свою очередь, модулируется миоэлектрической активностью. Нарушение каждого вида сокращений стенки толстой кишки может приводить к появлению как запоров, так и поносов [2].

При функциональных заболеваниях кишечника (СРК) нарушение моторной функции толстой кишки является ведущим фактором в патогенезе таких симптомов, как кишечные боли, метеоризм, запор, диарея.

Координированное действие стимулирующих и ингибирующих факторов обеспечивает нормальную перистальтику пищевода, желудка, двенадцатиперстной кишки, толстого кишечника.

Согласно Римским критериям ІІІ (2006), к основным функциональным нарушениям желудочно-кишечного тракта относят синдром эпигастральной боли, постпрандиальный дистресс-синдром, синдром циклической рвоты или хронической идиопатической тошноты, СРК, функциональный запор, функциональную диарею, функциональное вздутие живота и др.

Развитие ПДС обусловлено: нарушениями моторики желудка (расстройствами аккомодации желудка (у 50 % пациентов), нарушениями ритма перистальтики, ослаблением постпрандиальной моторики антрального отдела желудка с последующим его расширением и гастропарезом, расстройствами антродуоденальной координации); нарушением (ослаблением) эвакуаторной функции желудка (34–66 % пациентов), сопровождающимся быстрой насыщаемостью, чувством переполнения и тошнотой; желудочной гиперсенситивностью, сопровождающейся отрыжкой, болевыми ощущениями, что связано с влиянием водородных ионов на протонактивируемые катионные каналы ноциорецепторов; нарушением циклической активности желудка в межпищеварительный период, приводящим к желудочным дизритмиям; дуоденогастральным рефлюксом.

Изменение релаксации желудка в ответ на поступление в его полость пищи (аккомодация желудка) является основным видом нарушения желудочной моторики при ПДС как разновидности ФД. Процесс релаксации желудка — это приспособительный механизм, направленный на поддержание постоянства внутрижелудочного давления в процессе приема пищи, препятствующий нарастанию давления и перерастяжению органа.

Синдром циклической рвоты (идиопатический гастропарез) — функциональное расстройство желудка, в основе которого лежит нарушение эвакуаторной функции и которое проявляется эпизодами тошноты, возникающими несколько раз в неделю, кратковременными эпизодами рвоты (не реже 1 раза в неделю) или стереотипными приступами рвоты (продолжительностью до 1 нед.), возникающими не менее 3 раз в год. Нарушение эвакуаторной функции желудка может быть обусловлено психопатологическими состояниями (в частности, депрессией).

Лечение функциональных нарушений желудочно-кишечного тракта должно быть дифференцированным с учетом клинического варианта течения заболевания. Следует использовать диетические рекомендации: избегать приема той пищи, которая обязательно вызывает возникновение диспептических жалоб, что соответствует «либерализации диеты» при ФД в соответствии с Римскими критериями ІІІ. Важно соблюдать режим питания с многоразовым приемом пищи и не пренебрегать завтраком, ограничить содержание жира в пище, так как прием жирной пищи значительно замедляет эвакуацию из желудка. Желательно устранить социальные факторы риска — курение, алкоголь, психостимулирующие средства; избегать приема НПВП или принимать их «под прикрытием» антисекреторных препаратов (ИПП, антацидов).

При наличии дисмоторных функциональных нарушений желудочно-кишечного тракта наиболее эффективными являются прокинетические средства. В качестве прокинетиков чаще всего применяются антагонисты допаминовых рецепторов и агонисты 5-НТ4-рецепторов.

В настоящее время на фармацевтическом рынке появился новый современный селективный прокинетический препарат ІІ поколения с комбинированным механизмом действия — Праймер (итоприда гидрохлорид), который усиливает двигательную активность всего желудочно-кишечного тракта.

Механизм действия и особенности препарата:
— является одновременно антагонистом периферических допаминовых D2-рецепторов и блокатором ацетилхолинэстеразы (препарат активирует высвобождение ацетилхолина, препятствует его деградации и таким образом оказывает антихолинэстеразное действие);
— блокирование D2-рецепторов на фоне приема препарата способствует повышению активности аденилатциклазы в миоцитах пищевода, желудка, двенадцатиперстной кишки и уровня цАМФ, что вызывает стимуляцию двигательной активности этих органов;
— обладает минимальной способностью проникать через гематоэнцефалический барьер в центральную нервную систему, включая головной и спинной мозг;
— оказывает модулирующее влияние на гипоталамо-гипофизарно-адреналовую систему благодаря повышению концентрации некоторых гастроинтестинальных гормонов (мотилина, соматостатина) и снижению уровня холецистокинина, адренокортикотропного гормона;
— метаболизм препарата позволяет избежать нежелательного лекарственного взаимодействия при приеме других фармакологических средств, метаболизирующихся ферментами системы цитохрома Р450, без изменения их фармакологических свойств, так как препарат метаболизируется флавоновой монооксигеназой без участия системы цитохрома Р450. Отсутствие ингибирования системы цитохрома Р450 свидетельствует о минимальной гепатотоксичности препарата;
— усиливает пропульсивную моторику желудка и ускоряет его опорожнение;
— повышает перистальтическую активность тонкого и толстого кишечника за счет холиномиметического действия;
— оказывает противорвотный эффект, которой реализуется благодаря взаимодействию с D2-допаминовыми хеморецепторами триггерной зоны;
— практически не вызывает побочных нежелательных эффектов, присущих прокинетикам, — гинекомастии, повышения уровня пролактина и не вызывает удлинение интервала Q-T на электрокардиограмме;
— имеет более высокий профиль безопасности по сравнению с другими прокинетиками (мосапридом).

Препарат назначают внутрь по 1 таблетке (50 мг) 3 раза в сутки до еды, суточная доза составляет 150 мг.

Клиническая эффективность итоприда была изучена и доказана в международных рандомизированных плацебо-контролируемых исследованиях.

На специальном симпозиуме по лечению функциональной диспепсии, который проходил в 2005 г. в Монреале в рамках Всемирного конгресса гастроэнтерологов, прокинетик итоприда гидрохлорид был охарактеризован как высокоэффективный и безопасный представитель нового класса прокинетиков, который может с успехом применяться при лечении функциональной диспепсии, а в будущем, возможно, займет важное место и в лечении других гастроэнтерологических заболеваний, протекающих с нарушением двигательной функции желудка (идиопатического гастропареза, гастроэзофагеальной рефлюксной болезни и др.).

Было проведено крупное рандомизированное плацебо-контролируемое исследование эффективности применения итоприда гидрохлорида при функциональной диспепсии, основными координаторами которого являлись известные специалисты в этой области G. Holtmann (Австралия) и N.J. Talley (США). В исследование были включены 554 пациента, жалобы которых соответствовали функциональной диспепсии согласно Римским критериям II.

Пациенты были рандомизированы на группы получавших амбулаторно в течение 8 нед. либо плацебо, либо итоприда гидрохлорид в различных дозах (50, 100 и 200 мг 3 раза в день). Контроль за результатами лечения осуществлялся с помощью двойного слепого метода.

Через 8 нед. лечения клинические симптомы диспепсии полностью исчезли или значительно уменьшились у 57, 59 и 64 % больных, получавших итоприда гидрохлорид (соответственно в дозах 50, 100 и 200 мг 3 раза в день), и у 41 % пациентов, получавших плацебо. В работе не было выявлено влияния итоприда гидрохлорида на продолжительность интервала Q-T. Был сделан вывод о целесообразности применения итоприда гидрохлорида при функциональной диспепсии — заболевании, для лечения которого существует мало лекарственных препаратов с доказанной эффективностью.

В Индии было проведено рандомизированное двойное слепое сравнительное исследование эффективности и безопасности итоприда (в дозе 150 мг/сутки) и мосаприда (в дозе 15 мг/сутки) у больных ФД на протяжении 2 недель. Авторами была продемонстрирована высокая эффективность итоприда (у 80 % пациентов), мосаприда (у 50 %); низкая эффективность лечения была зафиксирована только для мосаприда — в 10 % случаев [8].

В Японии, где итоприда гидрохлорид применяется с 1995 г., было проведено многоцентровое двойное слепое сравнительное исследование эффективности применения в течение 2 нед. у больных хроническим гастритом с симптомами диспепсии итоприда гидрохлорида в дозе 50 мг 3 раза в сутки (у 111 пациентов) и цизаприда в дозе 2,5 мг 3 раза в сутки (у 114 пациентов). Умеренное или значительное клиническое улучшение наблюдалось у 79,3 % больных, получавших итоприда гидрохлорид, и у 71,9 % пациентов, получавших цизаприд. Авторы сделали вывод о высокой эффективности применения итоприда гидрохлорида в лечении больных хроническим гастритом с симптомами диспепсии. Был отмечен также хороший эффект итоприда гидрохлорида у больных хроническим гастритом с сопутствующими симптомами гастроэзофагеальной рефлюксной болезни, а также у пациентов с диабетическим гастропарезом.

Во всех клинических исследованиях итоприда гидрохлорид зарекомендовал себя как препарат, характеризующийся хорошей переносимостью и отсутствием серьезных побочных эффектов, что дает основание рассматривать его как препарат первой линии в лечении дисмоторных нарушений, в частности ПДС, синдрома циклической рвоты, дуоденостаза.

В экспериментальных исследованиях in vitro и in vivo, проведенных японскими авторами на морских свинках, было показано, что итоприд в отличие от других видов прокинетиков стимулирует перистальтику и сегментарную активность кишечника путем повышения внутриполостного давления в толстой кишке, в то время как мосаприд уменьшает перистальтическую активность, но ускоряет сегментарную. Авторы делают вывод о возможности применения итоприда в лечении функционального запора [16].

Итоприд следует рассматривать как идеальный прокинетик, так как этот препарат, единственный из всех существующих классов прокинетических средств, стимулирует контрактильную активность всего пищеварительного тракта — от желудка до кишечника. Имеются сообщения о положительном терапевтическом действии итоприда при синдроме раздраженного кишечника с запорами: препарат за счет выраженного холиномиметического эффекта повышал перистальтическую и контрактильную активность тонкого и толстого кишечника и ускорял транзит химуса.

В Германии проведено рандомизированное клиническое исследование по эффективности итоприда в лечении послеоперационной непроходимости кишечника после лапароскопической холецистэктомии (ЛХЭ). У 50 больных, перенесших ЛХЭ, с помощью метода чрескожной электрогастрографии (ЭГГ) осуществляли контроль миоэлектрической активности кишечника. Авторами показано, что назначение итоприда в дозе 50 мг 3 раза в сутки в течение 3 дней после операции способствовало уменьшению и исчезновению тошноты и устранению задержки стула у больных (56 % случаев) по сравнению с плацебо (40 %) в первый день восстановительного периода. Послеоперационное назначение итоприда ускоряет нормализацию кривой ЭГГ после ЛХЭ; переносимость препарата была хорошей, не было зарегистрировано ни одного серьезного побочного эффекта [11].

Основными побочными эффектами при приеме итоприда гидрохлорида были диарея (0,7 % случаев), боли в животе (0,3 %), головная боль (0,3 %).

Праймер выгодно отличается от остальных препаратов (табл. 1), стимулирующих двигательную функцию желудка, сочетанием, с одной стороны, двойного механизма прокинетического действия (ингибирование D2-рецепторов и ингибирование ацетилхолинэстеразы), а с другой стороны, отсутствием серьезных побочных эффектов, характерных для других препаратов: метоклопрамида (экстрапирамидные эффекты, гиперпролактинемия) и цизаприда (удлинение интервала Q-T).

Таким образом, с учетом широкой распространенности заболеваний, протекающих с первичными или вторичными нарушениями двигательной функции желудка и кишечника, прокинетики, стимулирующие моторику верхних и нижних отделов желудочно-кишечного тракта, являются средствами патогенетической терапии и вытесняют часто неоправданно назначаемые спазмолитики и ферменты для купирования симптомов функциональной диспепсии.

Появление нового класса прокинетиков (итоприда) с уникальным двойным механизмом действия, влияющим на основной путь регуляции гастроинтестинальной моторики — ацетилхолиновый, дает основание говорить о новых возможностях по восстановлению гастроинтестинального тонуса и координации моторики желудка и кишечника у больных с функциональными нарушениями, а также расширяет возможности терапии и позволяет повысить ее эффективность.

Цель настоящего исследования — изучить терапевтическую эффективность нового комбинированного прокинетика Праймера (итоприда дигидрохлорида) при дискинетической форме ФД — постпрандиальном дистресс-синдроме.

Критерии включения больных:
— молодой возраст больных (до 45 лет);
— пациенты, имеющие симптомы ПДС (согласно Римским критериям ІІІ) и не имеющие «тревожных» симптомов;
— отсутствие органических поражений желудка и двенадцатиперстной кишки — гастрита, эрозивного гастродуоденита, язвенной болезни, ГЭРБ и др.

Материалы и методы исследования

Под наблюдением находились 28 больных с ПДС в возрасте от 19 до 38 лет, из них 20 женщин, 8 мужчин; средний возраст составил 21,4 ± 0,8 (р < 0,05), продолжительность заболевания составила от 2 до 7 лет. Все пациенты находились на стационарном лечении в гастроэнтерологическом отделении в течение 2 недель.

Диагноз ПДС был верифицирован на основании анамнеза, характера клинической картины, биохимических, серологических, инструментальных (ФГДС, УЗИ), рентгенологических методов исследования.

В соответствии с целью исследования все больные на фоне режимных мероприятий и диетических рекомендаций получали препарат Праймер по 50 мг 3 раза в день. В дальнейшем на амбулаторном этапе был рекомендован прием препарата по требованию — 50 мг при возникновении диспептических симптомов. Эффективность лечения определяли степенью купирования диспептических жалоб, сроками их устранения, отсутствием побочных эффектов.

Результаты и их обсуждение

Среди предрасполагающих факторов риска следует отметить хронические стрессовые ситуации у 13 (46,4 %) пациентов, прием НПВП — у 5 (17,8 %), курение — у 11 (39,2 %), погрешности в питании — у 19 (67,8 %).

У 13 (46,4 %) больных ПДС сочетался с СРК с запорами (СРК C).

Основными жалобами были: чувство переполнения и тяжести в эпигастрии после приема привычного объема пищи — у 23 (82,1 %) больных; быстрое раннее насыщение — у 15 (53,4 %); отрыжка воздухом — у 17 (60,7 %) больных; тошнота после еды — у 9 (3,12 %); раздражительность, снижение трудоспособности, плохой сон — у 16 (57,1 %) пациентов. У 13 больных с имеющимися запорами отмечались умеренная боль перед дефекацией, чувство неполного опорожнения кишечника и «овечий» кал.

При проведении интрагастральной рН-метрии у 25 % больных выявлено непрерывное кислотообразование высокой (у 15 % пациентов) и умеренной (у 25 %) интенсивности, декомпенсированное. Отмечалось появление и увеличение числа желчных рефлюксов на протяжении исследования у 12 (42,8 %) пациентов.

При проведении ФГДС эритематозная гастропатия выявлена у 6 (21,4 %) пациентов, признаки раздраженного желудка — у 18 (64,2 %) больных, пилороспазм — у 9 (32,1 %), увеличенное количество желчи в желудке и двенадцатиперстной кишке — у 16 (57,1 %) пациентов.

При проведении рентгенологического исследования желудка у 14 (50 %) пациентов был выявлен гипотоничный желудок с замедлением эвакуации.

При проведении ректороманоскопии у 13 больных с сопутствующим СРК C патологических изменений не было выявлено.

Нр-инфекция была выявлена у 10 (35,7 %) пациентов.

В результате лечения больных с ПДС препаратом Праймер на протяжении 14 дней пребывания в стационаре отмечалась выраженная положительная динамика уже на 2–3-й день лечения: астеновегетативный синдром был достоверно менее выраженным у 50 % пациентов, диспептический синдром — у 42,8 %, ощущение дискомфорта в эпигастрии отмечалось у 35,5 %.

К концу лечения был полностью купирован астеноневротический синдром у 92,8 % пациентов, ощущение дискомфорта в эпигастрии (тяжесть, переполнение) оставалось лишь у 7,1 % больных (р < 0,05). Отрыжка воздухом и тошнота не отмечались ни у одного больного. У 11 (76,9%) пациентов с ПДС в сочетании с СРК C отмечалась нормализация частоты и консистенции стула: стул стал нормальной формы, мягким, 1 раз в сутки и/или 1 раз в 2 дня и не сопровождался болевыми ощущениями, у 2 больных стул оставался плотной консистенции (рис. 1).

При проведении контрольной рН-метрии желчные рефлюксы не выявлялись у 10 (83,3 %) пациентов.

При проведении контрольной ФГДС в конце лечения отмечалась достоверная положительная динамика: пилороспазм определялся лишь у 2 (22,2 %) больных из 9 до лечения, признаки раздраженного желудка выявлялись у 5 (27,7 %) пациентов из 18 до лечения, дуоденогастральный рефлюкс не отмечался у 13 (81,2 %) больных из 16 до лечения, что подтверждает нормализующее прокинетическое действие препарата на моторную функцию желудка и двенадцатиперстной кишки.

У всех пациентов улучшились сон, аппетит, настроение, что вместе с исчезновением и/или уменьшением дискомфорта (тяжесть, переполнение в эпигастрии, чувство раннего насыщения) способствовало повышению качества жизни больных с ПДС и расширило их социальную адаптацию.

Вышеуказанные данные подтверждают выраженную прокинетическую активность препарата Праймер в устранении симптомов ПДС у больных ФД.

Большинство больных оценили эффективность препарата как высокую — 23 (82,1 %), как хорошую — 4 (14,2 %), удовлетворительную — 1 (3,5 %).

Полученные данные свидетельствуют о высокой терапевтической эффективности препарата Праймер при лечении больных с ПДС и в сочетании с СРК с запорами и дают основание считать его идеальным прокинетиком.

Выводы

1. Применение препарата Праймер при ФД с ПДС является патогенетически обоснованным: отмечалось достоверное исчезновение астеновегетативного, диспептического синдромов.

2. Выраженное прокинетическое действие препарата способствует свое­временному регрессированию основных клинических проявлений ПДС у больных ФД и нормализации моторно-эвакуаторной функции желудка.

3. Препарат Праймер целесообразно назначать при сочетанных функциональных расстройствах желудка и кишечника (ФД с ПДС + СРК С), учитывая способность препарата восстанавливать нарушенную моторно-эвакуаторную функцию кишечника и благодаря этому улучшать транзит химуса по кишечнику.

4. Применение препарата Праймер позволяет повысить эффективность лечения больных ФД с ПДС, улучшить их качество жизни и социальную адаптацию.

5. Отсутствие побочных эффектов при приеме препарата и хорошая переносимость дают возможность проведения дополнительных курсов поддерживающей терапии в амбулаторных условиях и в режиме по требованию.