Інформація призначена тільки для фахівців сфери охорони здоров'я, осіб,
які мають вищу або середню спеціальну медичну освіту.

Підтвердіть, що Ви є фахівцем у сфері охорони здоров'я.

"Disease and antibiotics" 2 (2) 2009

Back to issue

Левофлоксацин: новые возможности терапевтического использования

Authors: Березняков И.Г., Харьковская медицинская академия последипломного образования

Categories: Family medicine/Therapy, Therapy

print version

Наряду с β-лактамными антибиотиками и макролидами фторхинолоны относятся к числу самых назначаемых антимикробных средств. В конце прошлого века на фармацевтическом рынке появились фторхинолоны с повышенной анти­пневмококковой активностью, которые с тех пор часто именуются «новыми», или «респираторными», фторхинолонами. Самым успешным среди них оказался левофлоксацин. В последние годы для лечения ряда инфекций стали использовать короткие курсы лечения левофлоксацином в высокой дозе. Они были предложены для повышения бактерицидной активности антибиотика (которая зависит от его концентрации) и снижения риска возникновения резистентности. В США такие курсы (прием левофлоксацина в дозе 750 мг 1 раз в сутки на протяжении 5 дней) официально одобрены для лечения больных і 18 лет с внебольничными пневмониями (ВП), острым бактериальным синуситом (ОБС), а также с осложненными инфекциями мочевых путей (ОИМП) и острым пиелонефритом (ОП) у людей с нормальной функцией почек (клиренс креатинина і 50 мл/мин). В настоящей работе будут рассмотрены особенности и место левофлоксацина и других фторхинолонов в современной клинической практике.

Историческая справка

Первым хинолоном, нашедшим клиническое применение, стала налидиксовая кислота. Препарат был открыт в процессе очистки хлорохина — вещества с антималярийной активностью. Вот уже более 40 лет налидиксовая кислота применяется для лечения инфекций мочевых путей (ИМП). Она обладает умеренной активностью в отношении ряда грамотрицательных микроорганизмов и не проявляет системного действия. Введение атома фтора в химическую формулу налидиксовой кислоты положило начало новому классу химических соединений — фторхинолонам. Первые из них, в частности норфлоксацин, обладали значительно более широким спектром активности в отношении грамотрицательных микроорганизмов, но, как и препарат­прототип, не проявляли системного действия. Внедрение в клиническую практику в середине 80­х гг. прошлого века ципрофлоксацина и офлоксацина открыло путь к признанию фторхинолонов во всем мире. Оба препарата проявляли высокую активность в отношении не только грам­отрицательных, но и ряда грамположительных, атипичных и анаэробных микроорганизмов. Они «вывели» фторхинолоны за узкие рамки «антибиотиков для лечения ИМП» и положили начало широкому использованию препаратов этого класса для лечения инфекций разных локализаций.

Дальнейшая эволюция фторхинолонов была направлена на создание препаратов с повышенной активностью в отношении грамположительных бактерий (прежде всего пневмококков) при сохранении высокой активности в отношении грамотрицательных микроорганизмов [1]. Много внимания уделялось улучшению фармакокинетических свойств препаратов. К сожалению, ряд «новых» фторхинолонов, в том числе таких многообещавших, как тровафлоксацин, клина­флоксацин, ситафлоксацин, либо снят с производства, либо используется по весьма ограниченным показаниям. Главная проблема кроется в неприемлемом профиле безопасности этих препаратов. По этой же причине в 2008 г. в США было запрещено использование гатифлоксацина. В июле того же года ввиду повышенного риска нежелательных лекарственных реакций со стороны печени Европейское медицинское агентство рекомендовало использовать таблетки моксифлоксацина у больных с ВП только при невозможности применять другие антибиотики. Отсутствие лекарственной формы для парентерального введения и неоптимальный профиль безопасности сдерживают широкое внедрение гемифлоксацина в клиническую практику. На этом фоне левофлоксацин, завоевавший мировое признание, действительно приковывает внимание.

Попытки классифицировать фторхинолоны предпринимались неоднократно. В качестве классификационного критерия предлагали использовать сроки регистрации отдельных препаратов, спектр действия, показания к применению в клинике и другие параметры. Тем не менее общепризнанной классификации фторхинолонов сегодня не существует. Пожалуй, наиболее известным является деление этих антибиотиков на «старые» и «новые». К первым относятся норфлоксацин, пефлоксацин, ломефлоксацин, ципрофлоксацин, офлоксацин, ко вторым — левофлоксацин, моксифлоксацин, гатифлоксацин и гемифлоксацин. Другим популярным подходом к классификации фторхинолонов является разделение их на несколько поколений. В большинстве случаев различают 3 поколения препаратов [1–4]; некоторые авторы выделяют в рамках поколений подгруппы «a» и «b», а также, в зависимости от химической структуры, делят антибиотики на собственно «фторхинолоны» и «нафтиридоны» [1]. Существенные разночтения встречаются и при отнесении отдельных препаратов к тому или иному поколению. В ряде случаев трудности при классификации имеют объективные причины. Так, например, левофлоксацин представляет собой левовращающий изомер офлоксацина. С формальной точки зрения его следовало бы рассматривать вместе с ципрофлоксацином и офлоксацином. На практике он — препарат нового поколения. Левофлоксацин обладает повышенной активностью в отношении пневмококков (и в отличие от ципрофлоксацина и офлоксацина рекомендуется для лечения инфекций дыхательных путей), улучшенной фармакокинетикой (в связи с чем эффективен при назначении 1 раз в сутки) и практически 100%­ной биодоступностью при приеме внутрь (что позволяет проводить ступенчатую терапию — переводить больного с инъекционной формы антибиотика на пероральную — без какой­либо корректировки дозы). Наконец, левофлоксацин, по­видимому, самый безопасный из фторхинолонов [5, 6]. Для сравнения: два других фторхинолона с повышенной антипневмококковой активностью, появившиеся примерно в одно время с левофлоксацином, либо сняты с производства (грепафлоксацин [1]), либо их применение резко ограничено (спарфлоксацин).

Хинолоновая структура (рис. 1) имеет в своем ядре два шестичленных цикла, содержащих различные радикалы. Для фторированных хинолонов принципиальным является наличие атома фтора в шестом положении.

Механизм действия

В бактериальной клетке мишенями для действия фторхинолонов являются ферменты топоизомераза IV (отвечает за организацию пространственного расположения хромосомы внутри бактерии и за разделение хромосом в процессе деления клетки) и ДНК­гираза (отвечает за суперспирализацию (сверхпереплетение, «упаковку») бактериальной ДНК). Каждый из этих ферментов состоит из четырех субъединиц: ДНК­гираза — из двух gyrA и двух gyrB субъединиц, которые кодируются соответственно генами gyrA и gyrB, топоизомераза IV — из двух parC и двух parE субъединиц, которые кодируются генами parC и parE. Участок полипептидной цепи ДНК­гиразы или топоизомеразы IV, в котором происходит связывание фторхинолона и фермента, получил название «хинолонового кармана». У грамположительных бактерий основной мишенью для действия левофлоксацина является топоизомераза IV, у грамотрицательных — ДНК­гираза.

Микробиологическая активность

Грамположительные бактерии

Левофлоксацин проявляет высокую активность в отношении Streptococcus pneumoniae, причем как чувствительных, так и устойчивых (резистентных) к пенициллину штаммов. Подавляющее большинство штаммов Staphylococcus aureus, чувствительных к метициллину/оксациллину (MSSA), чувствительны к левофлоксацину, в то время как среди устойчивых к метициллину/оксациллину штаммов (MRSA) чувствительность к левофлоксацину и другим фторхинолонам сохраняют не более 20–25 % изолятов (табл. 1 [7, с изменениями]).

Активность «новых» фторхинолонов в отношении грамположительных бактерий превышает таковую «старых». Обычно для доказательства большей активности того или иного препарата in vitro используют величины минимальной подавляющей концентрации (МПК), не менее чем в 4 раза отличающиеся от таковых у препарата сравнения [5]. Хотя активность левофлоксацина в отношении пневмококков (независимо от их чувствительности к пенициллину) только в 2 раза выше, чем у офлоксацина и ципрофлоксацина, она находится в пределах, рекомендованных американским Институтом клинических и лабораторных стандартов (CLSI) для трактовки микроорганизмов как чувствительных к данному антибиотику. Повышенная антипневмококковая активность левофлоксацина позволила FDA (Комиссия по контролю качества продуктов питания и лекарственных средств США) первым из фторхинолонов одобрить его применение при ВП, вызванных пенициллинорезистентными пневмококками.

Фторхинолоны проявляют ограниченную активность в отношении Enterococcus faecalis. Так, среди штаммов E.faecalis, чувствительных к ванкомицину, только 65 % изолятов чувствительны к левофлоксацину и 46 % — к ципрофлоксацину.

Высокую чувствительность к левофлоксацину сохраняют Streptococcus pyogenes (99,9 % штаммов) [8, 9] и β­гемолитические стрептококки группы А (99,1–100 % штаммов) [10], в то время как среди коагулазонегативных стафилококков доля чувствительных изолятов значительно меньше (54,1 %) [11].

Грамотрицательные бактерии

Фторхинолоны проявляют высокую активность в отношении распространенных возбудителей инфекций дыхательных путей — Haemophilus influenzae и Moraxella catarrhalis, причем как не продуцирующих, так и продуцирующих β­лактамазы штаммов. Активность левофлоксацина в отношении Escherichia coli сопоставима с таковой других фторхинолонов (ципрофлоксацин, гатифлоксацин). Антибиотики этого класса обычно активны в отношении Klebsiella pneumoniae, хотя штаммы, вырабатывающие β­лактамазы расширенного спектра действия (БЛРС), нередко проявляют устойчивость. Чувствительность Proteus mirabilis к левофлоксацину превышает 90 % и несколько выше, чем к другим фторхинолонам. Левофлоксацин и другие фторхинолоны обычно высоко активны в отношении Enterobacter cloacae (табл. 1).

Неферментирующие микроорганизмы менее чувствительны к левофлоксацину. Если активность антибиотика в отношении Pseudomonas aeruginosa (71–94,2 % чувствительных штаммов) и Stenotrophomonas maltophilia (по данным исследования SENTRY, 86 % чувствительных штаммов) [12] остается довольно высокой, то, например, среди штаммов Acinetobacter baumannii, резистентных к цефтазидиму, лишь 19,6 % сохраняют чувствительность к левофлоксацину [13].

Атипичные бактерии и анаэробы

Левофлоксацин проявляет высокую активность в отношении Chlamydophila pneumoniae, Legionella pneumophila и Mycoplasma pneumoniae, но практически не действует на анаэробов [14].

Резистентность

Возникновение устойчивости к антибиотикам этой группы связано:

1) с мутацией генов ДНК­гиразы и топоизомеразы IV, локализованных в хромосоме;

2) активацией механизмов активного выведения (т.е. фторхинолоны начинают активно «выкачиваться» из бактериальных клеток; этот механизм касается в основном «старых» хинолонов).

Основой формирования резистентности к фторхинолонам являются мутации (аминокислотные замены) на участке между 67­м и 106­м аминокислотными остатками в области «хинолонового кармана» чувствительных ферментов, которые приводят к снижению их аффинности (сродства) к антибиотикам. В зависимости от того, в какой точке «хинолонового кармана» произошла аминокислотная замена, наблюдается разной степени выраженности повышение минимальной подавляющей концентрации антибиотика [15].

У одного и того же микроорганизма мутации в одном или двух генах могут накапливаться, поэтому формирование устойчивости носит ступенчатый характер.

В последние 10–15 лет отмечается повсеместный рост устойчивости клинически значимых бактерий к традиционно используемым антибиотикам. Тем не менее, несмотря на появление резистентности к левофлоксацину среди S.pneumoniae, она остается на стабильно низком уровне (Ј 1 %). Например, по данным исследования TRUST, за период с 2000 по 2005 г. резистентность пневмококков к левофлоксацину изменилась с 0 до 0,5 %, в то время как к клиндамицину за тот же период времени она выросла в 1,5 раза (с 12,1 до 18,6 %), а к амоксициллину/клавуланату — в 2 раза (с 6,5 до 12,9 %) [16]. Более того, если S.pneumoniae проявляли устойчивость к двум и более антибиотикам разных классов (множественная резистентность), 99,1 % из них сохраняли чувствительность к левофлоксацину (к цефуроксиму — только 18,3 %, к азитромицину — 16,8 %) [16].

Согласно данным крупных общемировых исследований, проводившихся в 1998–2005 гг., все штаммы H.influenzae и M.catarrhalis сохраняют чувствительность к левофлоксацину [7, 9, 17–21]. В то же время в микробиологических исследованиях зарегистрировано возникновение и распространение резистентности к левофлоксацину среди E.coli (5,1–15,4 %), P.aeruginosa (24,7 %), MSSA (3,4–10,1 %) и MRSA (76,6–79,2 %) [11, 22, 23].

Некоторые особенности фторхинолонов

Интерес к этому классу антибиотиков объясняется наличием у фторхинолонов целого ряда позитивных свойств. Во­первых, они, подобно β­лактамам и аминогликозидам и в отличие от макролидов, оказывают быстрое бактерицидное действие в отношении большинства чувствительных к ним микроорганизмов. Этому обстоятельству придается все большее значение в связи с ростом числа больных с тяжелыми заболеваниями, а также с различными нарушениями иммунной системы [24]. Если бактериостатические антибиотики (макролиды, тетрациклины и др.) пригодны для лечения легких и среднетяжелых инфекций, то бактерицидные — для лечения заболеваний любой степени тяжести, включая самые тяжелые [24].

Во­вторых, фторхинолоны, подобно макролидам и в отличие от β­лактамов и аминогликозидов, проявляют высокую активность в отношении внутриклеточных возбудителей. Атипичные микроорганизмы играют значительную роль в этиологии многих распространенных инфекций, в частности ВП. При этом они часто проникают и размножаются внутри макрофагов. Пневмококки и золотистые стафилококки также могут выживать и размножаться внутри клеток [25]. Следовательно, способность уничтожать возбудителей заболеваний, находящихся внутри клеток человеческого организма, является важным достоинством антибактериальных средств.

Фторхинолоны не только хорошо проникают внутрь клеток и проявляют активность в специфических внутриклеточных условиях, как, например, низкий pH. Благодаря бактерицидному действию они имеют определенные преимущества перед бактериостатическими антибиотиками. Это утверждение можно проиллюстрировать на примере Chlamydophila pneumoniae — внутриклеточного возбудителя, существующего в репликативной и «спящей» формах. Фторхинолоны проявляют высокую активность в отношении обеих форм, в то время как бактериостатические антибиотики — только в отношении репликативной [26].

Третья особенность фторхинолонов — хорошее проникновение в органы и ткани. Например, концентрация β­лактамов и аминогликозидов в тканях дыхательных путей составляет 60–70 % от их концентрации в плазме. Концентрации же фторхинолонов и макролидов в этих тканях значительно превышают плазменные.

Следующее достоинство фторхинолонов — уничтожение возбудителей с минимальным высвобождением различных компонентов бактериальных клеток. Наибольшей способностью стимулировать образование провоспалительных цитокинов обладает липополисахарид грамотрицательных бактерий. Обильное высвобождение этого эндотоксина из погибших бактерий может привести к развитию серьезных осложнений, вплоть до септического шока. Механизм действия фторхинолонов и аминогликозидов связан с нарушением синтеза соответственно ДНК и белка в микробной клетке. В результате они вызывают меньшее высвобождение эндотоксина, чем β­лактамные антибиотики, которые нарушают синтез клеточных стенок бактерий [26, 27]. Некоторые компоненты клеточной стенки грамположительных бактерий, например тейхоевые и липотейхоевые кислоты, также индуцируют образование провоспалительных цитокинов, хотя способность индуцировать их выработку у грамположительной микрофлоры значительно ниже, чем у грамотрицательных микроорганизмов [28]. Тем не менее, β­лактамные антибиотики, вызывающие обширную дезинтеграцию и разрывы клеточной стенки бактерий, приводят к большему высвобождению указанных кислот, чем другие классы антимикробных средств, включая фторхинолоны. В свою очередь, выраженное влияние на образование провоспалительных цитокинов может негативно сказываться на длительности сохранения симптомов заболевания [29].

В лабораторных условиях было показано, что многие антибиотики проявляют постантибиотический эффект, а также способны подавлять размножение микроорганизмов в концентрациях ниже МПК для данных возбудителей (так называемый суб­МПК­эффект). Антимикробные препараты дозируются с тем расчетом, чтобы их концентрация в очаге воспаления превышала МПК вероятного (или установленного) возбудителя. Тем не менее, после снижения концентрации антибиотика ниже МПК рост и размножение бактерий возобновляются не сразу. Вот этот период «запаздывания» и получил название постантибиотического эффекта. Так, например, наличие постантибиотического эффекта у левофлоксацина документировано для S.pneumoniae, S.aureus, S.epidermidis, E.coli, E.faecalis, B.fragilis и других микроорганизмов [30–33], причем длительность постантибиотического эффекта в отношении S.pneumoniae, MRSA, K.pneumoniae, L.pneumophila колеблется от 2 до 4,5 ч [14]. Клиническое значение постантибиотического и суб­МПК эффектов еще предстоит изучить, но, как представляется, они могут быть дополнительными теоретическими обоснованиями для уменьшения кратности назначения антибиотиков.

Фармакодинамика фторхинолонов

Все антибиотики можно разделить на дозозависимые и времязависимые. Если антибактериальная активность антимикробного препарата зависит от его концентрации в очаге воспаления (так называемые дозозависимые антибиотики), то наилучшего эффекта можно добиться при использовании высоких доз препарата, примыкающих к токсическим [24]. При этом чем выше отношение максимальной (пиковой) концентрации антибиотика в плазме к величине МПК возбудителя заболевания, тем лучше. Фторхинолоны вместе с аминогликозидами, амфотерицином B и метронидазолом входят в группу дозозависимых антимикробных средств.

В последние годы было показано, что предсказать эффективность дозозависимого антибиотика можно с помощью еще одного фармакодинамического параметра — отношения площади под фармакокинетической кривой (AUC), отражающей изменение концентрации препарата за время после его введения, к МПК (или минимальной бактерицидной концентрации). В числителе нередко указывают величину AUC за промежуток времени от момента введения препарата (нулевой временной отрезок) до истечения суток (AUC24). При прочих равных условиях, чем выше AUC/МПК, тем эффективнее препарат. В исследованиях с фторхинолонами с повышенной активностью в отношении пневмококков (левофлоксацин, гатифлоксацин, моксифлоксацин, гемифлоксацин) было показано, что эрадикация (истребление) чувствительных грамположительных микроорганизмов достигается при величине AUC/МПК не меньше 30 [34]. МПК левофлоксацина для S.pneumoniae составляет 1 мг/л. При этом AUC/МПК равно 50, т.е. почти в 1,7 раза превышает необходимую величину для эрадикации пневмококков [24]. Что касается грамотрицательных микроорганизмов, то их эрадикация достигается при величине AUC/МПК не меньше 100. Все хинолоны, начиная со «старых», обеспечивают отношение AUC/МПК, которое намного превышает минимальную потребность.

В исследованиях с симуляцией по методу Монте­Карло была продемонстрирована высокая вероятность достижения целевых величин фармакодинамических параметров в отношении пневмококков при применении левофлоксацина в дозе 750 мг 1 раз в сутки (табл. 2) [35–37].

Фармакокинетика левофлоксацина

Биодоступность левофлоксацина в таблетках по 500 и 750 мг составляет » 99 % [38].

Препарат почти не метаболизируется в печени и выводится с мочой в неизмененном виде. У больных со сниженной функцией почек необходима корректировка дозы. У больных с печеночной недостаточностью коррекция дозы не требуется [38].

Возрастные, половые и расовые различия, тяжелые внебольничные бактериальные инфекции не влияют на фармакокинетику левофлоксацина [38].

Межлекарственные взаимодействия

Всасывание левофлоксацина в желудочно­кишечном тракте снижается при одновременном использовании с сукральфатом, антацидами, содержащими магний или алюминий, цинкосодержащими мультивитаминами и катионами металлов (например, железа). Поэтому между приемом антибиотика и перечисленных соединений должно пройти не менее 2 часов [38]. Ни в одном из исследований внутривенного введения левофлоксацина не изучалось его взаимодействие при одновременном использовании с перечисленными пероральными средствами. Тем не менее следует избегать введения через один катетер левофлоксацина и соединений, содержащих поливалентные катионы [38].

Применение высокодозовых кратких курсов левофлоксацина у больных с внебольничными пневмониями

В сравнительное исследование эффективности высокодозового короткого (левофлоксацин по 750 мг 1 раз в сутки в течение 5 дней) и традиционного (левофлоксацин по 500 мг 1 раз в сутки в течение 10 дней) курсов лечения были включены 528 больных с ВП разной степени тяжести (классы I–IV по шкале PSI) в возрасте і 18 лет [39]. Больные из группы 5­дневной терапии в течение последующих 5 дней (то есть с 6­го по 10­й дни) получали плацебо антибиотика. Место лечения пациента (амбулаторно, в стационаре) определял врач исходя из конкретной клинической ситуации и класса по шкале PSI. Путь введения антибиотика (внутрь, внутривенно) также оставлялся на усмотрение лечащего врача. Первичной конечной точкой исследования была оценка клинической эффективности (излечение + улучшение) на 7–14­й день после завершения лечения. Под клиническим излечением понимали исчезновение всех симптомов заболевания и отсутствие необходимости в дальнейшей антибактериальной терапии. При клиническом улучшении имело место значительное уменьшение числа и выраженности симптомов болезни, но без полного их устранения; тем не менее продолжение антибактериальной терапии не требовалось. Под клинической неудачей понимали отсутствие ответа на лечение (или неполный ответ) и необходимость в продолжении антибактериальной терапии.

Микробиологическая эффективность оценивалась по результатам культурального исследования образцов секрета дыхательных путей или крови. Различали эрадикацию (исчезновение всех возбудителей, которые были выделены при включении пациента в исследование), персистенцию (повторное выделение хотя бы одного из патогенов, выделенных при включении пациента в исследование) и неизвестность (включая больных, по разным причинам не сдавших повторные образцы биологического материала после завершения исследования).

Результаты исследования представлены на рис. 2. По клинической и микробиологической эффективности высокодозовый короткий курс лечения левофлоксацином не уступал традиционному ни во всей популяции больных с ВП, ни — по данным субанализов — у больных с ВП, вызванной атипичными микроорганизмами (L.pneumophila, C.pneumoniae и/или M.pneumoniae), у больных со среднетяжелой/тяжелой ВП (III–IV классы по шкале PSI), у пациентов в возрасте ≥ 65 лет [39–42]. Более того, при анализе post hoc (то есть не спланированном заранее, а проведенном после завершения исследования) у больных из группы высокодозового курса на 3­й день лечения статистически значимо чаще регистрировали нормализацию температуры тела и прекращение выделения гнойной мокроты (рис. 3).

 

Не выявлено существенных различий между сравниваемыми режимами терапии в сроках перевода больных, которым антибиотик сразу вводился внутривенно, на пероральный прием препарата (рис. 4).

По данным субанализа, у больных с ВП, вызванной атипичными микроорганизмами, клиническая эффективность короткого высокодозового курса левофлоксацина составила 95,5 %, традиционного — 96,5 % (95%­ный доверительный интервал –6,8… +8,8) [40]. Таким образом, установлена высокая эффективность кратких курсов приема левофлоксацина в высокой дозе у категории пациентов, которым традиционно рекомендуется более длительный прием антибиотиков (до 14–21 суток по сравнению с 7–10 днями при ВП, вызванных типичными патогенами — S.pneumoniae, H.influenzae и др.).

Результаты субанализов у больных со среднетяжелой/тяжелой ВП (III–IV классы по шкале PSI) и у пациентов в возрасте ≥ 65 лет представлены на рис. 5, 6.

 

Применение высокодозовых кратких курсов левофлоксацина у больных с острым бактериальным синуситом

В сравнительное исследование эффективности высокодозового короткого (левофлоксацин по 750 мг 1 раз в сутки в течение 5 дней) и традиционного (левофлоксацин по 500 мг 1 раз в сутки в течение 10 дней) курсов лечения были включены 780 больных с ОБС в возрасте > 18 лет [43]. Все пациенты получали антибиотики внутрь. Больные из группы 5­дневной терапии в течение последующих 5 дней (то есть с 6­го по 10­й дни) получали плацебо антибиотика. При микробиологическом исследовании материала чаще других выделяли S.pneumoniae, H.influenzae и S.aureus. Результаты исследования представлены на рис. 7.

Установлено, что высокодозовый короткий курс левофлоксацина у больных с ОБС не уступает по эффективности традиционному 10­дневному курсу. К недостаткам исследования можно отнести позднюю оценку эффективности вмешательства (на 17–24­й день от начала лечения). Поскольку для больных с ОБС характерна высокая частота спонтанного излечения, определить действительный вклад антибиотика в достижение излечения или улучшения затруднительно [43].

Осложненные инфекции мочевыводящих путей и острый пиелонефрит

В сравнительное исследование эффективности высокодозового короткого курса левофлоксацина по 750 мг 1 раз в сутки в течение 5 дней и традиционного курса ципрофлоксацина по 400 мг (в случае применения внутривенно) или 500 мг (при назначении внутрь) 2 раза в сутки в течение 10 дней были включены 782 больных с осложненными ИМП (ОИМП) и 311 пациентов с ОП в возрасте > 18 лет [44]. Обязательным условием включения было обнаружение > 105 колониеобразующих единиц (КОЕ) одного или двух уропатогенов при посеве мочи. Рандомизация больных производилась с учетом диагноза (ОИМП или ОП), условий лечения (амбулаторно или в стационаре) и наличия или отсутствия катетера в мочевыводящих путях. Выбор пути введения антибиотика (внутрь, внутривенно) оставлялся на усмотрение лечащего врача. Первичной конечной точкой исследования была оценка микробиологической эффективности (частота эрадикации возбудителей) на 15–22­й день от начала лечения.

Установлено, что высокодозовый короткий курс левофлоксацина у больных с ОИМП и ОП не уступает по эффективности традиционному 10­дневному курсу лечения ципрофлоксацином (рис. 8). При наличии катетера в мочевыводящих путях частота эрадикации возбудителей была статистически значимо ниже, чем у больных без катетеров. При этом у больных с катетеризированными мочевыводящими путями, получавших левофлоксацин, частота эрадикации возбудителей статистически значимо превышала таковую по сравнению с пациентами, получавшими ципрофлоксацин [44].

Результаты исследования у больных с ОП представлены на рис. 9 [45]. Полученные данные не отличались от таковых в общей группе больных с осложненными ИМП и ОП.

К ограничениям исследования можно отнести оценку клинической и микробиологической эффективности в одни и те же сроки вне зависимости от продолжительности лечения, что могло стать аргументом в пользу предпочтения более длительного курса. Кроме того, обязательная микробиологическая верификация этиологии заболевания могла привести к тому, что в исследование включались более тяжелые пациенты, что, в свою очередь, не исключало недооценку эффективности обоих тестировавшихся антибиотиков [44].

Переносимость кратких высокодозовых режимов применения левофлоксацина

Высокодозовый короткий режим лечения левофлоксацином хорошо переносится больными. По данным анализа переносимости высокодозового короткого (1141 человек) и традиционного (3268 больных) режимов применения левофлоксацина у больных с инфекциями дыхательных путей, частота нежелательных лекарственных явлений (НЛЯ), которые, по мнению врачей­исследователей, определенно, возможно или вероятно были связаны с приемом антибиотика, не различалась в обеих группах (соответственно 8 и 7,6 %). Перечень и частота возникновения НЛЯ представлены на рис. 10. Статистически значимые различия по частоте развития установлены только в отношении головной боли, которая, к тому же, регистрировалась очень редко [46].

При лечении левофлоксацином описаны редкие случаи возникновения НЛЯ, характерных для приема фторхинолоновых антибиотиков: диарея, вызванная Clostridium difficile; поражение сухожилий; полинейропатия; реакции повышенной чувствительности и др. Хотя фторхинолоны способны увеличивать длительность интервала QT на электрокардиограмме, ни в клинических, ни в постмаркетинговых исследованиях левофлоксацина не было зарегистрировано ни одного случая тахикардии по типу «пируэт» (torsade de pointes) [38, 46]. В исследованиях III фазы не выявлено различий в переносимости левофлоксацина у лиц старшей возрастной группы по сравнению с больными молодого и зрелого возраста [38]. Частота отказов от продолжения лечения в связи с возникновением НЛЯ, связанных с приемом левофлоксацина, у больных с инфекциями дыхательных путей составила 1,5–1,6 % [46].

Способ применения левофлоксацина

Внутривенно левофлоксацин вводится путем медленной инфузии длительностью не менее 60–90 мин (в зависимости от дозы). Таблетки антибиотика можно применять вне зависимости от приема пищи. В то же время жидкие лекарственные формы левофлоксацина для приема внутрь следует принимать за 1 ч до или спустя 2 ч после приема пищи. Вне зависимости от пути введения препарата для предупреждения образования высококонцентрированной мочи следует обеспечить адекватную гидратацию организма [38].

У больных с нарушенной функцией почек, получающих левофлоксацин в дозе 750 мг, дозирование корректируется следующим образом. При клиренсе креатинина 20–49 мл/мин препарат вводится по 750 мг каждые 48 ч; при клиренсе креатинина 10–19 мл/мин, а также у больных на гемодиализе или хроническом амбулаторном перитонеальном диализе сначала вводится доза 750 мг, затем — по 500 мг каждые 48 ч.

У больных ≥ 65 лет препарат применяют с осторожностью в случаях одновременного приема антиаритмических средств класса IA или III (опасность удлинения интервала QT) и глюкокортикоидов (повышенный риск поражения сухожилий) [38].

У больных с сахарным диабетом, получающих пероральные гипогликемические средства или инсулин, следует периодически контролировать уровень гликемии (во избежание гипергликемии или гипогликемии с соответствующей симптоматикой, описанных при одновременном использовании фторхинолонов, включая левофлоксацин).

Обсуждение

Применение кратких высокодозовых курсов левофлоксацина способствует не только повышению удобства при лечении, но и снижению риска возникновения резистентности по сравнению с использованием низких доз в течение более длительного периода времени (например, по 500 мг на протяжении 10 дней) [47–49].

Распространение штаммов E.coli, Klebsiella spp. и других бактерий, вырабатывающих b­лактамазы расширенного спектра действия, ограничило возможности использования антибиотиков. Чаще других в подобных случаях назначаются карбапенемы (монотерапия) или комбинация фторхинолонов с аминогликозидами. Данные о значимости продукции БЛРС противоречивы. Если в одних публикациях утверждается, что клиническая эффективность антибиотиков при инфекциях, вызванных продуцирующими и не продуцирующими БЛРС штаммами E.coli и Klebsiella spp. не различается, а сама продукция БЛРС не является независимым фактором риска клинической неудачи [50], то в других указывается на значительное увеличение стоимости лечения инфекций (не ИМП), вызванных продуцирующими БЛРС штаммами E.coli и Klebsiella spp. (главным образом из­за возрастания длительности пребывания больных в стационаре) [51]. По данным немногочисленных и небольших по объему исследований активность левофлоксацина в отношении продуцирующих БЛРС штаммов E.coli и Klebsiella spp. снижается, однако этот вопрос нуждается в дальнейшем изучении [8].

Перечисленные сравнительные исследования высокодозовых кратких и традиционных курсов лечения левофлоксацином были спланированы таким образом, чтобы доказать, что один режим не уступает по эффективности другому. Полученные результаты нельзя распространять на иные нозологические формы заболеваний. Точно так же эффективность высокодозовых кратких курсов лечения левофлоксацином по сравнению с другими антибиотиками, которые используются для лечения ВП, ОБС, осложненных ИМП и ОП, еще только предстоит установить.

Заключение

Левофлоксацин — фторхинолон с повышенной активностью в отношении пневмококков, который в отличие от ципрофлоксацина и офлоксацина рекомендуется для лечения инфекций дыхательных путей. Он обладает улучшенной фармакокинетикой (в связи с чем эффективен при назначении 1 раз в сутки) и практически 100%­ной биодоступностью при приеме внутрь (что позволяет проводить ступенчатую терапию — переводить больного с инъекционной формы антибиотика на пероральную — без какой­либо корректировки дозы). Левофлоксацин имеет высокий профиль безопасности, что выгодно отличает его от других фторхинолонов с повышенной антипневмококковой активностью (в 2008 г. в США прекращено использование гатифлоксацина, а Европейское медицинское агентство рекомендовало не применять моксифлоксацин в таблетированной форме).

В последние годы для лечения ряда инфекций с успехом используют короткие курсы лечения левофлоксацином в высокой дозе. Они были предложены для повышения бактерицидной активности антибиотика (которая зависит от его концентрации) и снижения риска возникновения резистентности. В США такие курсы (прием левофлоксацина в дозе 750 мг 1 раз в сутки на протяжении 5 дней) официально одобрены для лечения больных > 18 лет с внебольничными пневмониями, острым бактериальным синуситом, а также с осложненными инфекциями мочевых путей и острым пиелонефритом у людей с нормальной функцией почек (клиренс креатинина > 50 мл/мин).

Клиническая и микробиологическая эффективность коротких высокодозовых курсов левофлоксацина при указанных заболеваниях продемонстрирована в сравнительных исследованиях с традиционным (10­дневным) курсом лечения левофлоксацином (при внебольничных пневмониях и остром бактериальном синусите) и ципрофлоксацином в стандартных дозировках (при осложненных инфекциях мочевых путей и остром пиелонефрите). При этом у больных с внебольничной пневмонией из группы высокодозового курса на 3­й день лечения статистически значимо чаще регистрировали нормализацию температуры тела и прекращение выделения гнойной мокроты.

Внедрение в клиническую практику коротких высокодозовых курсов левофлоксацина при вышеуказанных инфекциях дыхательных и мочевыводящих путей будет способствовать повышению удобства и эффективности лечения и снижению риска селекции резистентности в процессе лечения.


Bibliography

1. Ball P. Quinolone generations: natural history or natural selection? // J. Antimicrob. Chemother. 2000; 46 (Suppl. Topic T1): 17-24.

2. Scholar E.M., Pratt W.B. The antimicrobial drugs. — 2nd ed. — Oxford, New York: Oxford University Press; 2000.
3. Greenwood D., editor. Antimicrobial chemotherapy. — 4th ed. — Oxford, New York: Oxford University Press; 2001.
4. Падейская Е.Н., Ушкалова Е.А. Группа хинолонов/фторхинолонов // Антибактериальная терапия. Практическое руководство / Под ред. Л.С. Страчунского, Ю.Б. Белоусова, С.Н. Козлова. — М.: РЦ «Фармединфо», 2000. — С. 38-42.
5. Langtry H.D., Lamb H.M. Levofloxacin: its use in infections of the respiratory tract, skin, soft tissues and urinary tract // Drugs 1998; 56 (3): 487-515.
6. Ball P., Mandell L., Niki Y., Tillotson G. Comparative tolerability of the newer fluoroquinolone antibacterials // Drug Safety 1999; 21 (5): 407-421.
7. Brown S.D., Rybak M.J. Antimicrobial susceptibility of Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes and Haemophilus influenzae collected from patients across the USA, in 2001–2002, as part of the PROTEKT US study // J. Antimicrob. Chemother. 2004; 54 Suppl. 1: i7-i15.
8. Anderson V.R., Perry C.M. Levofloxacin: a review of its use as a high-dose, short-course treatment for bacterial infection // Drugs 2008; 68 (4): 535-565.
9. Doern G.V., Brown S.D. Antimicrobial susceptibility among community-acquired respiratory tract pathogens in the USA: data from PROTEKT US 2000-01 // J. Infect. 2004; 48 (1): 56-65.
10. Biedenbach D.J., Toleman M.A., Walsh T.R. et al. Cha­racterization of fluoroquinolone-resistant β-hemolytic Streptococcus spp. isolated in North America and Europe including the first report of fluoroquinolone-resistant Streptococcus dysgalactiae subspecies equisimilis: report from the SENTRY antimicrobial surveillance program (1997–2004) // Diagn. Microbiol. Infect. 2006; 55 (2): 119-127.
11. Fritsche T.R., Sader H.S., Jones R.N. Potency and spectrum of garenoxacin tested against an international collection of skin soft tissue infection pathogens: report from the SENTRY antimicrobial surveillance program (1999–2004) // Diagn. Microbiol. Infect. Dis. 2007; 58 (1): 19-26.
12. Jones R.N., Sader H.S., Beach M.L. Contemporary in vitro spectrum of activity summary for antimicrobial agents tested against 18 569 strains non-fermentative Gram-negative bacilli isolated in the SENTRY antimicrobial surveillance program (1997–2001) // Int. J. Antimicrob. Agents 2003; 22 (6): 551-6.
13. Pfaller M.A., Sader H.S., Fritsche T.R. et al. Antimicrobial activity of cefepime tested against ceftazidime-resistant Gram-negative clinical strains from North American Hospitals: report from the SENTRY antimicrobial surveillance program (1998–2004) // Diagn. Microbiol. Infect. Dis. 2006; 56 (1): 63-8.
14. Croom K.F., Goa K.L. Levofloxacin: a review of its use in the treatment of bacterial infections in the United States // Drugs 2003; 63 (24): 2769-802.
15. Сидоренко С.В. Фторированные хинолоны — спектр активности и клиническое значение // Клин. антибиотикотер. — 2001. — (5–6). — 31-5.
16. Sahm D.F., Benninger M.S., Evangelista A.T. et al. Antimicrobial resistance trends among sinus isolates of Streptococcus pneumoniae in the United States (2001–2005) // Otolaryngol. Head Neck Surg. 2007; 136 (3): 385-9.
17. Jones R.N., Fritsche T.R., Sader H.S. et al. Activity of garenoxacin, an investigational des-F(6)-quinolone, tested against pathogens from community-acquired respiratory tract infections, including those with elevated or resistant-level fluoroquinolone MIC values // Diagn. Microbiol. Infect. Dis. 2007; 58 (1): 9-17.
18. Hoban D., Waites K., Felmingham D. Antimicrobial susceptibility of community-acquired respiratory tract pathogens in North America in 1999–2000: findings of the PROTEKT surveillance study // Diagn. Microbiol. Infect. Dis. 2003; 45 (4): 251-9.
19. Jacobs M.R., Felmingham D., Appelbaum P.C. et al. The Alexander Project 1998–2000: susceptibility of pathogens isolated from community-acquired respiratory tract infection to commonly used antimicrobial agents // J. Antimicrob. Chemother. 2003; 52 (2): 229-46.
20. Thornsberry C., Sahm D.F., Kelly L.J. et al. Regional trends in antimicrobial resistance among clinical isolates of Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, and Moraxella catarrhalis in the United States: results from the TRUST Surveillance Program, 1999–2000 // Clin. Infect. Dis. 2002; 34 Suppl. 1: S4-S16.
21. Karlowsky J.A., Thornsberry C., Critchley I.A. et al. Susceptibilities to levofloxacin in Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, and Moraxella catarrhalis clinical isolates from children: results from 2000–2001 and 2001–2002 TRUST studies in the Uni­ted States // Antimicrob. Agents Chemother. 2003; 47 (6): 1790-7.
22. Goff D.A., Dowzicky M.J. Prevalence and regional variation in meticillin-resistant Staphylococcus aureus (MRSA) in the USA and comparative in vitro activity of tigecycline, a glycylcycline antimicrobial // J. Med. Microbiol. 2007; 56 (9): 1189-1195.
23. Zhanel G.G., Hisanaga T.L., Laing N.M. et al. Antibiotic resistance in Escherichia coli outpatient urinary isolates: final results from the North American Urinary Tract Infection Collaborative Alliance (NAUTICA) // Int. J. Antimicrob. Agents 2006; 27 (6): 468-475.
24. Blondeau J.M. Why agents may fail — and how to improve results in RTI // Consultant 2000; 40 (13 Suppl. Respiratory tract infections: is «first-line» therapy now second best?): S5-S12.
25. Tulkens P.M. Intracellular distribution and activity of antibiotics // Eur. J. Clin. Microbiol. Infect. Dis. 1991; 10: 100-106.
26. Iannini P.B., Tillotson G.S. Designing an antimicrobial to meet key criteria for success // Consultant 2000; 40 (13 Suppl. Respiratory tract infections: is «first-line» therapy now second best?): S21-S28.
27. Prins J.M., van Deventer S.J., Kuijper E.J., Speelman P. Clinical relevance of antibiotic-induced endotoxin release // Antimicrob Agents Chemother. 1994; 38: 1211-1218.
28. Сидоренко С.В. Бактериемия и сепсис: возбудители и антибиотики // Клин. антибиотикотер. — 1999. — (2). — 4-9.
29. Березняков И.Г. Фторхинолоны: уникальный класс антибактериальных средств // Березняков И.Г. Инфекции и антибиотики. — Харьков: Константа, 2004. — С. 146-164.
30. Licata L., Smith C.E., Goldshmidt R.M. et al. Comparison of the postantibiotic and postantibiotic sub-MIC effects of levofloxacin and ciprofloxacin on Staphylococcus aureus and Streptococcus pneumoniae // Antimicrob. Agents Chemother. 1997; 41: 950-955.
31. Fu K.P., Foleno B., Rosenthale M.E. The postantibiotic suppressive effect of L-ofloxacin, an optically active isomer of ofloxacin // Diagn. Microbiol. Infect. Dis. 1992; 15: 375-378.
32. Spangler S.K., Lin G., Jacobs M.R. et al. Postantibiotic effect and postantibiotic sub-MIC effect of levofloxacin compared to those of ofloxacin, ciprofloxacin, erythromycin, azithromycin and clarithromycin against 20 pneumococci // Antimicrob. Agents Chemother. 1998; 42 (5): 1253-1255.
33. Davis R., Bryson H.M. Levofloxacin: a review of its antibacterial activity, pharmacokinetics and therapeutic efficacy // Drugs 1994; 47: 677-700.
34. Nightingale C.H. Appropriate use of antimicrobials: pharmacodynamic principles // J. Respir. Dis. 1999; 20 Suppl 10: S13-S18.
35. Frei C.R., Burgess D.S. Pharmacodynamic analysis of ceftriaxone, gatifloxacin, and levofloxacin against Streptococcus pneumoniae with the use of Monte Carlo simulation // Pharmcotherapy 2005; 25 (9): 1161-1167.
36. Noreddin A.M., Hoban D.J., Zhanel G.G. Comparison of gatifloxacin and levofloxacin administered at various dosing regimens to hospitalised patients with community-acquired pneumonia: pharmacodynamic target attainment study using North American surveillance data for Streptococcus pneumoniae // Int. J. Antimicrob. Agents 2005; 26 (2): 120-125.
37. Noreddin A.M., Marras T.K., Sanders K. et al. Pharmacodynamic target attainment analysis against Streptococcus pneumoniae using levofloxacin 500 mg, 750 mg and 1000 mg once daily in plasma (P) and epithelial lining fluid (ELF) of hospitalized patients with community acquired pneumonia (CAP) // Int. J. Antimicrob. Agents 2004; 24 (5): 479-84.
38. Levaquin® (levofloxacin tablets, oral solution, injection): US prescribing information. — Raritan (NJ): Ortho-McNeil Pharmaceutical, Inc., 2008.
39. Dunbar L.M., Wunderink R.G., Habib M.P. et al. High-dose, short-course levofloxacin for community-acquired pneumonia: a new treatment paradigm [published erratum appears in Clin. Infect. Dis. 2003; 37 (8): 1147] // Clin. Infect. Dis. 2003; 37 (6): 752-60.
40. Dunbar L.M., Khashab M.M., Kahn J.B. et al. Efficacy of 750-mg, 5-day levofloxacin in the treatment of community-acquired pneumonia caused by atypical pathogens // Curr. Med. Res. Opin. 2004; 20 (4): 555-563.
41. Shorr A.F., Khashab M.M., Xiang J.X. et al. Levofloxacin 750-mg for 5 days for the treatment of hospitalized community-acquired pneumonia patients // Respir. Med. 2006; 100 (12): 2129-2136.
42. Shorr A.F., Zadeikis N., Xiang J.X. et al. A multicenter, randomized, double-blind, retrospective comparison of 5- and 10-day regimens of levofloxacin in a subgroup of patients aged ≥ 65 years with community-acquired pneumonia // Clin. Ther. 2005; 27 (8): 1251-1259.
43. Poole M., Anon J., Paglia M. et al. A trial of high-dose, short-course levofloxacin for the treatment of acute bacterial sinu­sitis // Otolaryngol. Head Neck Surg. 2006; 134 (1): 10-17.
44. Peterson J., Kaul S., Khashab M. et al. A double-blind, randomized comparison of levofloxacin 750 mg once-daily for 5 days with ciprofloxacin 400/500mg twice-daily for 10 days for the treatment of complicated urinary tract infections and acute pyelonephritis // Urology 2008; 71: 17-22.
45. Klausner H.A., Brown P., Peterson J. et al. A trial of levofloxacin 750 mg once daily for 5 days versus ciprofloxacin 400 mg and/or 500 mg twice daily for 10 days in the treatment of acute pyelonephritis // Curr. Med. Res. Opin. 2007; 22 (11): 2637-2645.
46. Khashab M.M., Xiang J., Kahn J.B. Comparison of the adverse event profiles of levofloxacin 500 mg and 750 mg in clinical trials for the treatment of respiratory infections // Curr. Med. Res. Opin. 2006; 22 (10): 1997-2006.
47. File T.M. Jr. New insights in the treatment by levofloxacin // Chemotherapy 2004; 50 Suppl. 1: 22-28.
48. Wargo K.A., Wargo N.A., Eiland III E.H. Maximizing pharmacodynamics with high-dose levofloxacin // Hosp. Pharm. 2005; 40 (9): 777-787.
49. Segreti J., House H.R., Siegel R.E. Principles of antibiotic treatment of community-acquired pneumonia in the outpatient setting // Am. J. Med. 2005l; 118 Suppl. 7A: 21S-28S.
50. Bhavnani S.M., Ambrose P.G., Craig W.A. et al. Outcomes evaluation of patients with ESBL- and non-ESBL-producing Escherichia coli and Klebsiella species as defined by CLSI reference methods: report from the SENTRY Antimicrobial Surveillance Program // Diagn. Microbiol. Infect. Dis. 2006; 
54 (3): 231-236.
51. Lee S.Y., Kotapati S., Kuti J.L. et al. Impact of extended-spectrum β-lactamase-producing Escherichia coli and Klebsiella species on clinical outcomes and hospital costs: a matched cohort study // Infect. Control Hosp. Epidemiol. 2006; 27 (11): 1226-1232.

Similar articles

Authors: Березняков И.Г., Харьковская медицинская академия последипломного образования
"Disease and antibiotics" 1 (03) 2010
Date: 2010.12.16
Categories: Family medicine/Therapy, Therapy
Authors: Н.Н. КОЗАЧОК, д.м.н., профессор, начальник кафедры военной терапии М.Н. СЕЛЮК, д.м.н. С.А. БИЧКОВА кафедра военной терапии, Украинская военно-медицинская академия, г. Киев
"Internal medicine" 5(5) 2007
Date: 2008.06.13
Categories: Family medicine/Therapy, Therapy
Sections: Specialist manual
Authors: Р.С. Козлов, О.В. Сивая, К.В. Шпынев, О.И. Кречикова, И.В. Гудков; Л.С. Страчунский, НИИ антимикробной химиотерапии, Смоленск; Е.Д. Агапова, областная детская клиническая больница, Иркутск; С.М. Розанова, городской центр лабораторной диагностики болезней матери и ребенка, Екатеринбург; Н.М. Фурлетова, городская клиническая больница № 23 им. «МедСанТруд», Москва; Л.В. Гудкова, областная клиническая больница, Томск; Е.Н. Гугуцидзе, Центральная клиническая больница Управления делами Президента РФ, Москва; Р.Р. Егорова, Республиканская больница № 1, Якутск; В.Н. Ильина, областная клиническая больница, Новосибирск; Л.К. Катосова, Научный центр здоровья детей РАМН, Москва; Ф.К. Манеров, детская клиническая больница № 4, Новокузнецк; Н.Е. Марусина, детская республиканская клиническая больница, Казань; И.Г. Мултых, Краевой диагностический центр, Краснодар; Г.И. Нехаева, городская клиническая больница № 10 «Электроника», Воронеж; Н.М. Нуртдинова, детская республиканская клиническая больница, Уфа; Е.А. Ортенберг, кафедра клинической фармакологии, Тюмень; Ш.Х. Палютин, клиническая инфекционная больница № 1, Ярославль; И.В. Смирнов, Государственный медицинский университет им. Академика И.П. Павлова, кафедра микробиологии, Рязань; Е.В. Щетинин, кафедра клинической фармакологии Ставропольской государственной медицинской академии, Ставрополь; С.М. Штурмина, городской ЦСЭН, Ковров; Г.Я. Ценева, НИИЭМ им. Л. Пастера, Санкт-Петербург; А.Я. Дзюблик, д.м.н., профессор, Институт фтизиатрии и пульмонологии им. Ф.Г. Яновского АМН Украины, Киев; С.С. Симонов, к.м.н., Главный военный клинический госпиталь Министерства обороны Украины, Киев; Т.А. Перцева, д.м.н., профессор, член-корреспондент АМН Украины, Днепропетровская государственная медицинская академия
"Internal medicine" 4(4) 2007
Date: 2008.06.03
Categories: Family medicine/Therapy, Therapy, Pulmonology
Sections: Clinical researches
Authors: Р.С. КОЗЛОВ, О.В. СИВАЯ, К.В. ШПЫНЕВ, О.И. КРЕЧИКОВА, И.В. ГУДКОВ, Л.С. СТРАЧУНСКИЙ, НИИ антимикробной химиотерапии, Смоленск; Е.Д. АГАПОВА, Областная детская клиническая больница, Иркутск; С.М. РОЗАНОВА, Городской центр лабораторной диагностики болезней матери и ребенка, Екатеринбург; Н.М. ФУРЛЕТОВА, Городская клиническая больница № 23 им. «МедСанТруд», Москва; Л.В. ГУДКОВА, Областная клиническая больница, г. Томск; Е.Н. ГУГУЦИДЗЕ, Центральная клиническая больница Управления делами Президента РФ, Москва; Р.Р. ЕГОРОВА, Республиканская больница № 1, Якутск; В.Н. ИЛЬИНА, Областная клиническая больница, Новосибирск; Л.К. КАТОСОВА, Научный центр здоровья детей РАМН, Москва; Ф.К. МАНЕРОВ, Детская клиническая больница № 4, Новокузнецк; Н.Е. МАРУСИНА, Детская республиканская клиническая больница, Казань; И.Г. МУЛТЫХ, Краевой диагностический центр, Краснодар; Г.И. НЕХАЕВА, Городская клиническая больница № 10 «Электроника», Воронеж; Н.М. НУРТДИНОВА, Детская республиканская клиническая больница, Уфа; Е.А. ОРТЕНБЕРГ, кафедра клинической фармакологии, Тюмень; Ш.Х. ПАЛЮТИН, Клиническая инфекционная больница №1, Ярославль; И.В. СМИРНОВ, Государственный медицинский университет им. академика И.П. Павлова, кафедра микробиологии, Рязань; Е.В. ЩЕТИНИН, кафедра клинической фармакологии Ставропольской государственной медицинской академии, Ставрополь; С.М. ШТУРМИНА, Городской ЦСЭН, Ковров; Г.Я. ЦЕНЕВА, НИИЭМ им. Л. Пастера, Санкт-Петербург
"News of medicine and pharmacy" Антимикробная терапия (223) 2007 (тематический номер)
Date: 2008.07.28

Back to issue