Газета «Новости медицины и фармации» Нефрология (297) 2009 (тематический номер)

Гломерулонефрит (ГН) в связи с возможностью развития хронической почечной недостаточности занимает одно из лидирующих положений в структуре болезней почек у детей [2]. Малоизученной остается часто встречающаяся в детском возрасте гематурическая форма хронического гломерулонефрита (ГФХГН), которая характеризуется стойкостью мочевого синдрома, прогрессирующим течением у отдельных больных [2]. Характер морфологических изменений почечной ткани определяет темпы прогрессирования ГН и прогноз. В современной литературе имеются единичные сведения о морфологических изменениях в почках при ГФХГН у детей [1, 4]. Установлено, что ГФХГН — это в основном проявления мезангиопролиферативного ГН (чаще — IgА-нефропатии), а также болезни тонких базальных мембран, синдрома Альпорта [4, 5].

Целью исследования явилось изучение современных клинических и морфологических особенностей ГФХГН у детей.

Материалы и методы

Под наблюдением находились 102 ребенка, больных ГФХГН, в возрасте от 1,5 до 17 лет (в среднем 9,5 ± 0,4 года). ГФХГН достоверно чаще встречалась у школьников, чем у детей в возрасте до 7 лет (67,7 ± 4,7 % против 32,4 ± 4,7 %, р < 0,001), а у девочек и мальчиков — с одинаковой частотой (50,0 ± 5,0 %).

Больным проводился комплекс общеклинических, биохимических, бактериологических, иммунологических, инструментальных, морфологических исследований. Общеклинические методы включали исследование общих анализов мочи и крови, суточной протеинурии, пробы по Зимницкому. Выраженность гематурии устанавливали по результатам пробы по Нечипоренко: при минимальной гематурии содержание эритроцитов не превышало 10 × 106/л, при умеренной составляло от 10 × 106/л до 60 × 106/л, при выраженной — более 60 × 106/л. Различали минимальную и умеренную протеинурию при суточных потерях белка соответственно до 1,0 г, от 1,0 до 3,0 г. Биохимические методы включали исследование белка и белковых фракций, общего холестерина, мочевины, креатинина сыворотки крови, клубочковой фильтрации. Из иммунологических методов проводили количественное определение IgA, IgМ, IgG, ЦИК крови. Инструментальные методы включали ультрасонографию почек. 47 больным проведена чрескожная нефробиопсия с морфологическим исследованием почек (световая микроскопия, окраска гематоксилином и эозином, PAS-реакция). Для диагностики форм ГН использовали общепринятые морфологические критерии [3]. Степень выраженности морфологических изменений в клубочках, канальцах и строме оценивали полуколичественным методом и обозначали как незначительную, умеренную и выраженную. Иммуногистохимическое исследование выполнено шести больным с использованием антительных сывороток DAKO (A/S Denmark) с IgA (F204), IgG (F202), IgM (F203).

Результаты и обсуждение

Исследование наследственного фактора показало, что у половины обследованных (49,0 ± 5,0 %) семейный анамнез был отягощен. Достоверно чаще встречалась наследственная отягощенность по заболеваниям органов мочевой системы (32 ребенка, 31,4 ± 4,6 %, р < 0,001), что подчеркивает предрасположенность к поражению почек у больных с ГФХГН.

У 60 (58,8 ± 4,9 %, р < 0,01) больных удалось установить фактор, предшествующий дебюту ГН. Достоверно чаще имела место связь ГН с острой респираторной инфекцией (35 детей, 34,3 ± 4,7 %, р < 0,001) по сравнению с бактериальной (14 больных, 13,7 ± 3,4 %).

Клинические проявления ГФХГН характеризовались наличием мочевого синдрома в виде эритроцитурии различной степени. Выраженная эритроцитурия встречалась у 38 (37,3 ± 4,8 %), умеренная — у 40 (39,2 ± 4,9 %), минимальная — у 24 (23,5 ± 4,2 %) детей. Макрогематурия отмечалась достоверно реже (44 больных, 43,1 ± 4,9 %, р < 0,05). Выявлена взаимосвязь длительности заболевания до поступления в клинику с наличием макрогематурии: у детей с длительностью заболевания до 6 месяцев макрогематурия отмечалась достоверно чаще, чем в более поздних сроках от начала заболевания (61,4 ± 7,4 % пациентов против 24,1 ± 5,7 %, p < 0,001). Длительность заболевания до поступления в клинику у детей с макрогематурией была достоверно меньше, чем в группе больных без таковой (16,95 ± 3,89 мес. против 37,83 ± 4,23 мес., p < 0,001). Таким образом, наличие макрогематурии дает возможность диагностировать ГФХГН на более ранних этапах от начала заболевания.

Протеинурия у большинства обследованных (79 больных, 77,5 ± 4,2 %) была минимальной. Умеренная протеинурия наблюдалась достоверно реже (23 ребенка, 22,5 ± 4,2 %, р < 0,001).

Лейкоцитурия отмечалась менее чем у половины обследованных (48 больных, 47,1 ± 5,0 %, р > 0,05), ее уровень не превышал 20 лейкоцитов в поле зрения. Низкая частота бактериурии (18 детей, 17,6 ± 3,8 %, р > 0,05) позволяет сделать вывод, что имевшая место лейкоцитурия в основном не связана с инфекцией мочевой системы.

У большинства детей с ГФХГН уровень мочевины и креатинина крови соответствовал возрастной норме (92 ребенка, 90,2 ± 3,0 %). Преходящее повышение уровня мочевины крови зафиксировано только у 10 (9,8 ± 3,0 %) детей, креатинина — в 4 (3,9 ± 1,9 %) случаях. Уровень клубочковой фильтрации не отличался от возрастных нормативов и составил в среднем 107,9 ± 3,4 мл/мин. Нарушение концентрационной способности почек констатировано у 28 (27,5 ± 4,4 %) пациентов.

Показатели лабораторной активности заболевания были минимальными и наблюдались у половины больных. Так, анализ периферической крови показал, что уровень СОЭ составил в среднем 16,4 ± ± 1,4 мм/ч. Повышенные значения СОЭ более 10 мм/ч регистрировались в половине случаев — у 52 (51,0 ± 5,0 %) детей. Средний уровень общего белка сыворотки крови равнялся 68,8 ± 0,8 г/л. Преходящая незначительная гипопротеинемия отмечена у 14 (13,7 ± 3,4 %) пациентов. Уровень общего холестерина сыворотки крови в среднем составил 4,4 ± 0,1 ммоль/л. В большинстве случаев показатель холестерина находился в пределах нормы — 98 (96,1 ± 1,9 %) больных.

Существенных отклонений в иммунологических параметрах не было выявлено. Средний уровень IgA в сыворотке крови составил 1,75 ± 0,08 г/л, IgМ — 0,96 ± 0,03 г/л, IgG — 11,18 ± 0,39 г/л, ЦИК — 37,8 ± 2,2 ед. Повышение IgA отмечалось у 15 (14,7 ± 3,5 %), IgМ — у 6 (5,9 ± 2,3 %), IgG — у 29 (28,4 ± 4,5 %), ЦИК — у 8 (7,8 ± 2,7 %) пациентов.

При ультразвуковом исследовании почек достоверно чаще наблюдалась нормальная ультрасонографическая картина (75 детей, 73,5 ± 4,4 %, р < 0,001). Патологические изменения регистрировались в виде повышенной эхогенности коркового вещества (13 детей, 12,7 ± 3,3 %) либо ее сочетания с утратой дифференцировки (5, 4,9 ± 2,1 %). Единичные больные имели изолированную выраженную кортико-медуллярную дифференцировку (2,0 ± 1,4 %) или отсутствие последней (3,9 ± 1,9 %), увеличение почек (8,8 ± 2,8 %).

Показаниями для проведения чрес­кожной нефробиопсии было наличие протеинурии более 1 г/сут или рецидивирующей макрогематурии. По данным морфологического исследования почечной ткани, основным морфологическим вариантом являлся мезангиопролиферативный ГН (40 больных, 85,1 ± 5,2 %), в большинстве случаев — диффузный (29 больных, 61,7 ± 7,2 %). Очаговый ­мезангиопролиферативный ГН имел место у 11 (23,4 ± 6,2 %) пациентов. Пролиферативный ГН регистрировался у 6 (12,8 ± 4,9 %) детей, мезангиокапиллярный ГН — у 1 (2,1 ± 2,1 %).

Базальные мембраны капилляров клубочка были тонкими. Очаговое их утолщение имело место у 22 (46,8 ± 7,4 %) больных.

У 28 (59,6 ± 7,2 %) обследованных отмечались изменения со стороны капсулярного пространства в виде наличия экссудата (7 детей, 14,9 ± 5,2 %), белковых масс (14 детей, 29,8 ± 6,7 %), тенденции к пролиферации эпителия капсулы (12 детей, 25,5 ± 6,4 %), микрополулуний и полулуний (8 детей, 17,0 ± 4,1 %). Утолщение базальной мембраны капсулы выявлено у 20 (42,6 ± 7,3 %) пациентов.

Дистрофия эпителия канальцев наблюдалась у всех обследованных. Кроме этого, некроз эпителия отдельных клеток отмечался в большинстве случаев (38 детей, 80,9 ± 5,8 %, р < 0,001). Признаки атрофии эпителия канальцев документированы у 17 (36,2 ± 7,1 %) больных. Инфильтрация интерстиция выявлена у 27 (57,4 ± 7,3 %) детей, что позволило диагностировать наличие тубулоинтерстициального компонента.

Признаки начального сморщивания почек в виде склероза клубочков отмечались в 8 (17,0 ± 5,5 %), гиалиноза — в 13 (27,7 ± 6,6 %), сращения капилляров с капсулой клубочка — в 25 (53,2 ± 7,4 %) случаях.

По данным иммуногистохимического исследования почечной ткани, у всех обследованных отмечено наличие гранулярных депозитов IgA в мезангиуме от слабой (2 пациента) до умеренной и выраженной (4 пациента) окраски. Данные изменения позволили диагностировать наличие IgA-нефропатии. IgA-депозиты выявлялись также в эндотелии капилляров клубочка, в капсуле клубочка (2), эпителии канальцев, строме (3), зоне тубулоинтерстициального компонента.

Кроме этого, выявлены отложения IgG и IgM различной степени выраженности. Гранулярные массивные отложения IgG отмечены у всех больных в эпителии канальцев, строме, очагах тубулоинтерстициального компонента. Депозиты IgG от слабой до умеренной окраски регистрировались у некоторых больных в мезангиальном матриксе, эндотелии капилляров, капсуле клубочка, полулунии. Отложения IgM чаще были слабыми или умеренными и в основном выявлялись в капиллярах части клубочков (5), сосудах (4), строме (4), зоне тубулоинтерстициального компонента.

Таким образом, ГФХГН является гетерогенной группой гломерулопатий с различными морфологическими и иммуногистохимическими характеристиками.

С целью установления особенностей морфологической картины почек у детей с макрогематурией проведено сопоставление показателей больных, условно разделенных на подгруппы в зависимости от наличия или отсутствия данного симптома. У больных с макрогематурией основной морфологической формой являлся диффузный мезангиопролиферативный ГН (65,2 ± 10,2 %). Пролиферативный ГН встречался чаще, чем в группе больных без макрогематурии (17,4 ± 8,1 % против 8,3 ± 5,8 % пациентов). В группе больных с макрогематурией увеличение мезангиального матрикса было умеренным (43,5 ± 10,6 % против 16,7 ± 7,8 %, р < 0,05), отмечалась умеренная, неравномерно выраженная пролиферация мезангиальных клеток (60,9 ± 10,4 % против 29,2 ± 9,5 %, р < 0,03). Изменение базальной мембраны капилляров клубочка существенного влияния на частоту встречаемости макрогематурии не оказывало.

При оценке содержимого просвета канальцев выявлено, что гиалиновые цилиндры в сочетании с эритроцитами и эритроцитарными цилиндрами достоверно чаще встречались у больных с макрогематурией (30,4 ± 9,8 % против 4,2 ± 4,2 %, р < 0,04). Тубулярные изменения не оказывали влияния на частоту макрогематурии, т.к. имели место у всех пациентов в изучаемых группах. У больных с макрогематурией наблюдалась тенденция к более частому выявлению очагового склероза в интерстиции (43,5 ± 10,6 % против 33,3 ± 9,8 %, р > 0,05) и его лимфогистиоцитарной инфильтрации (81,3 ± 10,1 % против 72,7 ± 14,1 %, р > 0,05).

С целью изучения особенностей морфологической картины почек у детей с умеренной протеинурией проведено сопоставление показателей больных, условно разделенных на группы в зависимости от уровня суточной протеинурии: более 1 г/сут (І группа) и менее 1 г/сут (ІІ группа). Варианты морфологических типов ГН у пациентов обеих групп не отличались: очаговый мезангиопролиферативный ГН (17,6 ± 9,5 % в І группе и 26,7 ± 8,2 % во ІІ группе), диффузный мезангиопролиферативный ГН (64,7 ± 11,9 % и 60,0 ± 9,1 %), пролиферативный (11,8 ± 8,1 % и 13,3 ± 6,3 %). Мезангиокапиллярный ГН регистрировался только в группе детей с протеинурией более 1 г/сут (5,9 ± 5,9 %).

Увеличение мезангиального матрикса, пролиферация мезангиальных клеток, изменение базальной мембраны капилляров клубочка не влияли на частоту встречаемости протеинурии более 1 г/сут.

Утолщение базальной мембраны капсулы клубочка достоверно чаще встречалось в І группе детей (64,7 ± 11,9 % против 30,0 ± 8,5, р < 0,02). Тенденция к пролиферации эпителия капсулы также достоверно чаще отмечалась в группе детей с протеинурией более 1 г/сут (52,9 ± 12,5 % против 20,0 ± 7,4 %, р < 0,02). Наличие белковых масс и экссудата в капсулярном пространстве зарегистрировано чаще у детей с минимальной протеинурией (63,3 ± 8,9 % против 52,9 ± 12,5 %). Частота встречаемости полулуний и микрополулуний не отличалась у больных обеих групп: 11,8 ± 5,9 % в І группе и 20,0 ± 5,6 % — во ІІ (р > 0,05).

Признаки хронизации ГН отмечались достоверно чаще у детей с умеренной протеинурией в виде гиалиноза (52,9 ± 12,5 % против 13,3 ± 6,3 %, р < 0,004) и склероза клубочков (35,3 ± 11,9 % против 6,7 ± 4,6 %, р < 0,01).

У детей І группы достоверно чаще регистрировались выраженная дистрофия (47,1 ± 12,5 % против 16,7 ± 6,9 %, р < 0,03) и некроз клеток эпителия канальцев (76,5 ± 10,0 % против 30,0 ± 8,5 %, р < 0,002), выявлена тенденция к развитию тубулоинтерстициального компонента (70,5 ± 11,0 % против 43,4 ± 6,8 %).

Таким образом, у больных ГФХГН с макрогематурией регистрируются умеренные признаки морфологической активности патологического процесса, у детей с протеинурией более 1 г/сут — выраженные. Поэтому проведение чрес­кожной биопсии почек с последующим гистологическим исследованием нефробиоптата при ГФХГН показано детям с протеинурией более 1 г/сут, поскольку это дает возможность уточнить степень активности и хронизации патологического процесса в почках, определить терапевтическую тактику и прогноз заболевания. В связи с отсутствием выраженных морфологических изменений почечной ткани у больных с макрогематурией проведение чрескожной нефробиопсии при данном варианте течения ГФХГН нецелесообразно.

Выводы

1. Клиническими проявлениями ГФХГН у детей является мочевой синдром в виде различной степени выраженности эритроцитурии и минимальной протеинурии. Протеинурия более 1 г/сут наблюдается у 22,5 % больных. Макрогематурия встречается у 43,1 % детей, ее наличие дает возможность диагностировать ГФХГН на более ранних этапах от начала заболевания.

2. Функциональное состояние почек при ГФХГН у детей в большинстве случаев не нарушено. Снижение концентрационной способности почек наблюдается у 27,5 % пациентов.

3. Нормальная ультрасонографическая картина почек регистрируется у 73,5 % детей с ГФХГН.

4. По данным чрескожной нефробиопсии, ГФХГН у детей является гетерогенной группой гломерулопатий и представлена несколькими формами ГН (мезангиопролиферативный, пролиферативный, мезангиокапиллярный) с различными признаками активности и хронизации, иммуногистохимической характеристикой. Основным морфологическим вариантом является мезангиопролиферативный ГН, IgA-нефропатия.

5. Экстракапиллярные изменения регистрируются у 59,6 % больных в виде наличия экссудата и белковых масс в просвете капсулы, тенденции к пролиферации эпителия капсулы, микрополулуний и полулуний, утолщения базальной мембраны капсулы.

6. Тубулоинтерстициальный компонент наблюдается у половины пациентов, тубулярные изменения — у всех больных.

7. Признаки начального сморщивания почек отмечаются в виде склероза (17,0 %) и гиалиноза клубочков (27,7 %), сращения капилляров с капсулой клубочка (53,2 %).

8. Характерными морфологическими изменениями почечной ткани у детей с макрогематурией являются умеренные увеличение мезангиального матрикса и пролиферация мезангиальных клеток, тенденция к появлению интерстициальных изменений в виде очагового склероза и лимфогистиоцитарной инфильтрации. Основной морфологической формой ГН у детей с макрогематурией является диффузный мезангиопролиферативный ГН.

9. При протеинурии более 1 г/сут при ГФХГН документируются выраженные морфологические изменения почечной ткани: утолщение базальной мембраны капсулы клубочка, наличие экссудата и белковых масс, тенденция к пролиферации эпителия капсулы, микрополулуния и полулуния, гиалиноз и склероз клубочков.