Інформація призначена тільки для фахівців сфери охорони здоров'я, осіб,
які мають вищу або середню спеціальну медичну освіту.


Підтвердіть, що Ви є фахівцем у сфері охорони здоров'я.

 

"News of medicine and pharmacy" Неврология (299) 2009 (тематический номер)

Back to issue

Ацеклофенак (Аэртал): экспериментальные данные и результаты клинических исследований при суставном синдроме

Authors: В.В. Цурко, Московская медицинская академия им. И.М. Сеченова, Россия

print version


Summary

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) чаще всего применяют для лечения боли различного происхождения, в том числе при воспалительных и дегенеративно-дистрофических, суставных и скелетно-мышечных заболеваниях.

НПВП используются при остеоартрозе и ревматоидном артрите в ревматологии, при болевых синдромах в неврологии, в том числе при болях в спине, а также в травматологии, спортивной медицине, одонтологии, гинекологии, онкологии [1–3]. Препараты этой группы обладают жаропонижающим свойством, поэтому их часто назначают при простудных заболеваниях. НПВП принимают в мире более 30 млн человек. В США ежегодно выписывается более 70 млн рецептов на НПВП, в Великобритании — более 20 млн [4, 5]. Большинство пациентов с воспалительной болью нуждаются в длительном лечении. Это диктует необходимость поиска новых лекарственных средств, которые лучше переносятся и более эффективны. При этом предпочтение отдают хорошей переносимости, поскольку подавляющее большинство уже известных НПВП способны высокоэффективно устранять боль и воспаление [6].

 

Механизм действия НПВП и факторы риска

В основе действия НПВП лежит подавление биосинтеза простагландинов, но фармакологическая активность препаратов этой группы не ограничивается только этим свойством. Простагландины угнетают продукцию супероксидных радикалов и лейкотриенов, блокируют выход из клеток лизосомальных ферментов, подавляют агрегацию и адгезию нейтрофилов, активируют клеточные мембраны и дают многие другие эффекты. В последнее время подтвердились сообщения об эффективности НПВП в профилактике развития или роста полипов толстого кишечника и колоректального рака, болезни Альцгеймера. Во многих исследованиях показано, что перечисленные опухоли, а также рак молочной и предстательной железы характеризуются более высоким уровнем простагландинов, чем нормальные ткани. В опухолевой ткани индуцируется в основном циклооксигеназа (ЦОГ-2). Пероксидазная активность ЦОГ способствует активации некоторых проонкогенов, способных стимулировать пролиферацию и, соответственно, ускорять канцерогенез. Возможные механизмы противоопухолевого действия НПВП продолжают активно обсуждаться. Но уже сейчас можно предположить, что в будущем они смогут найти применение в профилактике рака [7].

НПВП вызывают различные нежелательные реакции, в том числе эрозивный гастрит и дуоденит, вплоть до образования язв с последующим их прободением и кровотечением, задерживают жидкость в организме и способствуют развитию артериальной гипертензии и сердечной недостаточности. Потенциально важными осложнениями являются гепато- и нефротоксичность. В связи с этим врачи должны уделять внимание профилактике и раннему выявлению факторов риска нежелательных лекарственных реакций. К ним относят пожилой возраст, поражение желудочно-кишечного тракта в анамнезе, сопутствующие заболевания и терапию, назначение высоких доз НПВП, сочетанное их применение с другими обезболивающими средствами, в том числе НПВП из других подгрупп или нескольких НПВП.

 

Клинико-фармакологическая характеристика ацеклофенака

В последние годы в фокусе внимания врачей и пациентов появился новый НПВП — ацеклофенак, оказывающий высокоэффективное обезболивающее и противовоспалительное действие и по переносимости имеющий преимущества перед другими НПВП [8, 9]. Ацеклофенак зарегистрирован в РФ в 2002 г. под торговым названием Аэртал («Гедеон Рихтер»). Он представляет собой производное фенилуксусной кислоты и применяется для лечения боли и воспаления при остеоартрозе, ревматоидном артрите и анкилозирующем спондилоартрите. Препарат быстро и эффективно абсорбируется при приеме внутрь, длительность периода полувыведения составляет 4 ч, степень связывания с белками плазмы — до 99 %. Ацеклофенак выводится с мочой в виде гидроксилированных метаболитов. Пик его плазменной концентрации достигается через 1–3 ч. 50 % дозы ацеклофенака проникает в синовиальную жидкость, подавляя и местную активность, что особенно важно для пожилых больных остеоартрозом, которые страдают сопутствующими заболеваниями.

Как и другие НПВП, ацеклофенак ингибирует обе изоформы ЦОГ — ключевого фермента, регулирующего биотрансформацию арахидоновой кислоты в простагландины, простациклин (PGI2), тромбоксан (ТхА2). Выделяют две основные изоформы этого фермента — ЦОГ-1 и ЦОГ-2. Эти изоферменты играют различную, хотя и перекрещивающуюся роль в регуляции многих физиологических, адаптационных и патофизиологических процессов, протекающих в организме человека. Недавно было заявлено об открытии ЦОГ-3, роль и место которой в хроническом воспалении обсуждается [10]. Подавление активности ЦОГ-2 — это один из ведущих механизмов противовоспалительной и анальгетической активности НПВП, в то время как снижение активности ЦОГ-1 может приводить к развитию побочных реакций со стороны желудочно-кишечного тракта [11, 12].

Ацеклофенак (Аэртал) обладает улучшенной переносимостью из-за слабого угнетения простагландинов слизистой оболочки желудка. Коэффициент ЦОГ-2/ЦОГ-1, то есть средняя ингибирующая концентрация для ацеклофенака равняется 0,26 мкМ, тогда как для целекоксиба этот коэффициент равен 0,70 мкМ [13]. В последние годы накапливаются данные о физиологической роли ЦОГ-2-зависимого синтеза простагландинов [14], в частности, о сердечно-сосудистых эффектах НПВП. Воспалительный процесс, как известно, протекает с нарушением баланса между ЦОГ-зависимым синтезом PGI2 и ТхА2, что может иметь существенное значение в пусковых механизмах атеротромбоза. При этом сосудистые эффекты НПВП, опосредованные ингибитором ЦОГ-2, могут проявляться у людей с повышенным риском сердечно-сосудистых осложнений, в том числе у пожилых пациентов, страдающих артериальной гипертензией, ишемической болезнью сердца, сахарным диабетом, а также ревматическими заболеваниями, в ряду которых ревматоидный и подагрический артрит являются наиболее уязвимыми и часто встречающимися.

НПВП эффективно облегчают боль и улучшают подвижность пораженных воспалительным процессом суставов, хотя их применение может иметь и негативные последствия, так как купирование суставного синдрома может привести к излишне активному использованию препаратов этой группы.

Клинические исследования ацеклофенака показали его хорошую переносимость и эффективность, но при этом он обладает лучшей переносимостью, чем диклофенак, пироксикам, кетопрофен и др.

 

Экспериментальные данные

Ацеклофенак (Аэртал) активно воздействует на один из самых распространенных цитокинов, вовлеченных в воспалительный процесс — ИЛ-1b, подавляя его продукцию, а также стимулирует синтез гликозаминогликанов во внеклеточном матриксе хряща, обладая, таким образом, хондропротективным эффектом [16, 17], тогда как в нормальном хряще препарат не стимулировал синтез протеогликанов. Объяснения этому механизму на сегодня нет, но при этом анализ литературных данных позволяет предполагать, что захват НПВП хрящевой тканью обратно пропорционален содержанию протеогликана в матриксе. Степень тяжести течения остеоартроза находится в прямой зависимости от степени снижения концентрации отрицательно заряженных протеогликанов, что способствует лучшему проникновению в матрикс НПВП, которые также несут отрицательный заряд. Кроме того, в нескольких исследованиях in vivo и in vitro было показано, что НПВП по-разному влияют на метаболизм хряща, в том числе способны подавлять в нем синтез протеогликанов. Этот факт имеет важное значение с клинической точки зрения, так как любой препарат, подавляющий синтез протеогликанов и препятствующий восстановлению поврежденного хрящевого матрикса хондроцитами, потенциально может ускорить распад хрящевой ткани [15]. L. Blot и соавт. [15] изучили действие ацеклофенака, мелоксикама и диклофенака (контроль) на метаболизм вновь синтезированных молекул протео­гликана и гиалуроната в эксплантатах хряща человека, пораженного остеоартрозом. Результаты исследования показали, что ацеклофенак и мелоксикам в концентрации, соответствующей их содержанию в синовиальной жидкости, могут оказывать положительное действие на общий метаболизм протеогликанов и гиалуроната в хрящевой ткани при остеоартрозе, тогда как диклофенак не оказывал подобного влияния на метаболизм хряща. Это говорит о том, что ацеклофенак и мелоксикам не должны ухудшить биомеханические характеристики сустава и, возможно, способны замедлить разрушение суставов при остеоартрозе. P. Lidburg и соавт. [13] выявили большую селективность ацеклофенака в отношении ЦОГ-2, подтвердив в эксперименте тот факт, что ацеклофенак в дозе 0,3–30,0 мкмоль селективно угнетает активность ЦОГ-2 в здоровых и пораженных остеоартрозом хондроцитах человека.

 

Анализ клинических исследований

Результаты метаанализа 13 рандомизированных двойных слепых исследований у 3574 пациентов с ревматическими заболеваниями показали, что побочные реакции при приеме ацеклофенака в течение 3–6 месяцев развивались в 1,38 раза реже, чем при приеме других НПВП [9]. Многоцентровое рандомизированное слепое исследование, проводившееся в течение 12 недель у больных остеоартрозом, показало сопоставимую эффективность ацеклофенака в дозе 200 мг/сут и диклофенака в дозе 150 мг/сут. Препарат хорошо переносится больными, в том числе пожилого возраста, не оказывает отрицательного действия на функцию почек, что позволяет назначать его при легкой почечной недостаточности [18].

По данным рандомизированных исследований [19], при ревматоидном артрите ацеклофенак в дозе 200 мг/сут по эффективности был сопоставим с диклофенаком в дозе 150 мг/сут, пироксикамом в дозе 20 мг/сут, кетопрофеном в дозе 150 мг/сут, но в части случаев действие его начиналось быстрее. Сходные результаты были получены в сравнительном исследовании ацеклофенака (200 мг/сут), теноксикама (20 мг/сут), напроксена (1000 мг/сут) и индометацина (100 мг/сут) у больных анкилозирующим спондилоартритом.

В Европейском когортном исследовании (Австрия, Германия, Греция и Бельгия), которое проводилось в 1999–2000 гг., изучались эффективность и переносимость ацеклофенака (Аэртала) в клинической практике у 23 407 пациентов с острой и хронической болью воспалительного происхождения. Кроме того, оценивали степень удовлетворенности пациентов и врачей проводимой терапией [8]. В исследование включали пациентов с острой и/или хронической болью воспалительного генеза и/или вследствие ревматических заболеваний, таких как остеоартроз, ревматоидный артрит, анкилозирующий спондилоартрит, больных с послеоперационной и посттравматической болью и болью в нижней части спины. Пациентов переводили на терапию ацеклофенаком из-за неэффективности предыдущего приема НПВП (45,5 %), их плохой переносимости (35,0 %) или сочетания этих двух причин (19,5 %). Ацеклофенак назначали по 100 мг два раза в сутки, диклофенак в эквивалентной дозе по 75 мг два раза в сутки (соотношение больных, принимавших эти препараты, было 3 : 1). Лечение продолжали в течение 12 месяцев.

При клинической оценке ацеклофенака 90 % пациентов и 84 % врачей подтвердили его высокую эффективность и были удовлетворены результатами лечения. Обезболивающий эффект на фоне приема препарата наступал быстро и сохранялся на протяжении всего периода наблюдения. Интенсивность боли при первом визите к врачу была оценена как тяжелая у 41 % больных, при втором визите — у 5 %, а при третьем — лишь у 2 %. У 32 % пациентов с умеренно выраженным болевым синдромом при втором визите боль отсутствовала, у остальных была легко выраженной. Общее состояние 84 % больных при втором визите было оценено врачами как значительное улучшение. При этом оценки врачей и самих пациентов совпадали. Авторы отметили высокую приверженность к лечению (94 %), то есть аккуратное выполнение пациентами всех назначений врача.

E. Huskisson и соавт. [20] провели проспективное открытое многоцентровое исследование SAMM (Safety Assesment of Marketed Medicines) у больных ревматоидным артритом, анкилозирующим спондилоартритом и остеоартрозом, чтобы оценить частоту побочных реакций на фоне приема ацеклофенака и диклофенака в обычных клинических условиях. Диклофенак был выбран в качестве препарата сравнения, так как он является наиболее широко используемым НПВП с хорошо изученными побочными реакциями. В целом 1078 врачей общей практики включили в исследование 10 142 пациента. Больные 1-й группы (n = 7890) получали ацеклофенак по 100 мг два раза в сутки, пациенты 2-й группы (n = 2252) — диклофенак по 75 мг два раза в сутки. Две группы не отличались по демографическим и клиническим показателям, в том числе полу, возрасту, расе и основному заболеванию. У пациентов группы ацеклофенака тяжелый артрит встречался чаще (15,1 %), чем в группе диклофенака (12,1 %). Около 20 % пациентов страдали желудочно-кишечными заболеваниями. Критериями исключения были обострение язвенной болезни, поражение почек при уровне креатинина в сыворотке крови более 360 мкмоль/л, беременность, бронхиальная астма, крапивница, а также гиперчувствительность к НПВП, в том числе к аспирину. За 30 дней до включения больных в исследование отменяли предшествующую терапию, за исключением ибупрофена. Период лечения составлял 12 месяцев. Пациенты планово посещали врача через 1, 6 и 12 месяцев.

Полностью 12-месячное исследование завершили 27,7 % больных, получавших ацеклофенак, и 27 % — диклофенак. Продолжительность приема лекарств в обеих группах была одинаковой: 168,1 и 170,0 дня соответственно. Переносимость обоих препаратов была хорошей, побочные реакции были легкими или умеренно выраженными. Они наблюдались у 22,4 % пациентов 1-й группы и 27,1 % больных 2-й группы. Более того, частота осложнений со стороны желудочно-кишечного тракта (в обеих группах они носили легкий или умеренный характер) у больных, принимавших ацеклофенак, была достоверно ниже (10,6 %), чем у пациентов группы диклофенака (12,5 %; р < 0,001). Побочные эффекты чаще наблюдались у больных старшего возраста. У женщин они встречались чаще (25 %), чем у мужчин (21 %). Тяжелые побочные реакции были зарегистрированы у 1,5 % пациентов, принимавших ацеклофенак (госпитализация потребовалась у 1,2 %), и 1,9 % больных группы диклофенака (госпитализация потребовалась у 1,5 %) (р > 0,05). Прекратили лечение 59 % больных, получавших ацеклофенак, и 63,7 % — диклофенак. У 15,9 % пациентов причиной отмены терапии был недостаточный эффект, у 14,9 % — побочные реакции, у 10,1 % — невозможность наблюдения. Во время исследования или в течение 30 дней после приема последней дозы умерли 26 (0,3 %) пациентов, получавших ацеклофенак, и 17 (0,8 %) — диклофенак. 74,4 % умерших пациентов были в возрасте старше 70 лет.

 

Заключение

Экспериментальные исследования показали, что ацеклофенак (Аэртал) способен подавлять продукцию провоспалительных цитокинов и металлопротеиназ, запускающих и хронизирующих воспаление и действующих негативно на хрящ при остеоартрозе. Ацеклофенак имеет хороший профиль фармакокинетики и высокую биодоступность, которая не зависит от возраста или приема пищи.

В клинических исследованиях ацеклофенак вызывал побочные эффекты со стороны желудочно-кишечного тракта реже, чем диклофенак, хотя частота желудочно-кишечных заболеваний в анамнезе у больных группы ацеклофенака была выше. Причины улучшенной переносимости ацеклофенака до конца не выяснены, однако гастроскопическое исследование, проведенное A. Yanagawa и соавт. [21], показало, что диклофенак в значительной степени нарушает содержание гексозамина и локальный кровоток в слизистой оболочке желудка. При терапии ацеклофенаком, напротив, содержание гексозамина в слизистой оболочке желудка значительно выше, а локальный кровоток остается неизменным. Клинико-эндоскопические исследования подтвердили более высокую безопасность ацеклофенака.

Результаты крупномасштабных исследований свидетельствуют о бесспорных преимуществах ацеклофенака (Аэртала) в лечении воспалительных и дегенеративно-дистрофических заболеваний, сопровождающихся суставным синдромом, в повседневной клинической практике, что позволяет считать его препаратом выбора как для врачей, так и для пациентов. Улучшенный профиль безопасности позволяет уменьшить риск развития серьезных осложнений в обычной клинической практике.

Впервые опубликовано в журнале «Клиническая фармакология и терапия», 2009, 18(1) 


Bibliography

1. Diaz С., Rodriques A., Geli С. et al. Efficacy and tolerability of aceclofenac vs. diclofenac in the treatment of knee osteoarthritis. A multicenter stady // Eur. J. Rheumatol. Inflam. — 1996. — 16. — 17-22.

2. Kornasoff D., Maisenbacher J., Bowdler J. et al. The efficacy and tolerability of aceclofenac compared to indomethacin in patients with Rheumatoid arthritis // Rheumatol. Int. — 1996. — 15. — 225-230.

3. Agrifoglio E., Benvenuti M., Gatto P. et al. Aceclofenac: a new NSAID in the treatment of acute lumbago // Acta Ther. — 1994. — 20. — 33-45.

4. Baum C., Kennedy D., Forbes M. Utilization of non-steroidal anti-inflammatory drags // Arthritis Rheum. — 1985. — 28. — 686-692.

5. NSAID focus // Bandolier. — 1998. — 5. — 1-5.

6. Насонова В.А. Ацеклофенак — новый нестероидный противовоспали-тельный препарат // Врач. — 2003. — № 4. — С. 39-40.

7. Cook N., Gasiano J. et al. Low-dose aspirin in the primary prevention of cancer: the Women''s Health Study: a randomized controlled trial // JAMA. — 2005. — 1. — 47-55.

8. Леммел У.М., Лееп Б., Бает Дж., Асландис С. Удовлетворенность пациентов и врачей препаратом ацеклофенак: результаты Европейского обсервационного когортного исследования (опыт применения ацеклофенака при болях воспалительного происхождения в повседневной практике) // РМЖ. — 2003. — № 7. — С. 410-415.

9. Peris F., Bird H., Serni U. et al. Treatment compliance and safety of aceclofenac versus standard NSAIDs in patients with common arthritic disorders: a metaanalysis // Eur. J. Rheumatol. Inflamm. — 1996. — 16. — 37-45.

10. Willoughby D., Moore A., Colville-Nash P. COX-1, COX-2 and COX-3 and the future treatment of chronic inflammatory disease // Lancet. — 2000. — 335. — 646-648.

11. Насонов Е.Л. Специфические ингибиторы ЦОГ-2: решенные и нерешенные проблемы // Клин. фармакол. тер. — 2000. — № 1. — С. 57-64.

12. Vane J., Botting R. Mechanism of action in nonsteroidal anti-inflammatori drugs // Am. J. Med. — 1998. — 104 (Suppl. 2). — 2S-8S.

13. Lidburg P., Vojnovic I., Warner T. COX-2/COX-I selectivity of aceclofenac in comparison with celecoxib and rofecoxib in the human whole blood assay // Osteoarthritis and Cartilage. — 2000. — 8 (Suppl. В). — ТН0 53.

14. Насонов Е.Л. Применение нестероидных противовоспалительных препаратов в медицине в начале XXI века // РМЖ. — 2003. — 11(7). — 375-378.

15. Blot L., Marselis A., Devogelaer J.-P., Manicourt D.-H. // Br. J. Pharmacol. — 2000. — 131. — 1413-1421.

16. Dingle J. The effect of NSAIDs on human articular cartilage glycosaminoglycan synthesis // Eur. J. Rheumatol. Inflam. — 1996. — 16. — 47-52.

17. Wolfe M. (Ed.). Clinical issues in nonsteroidal anti-inflammatory drug associated gastrointestinal toxicity // Am. J. Med. — 1998. — 105 (Suppl. 5A). — 1S-52S.

18. Rahme E., Pettitt D., LeLorier J. Determinants and sequelae associated with utilization of acetaminophen versus traditional nonsteroidal antiinflammatory drags in an elderly population // Arthritis Rheum. — 2002. — 11(46). — 3046-3054.

19. Wsijon-Bahos J., Bernstein R. Efficacy of aceclofenac: indications and analgetic potency // Eur. J. Rheumatol. Inflam. — 1996. — 16. — 9-12.

20. Huskisson E., Irani M., Murray F. A large prospective open-label, multicentre SAMM study, comparing the safety of aceclofenac with diclofenac in patients with rheumatic disease // Europ. J. Rheumatol. Inflam. — 2000. — 7(1). — 1-7.

21. Yanagawa A., Kudo Т., Shimada J. et al. Endoscopic stady of the damaging action of diclofenac Na, aceclofenac and its placebo on the gastric and duodenal mucosa // Jap. J. Rheumatol. — 1998. — 8. — 245-259.

22. Ward D., Veys E. et al. Comparison of aceclofenac with diclofenac the treatment of osteoarthritis // Clin. Rheum. — 1995. — 14. — 656-662. 

Similar articles

Authors: Лила A.M., профессор, Медицинская академия последипломного образования, г. Санкт-Петербург, Россия
International neurological journal 7 (29) 2009
Date: 2010.07.21
Categories: Neurology
Authors: Камчатнов П.Р., ГОУ ВПО РГМУ Росздрава; Радыш Б.Б., ГОУ ВПО РУДН Росздрава; Михайлова Н.А., ГОУ ВПО РГМУ Росздрава; Кутенев А.В., ГКБ № 12, г. Москва, Россия
International neurological journal 2 (32) 2010
Date: 2010.08.05
Categories: Neurology
Authors: А.В. Савустьяненко, к.м.н. Донецкий национальный медицинский университет им. М. Горького
"News of medicine and pharmacy" Неврология (328) 2010 (тематический номер)
Date: 2010.08.12

Back to issue