Газета «Новости медицины и фармации» Гастроэнтерология (304) 2009 (тематический номер)

Гемохроматоз (ГХ) — тяжелое аутосомно-рецессивное заболевание, обусловленное генетическим дефектом, ведущим к избыточному всасыванию железа в желудочно-кишечном тракте и перегрузке им клеток внутренних органов с развитием в них прогрессирующих структурных изменений и нарушением функций.

ГХ впервые был описан Труссо в 1871 г., а сам термин ввел в обиход Реклингхаузен в 1890 г. Шелдон (1935 г.) и Мак-Дональд (1964 г.) в своих работах подтвердили генетическую природу ГХ. В 1996 г. был открыт ген ГХ, что способствовало пониманию патогенеза заболевания и улучшило его диагностику.

В настоящее время ГХ считают одним из вариантов синдрома перегрузки железом.

Классификация синдромов перегрузки железом

1. Наследственный гемохроматоз (первичная перегрузка железом):
а) обусловленный мутацией HFE-гена;
б) не обусловленный мутацией HFE-гена.

2. Вторичный синдром перегрузки железом (приобретенный):
а) анемии с неэффективным эритропоэзом:
— талассемия;
— сидеробластная анемия;
б) хронические гемолитические анемии;
в) трансфузионный/парентеральный гемосидероз;
г) алиментарный синдром перегрузки железом;
д) дисметаболический синдром перегрузки железом;
е) синдром перегрузки железом в результате портокавального шунтирования крови;
ж) хронические заболевания печени (особенно на стадии цирроза пе-чени):
— хронические гепатиты В и С;
— алкогольная болезнь печени;
— неалкогольный стеатогепатит;
— поздняя кожная порфирия.

3. Другие формы синдрома перегрузки железом со смешанным механизмом формирования:
а) неонатальный гемохроматоз;
б) ацерулоплазминемия;
в) наследственная атрансферринемия.

Физиология обмена железа

В суточном рационе необходимое количество железа составляет в среднем 10–20 мг, из них усваивается в организме лишь 1–2 мг. Всасывание происходит преимущественно в энтероцитах крипт двенадцатиперстной кишки и проксимальной части тощей кишки. Из просвета кишки происходит всасывание как гема, так и свободного железа. Далее одна его часть утилизируется в цитоплазматический ферритин и остается в энтероците, другая связывается с трансферрином в кровяном русле. Регулируется всасывание по принципу обратной связи, что поддерживает гомеостаз железа в организме. Поступившее железо идет на построение гемоглобина, миоглобина, ферментов, а также накапливается в виде запасов (ферритин, гемосидерин). Выделение железа происходит за счет экскреции с мочой, желчью, потом, за счет роста ногтей и волос, при менструации, беременности, лактации, во время слущивания эпителия желудочно-кишечного тракта.

Патогенез

Пусковым механизмом развития ГХ является мутация HFE-гена, которая приводит к транскрипции и экспрессии дефектного HFE-белка. Происходит ингибирование трансферриновых рецепторов и организму подается ложный сигнал о низком содержании железа в сыворотке крови. Компенсаторно увеличивается транскрипция и экспрессия ферроредуктазы, ферропортина-1 в эпителии тонкой кишки. Это приводит к увеличению абсорбции железа в кишечнике, в 2–3 раза превышающему потребности организма. Далее происходит увеличение уровня железа в сыворотке крови и насыщение им трансферрина. Когда накопление избыточного железа составляет более 5 г, начинаются фиброзные изменения в органах, что ведет к нарушениям функций органов и систем.

Клиника

В развитии заболевания различают следующие стадии:
1) без наличия перегрузки железом при генетической предрасположенности;
2) перегрузка железом без клинических проявлений;
3) стадия клинических проявлений.

Чаще всего ГХ развивается в зрелом возрасте, постепенно и начинается с неспецифических проявлений. Редкой формой ГХ является ювенильный ГХ, возникающий в молодом возрасте (15–30 лет), который характеризуется прежде всего симптомами поражения печени и сердца.

В начальной стадии заболевания в течение многих лет пациент предъявляет периодические жалобы на выраженную общую слабость, повышенную утомляемость, снижение массы тела, ноющую боль в правом подреберье, артралгии, изменения со стороны кожи (сухость, атрофия), у мужчин — снижение половой функции, уменьшение яичек в размере.

Развернутая стадия характеризуется классической триадой симптомов (рис. 1):
1) пигментация кожи и слизистых оболочек;
2) цирроз печени;
3) сахарный диабет.

Самый ранний и частый симптом ГХ — пигментация, выраженность которой зависит от давности процесса. Кожа приобретает бронзовый или дымчатый оттенок, который более выражен на открытых частях тела (лицо, шея, руки), на ранее пигментированных местах, в подмышечных впадинах, на половых органах.

У подавляющего большинства пациентов наблюдается гепатомегалия, что связано с отложением железа, в первую очередь в печени. Печень становится плотной, с гладкой поверхностью, может быть чувствительной при пальпации. У 25–50 % больных выявляется спленомегалия. Относительно редко встречаются внепеченочные знаки. При биохимическом исследовании крови заметного цитолиза и холестаза как правило нет, обнаруживают положительные осадочные пробы и диспротеинемию. В терминальной стадии развиваются асцит, печеночно-клеточная недостаточность, симптомы портальной гипертензии.

Примерно у 80 % больных имеет место сахарный диабет, чаще инсулинозависимый, который редко осложняется ацидозом и комой.

Другие эндокринные расстройства наблюдаются у 1/3 пациентов и проявляются гипофункцией гипофиза, надпочечников, щитовидной железы. У мужчин снижается потенция, атрофируются яички, исчезают волосы на туловище (гипогенитализм), а у женщин наступают аменорея и бесплодие.

Поражение сердца (20–30 % больных) проявляется кардиомиопатией, застойной сердечной недостаточностью и аритмией.

У 25–50 % пациентов отмечаются артропатии, которые почти всегда сопровождаются артралгиями. Чаще всего поражаются ІІ и ІІІ пястные суставы. У всех больных с ГХ наблюдается отложение кальция в суставных хрящах.

Особое значение имеют инфекционные (бактериальные и вирусные) осложнения при ГХ, которые могут быть связаны с нарушением функции фагоцитов и уменьшением уровня свободного трансферрина, что обусловлено перегрузкой железом.

Среди других проявлений ГХ обсуждается ускорение развития атеросклероза и повышенная склонность к развитию опухолевых процессов различной локализации.

В терминальной стадии ГХ наблюдаются признаки функциональной недостаточности органов и систем, декомпенсация сахарного диабета. Причиной смерти таких больных может быть кровотечение из варикозно расширенных вен пищевода, сердечная и печеночно-клеточная недостаточность, диабетическая кома, асептический перитонит.

Заболевания, требующие исключения ГХ:
— хронические диффузные заболевания печени (включая гепатоцеллюлярную карциному);
— сахарный диабет;
— гиперпигментация кожи;
— поздняя кожная порфирия;
— кардиомиопатии, аритмии;
— импотенция, снижение либидо;
— аменорея;
— бесплодие;
— артропатии;
— гипофизарная недостаточность.

Критерии диагностики

1. Синдром перегрузки железом, включая:
а) концентрацию железа в печени ≥ 200 мкмоль/г;
б) печеночный индекс железа ≥ 1,9 ммоль/кг•год.

2. Подтверждение генетической природы заболевания.

3. Процент насыщения трансферрина железом:
а) у женщин до наступления менопаузы ≥ 50 %;
б) у женщин после наступления менопаузы и у мужчин ≥ 60 %.

4. Ферритин крови:
а) у женщин до наступления менопаузы ≥ 200 мкг/л;
б) у женщин после наступления менопаузы и у мужчин ≥ 300 мкг/л.

5. Общая железосвязывающая способность сыворотки < 28 мкмоль/л.

Проводят компьютерную томографию брюшной полости и забрюшинного пространства с контрастированием и магнитно-резонансную томографию.

Диагноз ГХ подтверждается выявлением в биоптате печени обильного отложения железа, дающего положительную реакцию при окраске по Перлсу.

Лечение

Пациентам, страдающим ГХ, рекомендуется диета, богатая белками, ограничение продуктов, содержащих железо (мясо, печень, яблоки и др.). Также рекомендуют препараты кальция и богатые кальцием продукты (молоко, творог, твердые сыры). Запрещают прием алкоголя. Наиболее доступным способом, способствующим удалению избытка железа из организма, являются кровопускания. Обычно их проводят с частотой 1–2 раза в неделю и выпускают по 300–500 мл крови. Процедуры повторяют до развития анемии легкой степени под контролем общего и биохимического показателей крови. Патогенетическое лечение основано на использовании дефероксамина (десферал, десферин) по 10 мл 10% раствора внутримышечно или внутривенно капельно. Длительность курса составляет 20–40 дней. Одновременно проводится симптоматическая терапия, направленная на коррекцию нарушений со стороны различных органов и систем. В настоящее время имеется опыт выполнения трансплантации печени и сердца при ГХ.

Прогноз

Течение болезни длительное, особенно у пожилых людей. Прогноз определяется степенью и длительностью перегрузки железом. Заболевание не сказывается на продолжительности жизни, если лечение начато в прецирротической стадии, до развития сахарного диабета, кардиомиопатии. Современные препараты и своевременно начатая терапия про­длевают жизнь на несколько десятилетий.