Інформація призначена тільки для фахівців сфери охорони здоров'я, осіб,
які мають вищу або середню спеціальну медичну освіту.

Підтвердіть, що Ви є фахівцем у сфері охорони здоров'я.



Всесвітній день боротьби із запальними захворюваннями кишечника
день перший
день другий

Коморбідний ендокринологічний пацієнт

Всесвітній день боротьби із запальними захворюваннями кишечника
день перший
день другий

Коморбідний ендокринологічний пацієнт

Международный эндокринологический журнал 6(24) 2009

Вернуться к номеру

Эффективность, переносимость и безопасность оригинальной лекарственной формы метформина для приема один раз в день у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа

Авторы: Sherwyn Schwartz, MD, Diabetes and Glandular Disease Research Associates, San Antonio, Texas; Vivian Fonseca, MD, MRCP, Tulane University Health Sciences Center, New Orleans, Louisiana; Bret Berner, PhD, Depomed, Menlo Park, California; Marilou Cramer, Depomed, Menlo Park, California; Yu-Kun Chiang, PhD, Depomed, Menlo Park, California; Andrew Lewin, MD, National Research Institute, Los Angeles, California

Рубрики: Эндокринология

Версия для печати


Резюме

Цель: оценить эффективность и безопасность новой лекарственной формы метформина пролонгированного высвобождения для лечения пациентов с сахарным диабетом 2-го типа (СД).
Дизайн исследования и методы: взрослые пациенты с СД 2-го типа (с недавно диагностированным диабетом, получавшие терапию в виде диеты или пероральными сахароснижающими препаратами) были рандомизированы для применения препарата метформин пролонгированного высвобождения в трех режимах дозирования (1500 мг один раз в день, 1500 мг два раза в день, 2000 мг один раз в день) или метформина немедленного высвобождения в дозе 1500 мг два раза в день в двойном слепом исследовании продолжительностью 24 недели.
Результаты: достоверное снижение (Р < 0,001) уровня HbA1c наблюдалось на 12-й неделе терапии во всех группах лечения. В среднем при сравнении конечной точки с исходным уровнем в обеих группах пациентов, получавших метформин пролонгированного высвобождения в дозе 1500 мг, изменение уровня HbA1c отличалось незначительно (–0,72 и –0,74 %), так же как в группе пациентов, получавших метформин немедленного высвобождения (–0,70 %). В то же время в группе пациентов, получавших метформин пролонгированного высвобождения в дозе 2000 мг, было отмечено значительное снижение уровня HbA1c (–1,06 %; при сравнении групп пациентов, получавших 2000 мг метформина пролонгированного высвобождения, с группой, получавшей метформин немедленного высвобождения среднее изменение составило –0,36 (98,4% ДИ –0,65…–0,06). Быстрое снижение уровня глюкозы плазмы крови натощак наблюдалось уже на 1-й неделе, продолжалось вплоть до 8-й недели и сохранялось на достигнутом уровне в течение всего периода исследования. Общее количество побочных эффектов было одинаковым для всех групп лечения. Однако в группе пациентов, получавших метформин пролонгированного высвобождения, по сравнению с группой, принимавшей метформин немедленного высвобождения, было меньше пациентов, прекративших лечение в связи с тошнотой в начале приема препарата.

Метформина гидрохлорид — эффективный и в целом хорошо переносимый сахароснижающий препарат — широко используется в течение уже более сорока лет. Часто он назначается в качестве препарата первой линии пациентам с сахарным диабетом (СД) 2­го типа [1]. Метформин при монотерапии или в комбинации с другими видами лечения эффективно снижает базальную и постпрандиальную гипергликемию на 25 % более чем у 90 % пациентов [2]. В исследовании UKPDS (1998) ­интенсивный контроль уровня глюкозы крови при помощи метформина привел к снижению риска связанных с диабетом конечных точек у пациентов с избыточной массой тела и ассоциировался с меньшим увеличением веса и меньшей частотой гипогликемий по сравнению с терапией инсулином [3].

Целью этого исследования было оценить эффективность, переносимость и безопасность оригинальной лекарственной формы метформина пролонгированного высвобождения по сравнению с традиционной формой метформина немедленного высвобождения в течение 24 недель двойного слепого лечения. При приеме таблетки метформина пролонгированного высвобождения во время еды действующее вещество высвобождается в течение более чем 8 часов на уровне верхних отделов желудочно­кишечного тракта, где проходит первичная абсорбция метформина [4, 5]. Длительное высвобождение метформина из таблеток пролонгированного высвобождения было подтверждено рядом фармакокинетических исследований [6, 7]. По сравнению  с метформином немедленного высвобождения метформин пролонгированного высвобождения характеризовался несколько меньшей максимальной концентрацией в плазме крови, более длительным периодом достижения максимальной концентрации (7–8 ч по сравнению с 4–5 ч) и сходной биодоступностью [7]. Форма выпуска в виде таблеток пролонгированного высвобождения могла бы потенциально снизить частоту дозирования до одного раза в день по сравнению с необходимостью двух­ или трехкратного приема метформина немедленного высвобождения.

Результаты

В целом около 750 пациентов были включены и 706 рандомизированы в популяцию intent­to­treat. Из них 529 завершили исследование по протоколу. Наиболее частыми причинами прекращения исследования были отзыв информированного согласия (63 пациента), недостаточная эффективность препарата (40 пациентов) и отказ пациентов на этапе последующего наблюдения (21 пациент). Причины досрочного прекращения участия в исследовании были сходными во всех группах лечения, за исключением тех немногих пациентов, которые прекратили лечение по причине недостаточной эффективности: 1,8 % в группе, получавшей метформин пролонгированного высвобождения в дозе 2000 мг, 8 % в группе пациентов, получавших метформин немедленного высвобождения (р = 0,007). Демографические и исходные данные пациентов различных групп лечения были сопоставимыми.

Оценка эффективности

Достоверное (P < 0,001) снижение концентрации HbA1c наблюдалось на 12­й неделе во всех группах лечения. Показатель HbA1c уменьшался вплоть до 20­й недели и сохранялся на достигнутом уровне в течение всего периода исследования. Среднее снижение концентрации HbA1c по сравнению с исходным уровнем во всех группах, получавших метформин пролонгированного высвобождения, было не ниже, чем в группе пациентов, принимавших метформин немедленного высвобождения (среднее отличие уровня HbA1 составило –0,03 (98,4% ДИ –0,32…0,26), –0,04 (–0,33…0,25) и –0,36 (–0,65…–0,06) соответственно для групп пациентов, получавших метформин пролонгированного высвобождения в дозе 1500 мг однократно, 1500 мг утром и вечером и 2000 мг однократно (Р = 0,013 при полном сравнении между группами).

Снижение концентрации HbA1отмечалось во всех подгруппах пациентов, но в большей степени среди пациентов, ранее не получавших сахароснижающей терапии. У пациентов в возрасте до 65 лет, женского пола, пациентов неевропеоидной расы, с ИМТ ≥ 30 кг/м2 в каждой из трех групп лечения метформином пролонгированного высвобождения наблюдалось большее снижение уровня HbA1c по сравнению с группой, получавшей метформин немедленного высвобождения, наибольшее снижение наблюдалось в группе метформина пролонгированного высвобождения в дозе 2000 мг в сутки. В конце лечения уровень HbA1 в группах пациентов, получавших метформин пролонгированного высвобождения один раз в сутки и метформин немедленного высвобождения, составил соответственно 6,94 и 7,33 % для пациентов, ранее не получавших лечения, 6,76 и 7,23 % для больных в возрасте до 65 лет, 7,17 и 7,64 % для пациентов женского пола, 7,23 и 7,88 % для участников неевропеоидной расы и 7,05 и 7,62 % для пациентов с ИМТ ≥ 30 кг/м2.

Достоверное снижение (P < 0,001) концентрации глюкозы плазмы крови натощак (ГПН) наблюдалось уже в конце 1­й недели во всех группах лечения. Показатель ГПН снижался вплоть до 8­й недели и сохранялся на достигнутом уровне до окончания исследования. Среднее изменение по сравнению с исходным уровнем в каждой группе пациентов, получавших метформин пролонгированного высвобождения, было сопоставимо или выше по сравнению с таковым у пациентов группы метформина немедленного высвобождения.

Уровень фруктозамина также достоверно снижался по сравнению с исходным значением во всех группах лечения, наибольшее снижение отмечено в группе метформина пролонгированного высвобождения. В целом уровни холестерина не отличались от исходных во всех группах лечения, за исключением достоверных отличий между группами для холестерина ЛПНП (P = 0,015) и триглицеридов (P = 0,030) с наибольшим снижением концентрации холестерина ЛПНП в группе пациентов, получавших метформин пролонгированного высвобождения в дозе 2000 мг, и триглицеридов в группе больных, получавших метформин немедленного высвобождения.

Оценка безопасности

На фоне назначения в начальной дозе 1000 мг общая частота побочных эффектов со стороны желудочно­кишечного тракта в течение 1­й недели приема препарата была низкой и сопоставимой с данным показателем во всех группах лечения. Наблюдалась более высокая частота тошноты в группе пациентов, принимавших метформин немедленного высвобождения, по сравнению с группой, получавшей метформин пролонгированного высвобождения (P = 0,05). В дополнение к этому встречались чаще побочные эффекты в виде тошноты и диареи, которые привели к преждевременному прекращению лечения в группе пациентов, принимавших метформин немедленного высвобождения, по сравнению с группой больных, получавших метформин пролонгированного высвобождения. Общая частота побочных эффектов, которые, возможно, связаны с приемом исследуемых препаратов, была сходной во всех группах лечения. Среди сообщенных пациентами побочных эффектов (> 5 % пациентов в каждой из групп лечения) отмечались побочные эффекты только со стороны желудочно­кишечного тракта.

Выводы

Применение вышеуказанных схем терапии метформином пролонгированного высвобождения приводят к достоверному уменьшению уровня HbA1c, что соответствует снижению уровня HbA1c, достигаемому на фоне терапии препаратом сравнения — метформином немедленного высвобождения, широко используемым и высокоэффективным сахароснижающим препаратом. Также в данном исследовании было отмечено быстрое снижение уровня ГПН в течение 1­й недели лечения, которое сохранялось в течение всего периода исследования. Степень снижения ГПН на фоне всех схем терапии с применением метформина пролонгированного высвобождения была сопоставимой с данным показателем на фоне лечения метформином немедленного высвобождения и в других контролируемых клинических исследованиях [8–11]. В открытой фазе исследования, которая была продолжением нашего исследования и в которую вошли пациенты из всех групп лечения, снижение уровня HbA1c и глюкозы сохранялось еще в течение 24 недель лечения метформином пролонгированного высвобождения в дозе 2000 мг однократно (среднее значение уровня HbA1c и глюкозы по окончании исследования составило 7,15 % и 146,8 мг/дл соответственно).

По всем оценкам гликемического контроля (включая краткосрочную (ГПН), средней продолжительности (по уровню фруктозамина) и долгосрочную (по уровню HbA1c)) значительное и устойчивое снижение было достигнуто после 24 недель лечения во всех группах пациентов, получавших метформин пролонгированного высвобождения. В сравнении с другими исследованиями метформина пролонгированного высвобождения, в которых однократный прием был несколько менее эффективен, чем два раза в сутки [13], назначение метформина пролонгированного высвобождения в этом исследовании было по крайней мере столь же эффективно, как прием препарата два раза в день в той же дозе.

Важно признать, что первичной целью пероральной сахароснижающей терапии является достижение состояния, близкого к нормогликемии, что, в свою очередь, в долгосрочной перспективе должно уменьшить количество ассоциированных с гипергликемией осложнений.

Наибольшей дозировкой метформина пролонгированного высвобождения (XR), использованной в нашем исследовании, была доза 2000 мг в сутки. Она является максимальной рекомендованной суточной дозой для пролонгированного метформина. Терапия в этой дозировке значительно эффективнее по сравнению с другими тремя режимами лечения и способствует уменьшению HbA1c в среднем до уровня < 7,0 % в некоторых подгруппах пациентов и более низкой частоте прекращения лечения по причине низкой эффективности. В частности, на фоне терапии препаратом в дозе 2000 мг в сутки было отмечено более выраженное снижение HbA1c среди пациентов женского пола, неевропеоидной расы, пожилых и пациентов с избыточной массой тела. Несмотря на то что ранее было показано, что эффект монотерапии метформином не зависел от возраста, массы тела и этнической принадлежности [14], результаты нашего исследования продемонстрировали, что доза 2000 мг в сутки может быть более эффективной в некоторых популяциях пациентов.

Невозможно реально оценить приверженность пациента к лечению в контролируемых клинических исследованиях, в частности — пользу однократного приема препарата в двойном слепом исследовании. Однако приверженность пациентов к терапии метформином пролонгированного высвобождения (XR) один раз в день в открытом расширенном исследовании определялась на уровне 97,2 %. Это низкоинтервенционное исследование включало только три исследовательских визита после включения пациента, т.е. как при наблюдении у врача в обычной практике.

Терапия метформином ассоциируется с побочными эффектами со стороны желудочно­кишечного тракта, включающими абдоминальный дискомфорт, тошноту и диарею, хотя эти побочные эффекты могут быть минимизированы более медленной титрацией дозы и приемом препарата во время еды [15]. Такой режим титрации дозы в этом исследовании использовался с целью обеспечения быстрого и эффективного гликемического контроля, удобного режима приема препарата и эффективности, сопоставимой с таковой при применении метформина немедленного высвобождения два раза в сутки. Даже на фоне быстрого наращивания дозы частота «выпадения» из исследования и встречаемость побочных эффектов со стороны желудочно­кишечного тракта в течение периода титрации были очень низкими во всех терапевтических схемах с применением метформина пролонгированного высвобождения.

Многие пациенты, которые могли бы получить пользу от терапии метформином, прекращают лечение по причине развития у них побочных эффектов со стороны желудочно­кишечного тракта, обычно в течение первых нескольких недель лечения. Меньшая частота тошноты в группе метформина пролонгированного высвобождения (XR) в течение 1­й недели лечения может способствовать улучшению приверженности пациента к терапии метформином.

Общая частота побочных эффектов была сравнимой при всех режимах дозирования метформина пролонгированного высвобождения (вплоть до 2000 мг/сут) и метформина немедленного высвобождения. Важно то, что при повышении эффективности на фоне назначения препарата в дозе до 2000 мг/сут, не было отмечено повышения частоты побочных эффектов. Хорошая переносимость метформина немедленного высвобождения, возможно, связана с его дозой — 1500 мг/сут и применением во время еды и при использовании больших дозировок — во время вечернего приема пищи. Частота предположительно связанных с препаратом исследования побочных явлений (33,1 % для объединенной группы метформина пролонгированного высвобождения и 34,5 % для группы метформина немедленного высвобождения) была сопоставима с данным показателем (28 %) в подобном исследовании с участием пациентов, получавших метформин в более низких дозах, чем в нашем исследовании (500 или 1000 мг/сут) [9].

В целом метформин пролонгированного высвобождения был высокоэффективным, имел хороший профиль безопасности и переносимости в течение 24 недель терапии. Метформин пролонгированного высвобождения (XR) был таким же эффективным, как и метформин немедленного высвобождения. Тем не менее меньшая частота приема препарата может ускорить начальную титрацию дозы и быть более удобной для пациента, что приведет к повышению приверженности к лечению.

Перевод статьи Efficacy, Tolerability, and Safety of a Novel Once­Daily Extended­Release Metformin in Patients With Type 2 Diabetes.

Печатается в сокращении



Вернуться к номеру