Інформація призначена тільки для фахівців сфери охорони здоров'я, осіб,
які мають вищу або середню спеціальну медичну освіту.


Підтвердіть, що Ви є фахівцем у сфері охорони здоров'я.

 

"Emergency medicine" 5(24) 2009

Back to issue

Стрессовые язвы: профилактика и лечение

Authors: Яковенко Э.П., Левчук А.Л., Яковенко А.В., Агафонова Н.А., Иванов А.Н., Обуховский Б.И., Прянишникова А.С., Солуянова И.П., Илларионова Ю.В.; Кафедра гастроэнтерологии факультета усовершенствования врачей РГМУ, г. Москва; Российский национальный медико-хирургический центр им. Н.И. Пирогова, г. Москва

Categories: Family medicine/Therapy, Medicine of emergency

print version


Summary

Стрессовые язвы (СЯ) — проблема тяжелых больных, находящихся в отделениях интенсивной терапии и реанимации. Ключевыми патогенетическими механизмами СЯ являются снижение кровотока в слизистой оболочке желудка и ацидопептическая агрессия. В профилактике и терапии СЯ предпочтение отдается ингибиторам протонной помпы с низким уровнем лекарственных взаимодействий, отсутствием кумулятивного эффекта и наличием лекарственных форм для парентерального и перорального введения. Данными свойствами обладает, в частности, препарат пантопразол (Контролок). Профилактика стрессовых эрозивно-язвенных поражений включает внутривенное введение Контролока с последующим переходом на пероральный прием данного препарата. Профилактическая терапия снижает частоту развития СЯ и кровотечений из них, улучшает выживаемость пациентов, находящихся в тяжелом состоянии.


Keywords

Стрессовые язвы, слизистая оболочка желудка, ингибиторы протонной помпы, пантопразол.

Английский ученый J. Swan в 1823 г. впервые установил связь между наличием гастродуоденальных изъязвлений и кровотечений и тяжелым состоянием больных. В последующем появились сообщения о развитии язв, обозначенных термином «стрессовые язвы», у пациентов с ожогами, пневмококковой пневмонией и другими тяжелыми заболеваниями [1].

Стрессовые язвы (СЯ) — это некрозы слизистой оболочки желудка (СОЖ), реже — луковицы двенадцатиперстной кишки, которые развиваются у тяжелых больных, находящихся в хирургических и терапевтических отделениях интенсивной терапии и реанимации. Факторами риска развития СЯ являются тяжелые травмы, включая церебральные, ожоги (более 25 % поверхности тела), большие хирургические операции, сепсис, артериальная гипотензия, дыхательная недостаточность, требующая механической вентиляции, коагулопатии, тромбоцитопения, печеночная недостаточность, острая почечная недостаточность, а также их сочетания. Частота развития СЯ и кровотечений повышается с увеличением числа факторов риска у пациента [9], при этом желудочные кровотечения при СЯ являются прогностически неблагоприятными [2].

Эрозивно­язвенные поражения возникают у 40–100 % больных, находящихся в критическом состоянии, в течение первых часов пребывания в стационаре, а клинически значимые кровотечения из них наблюдаются в 25–30 % случаев [2, 3]. При эндоскопическом исследовании верхних отделов пищеварительного тракта, проведенном в пределах 18 часов от поступления в стационар и через определенные интервалы, у 74 % больных, находящихся в палатах интенсивной терапии, имелось повреждение слизистой оболочки желудка или двенадцатиперстной кишки и практически у половины из них не было признаков кровотечения [1].

Смертность и летальность, ассоциированные с осложнениями СЯ, высоки, что требует проведения лечебных мероприятий для профилактики их развития. В ретроспективном исследовании J. Skilllman и работах других авторов показано, что более чем у 80 % пациентов из хирургических и 100 % — из терапевтических палат интенсивной терапии причиной смертности явилось кровотечение из СЯ [4, 5]. Однако в настоящее время в связи с усовершенствованием тактики ведения больных в палатах интенсивной терапии и внедрением терапии, направленной на профилактику развития СЯ, смертность от желудочных кровотечений существенно снизилась.

Патогенез стрессовых язв

Установлено, что желудок является одной из главных мишеней органных повреждений у больных, находящихся в критическом состоянии, в связи с тем что его слизистая оболочка постоянно контактирует с внутрипросветными эндогенными повреждающими субстанциями, к которым относятся соляная кислота, пепсин, а также забрасываемые в желудок желчь и панкреатические ферменты. Важная роль в повреждении слизистой оболочки желудка принадлежит также гематогенным эндогенным повреждающим факторам. К ним относятся: провоспалительные и вазоактивные медиаторы, продукты нарушенных метаболических процессов в организме (мочевина, мочевая кислота и др.) и ряд экзогенных повреждающих субстанций (вирусы, бактерии и их токсины, лекарства, химические вещества, соли тяжелых металлов и др.), которые поступают в организм, минуя желудочно­кишечный тракт. Под влиянием экзогенных и эндогенных ксенобиотиков в СОЖ нарушаются метаболические процессы, что приводит к появлению новых биологических субстратов, оказывающих деструктивный эффект [6]. Основные механизмы действия повреждающих СОЖ агентов [7]:

— снижение трансмембранного потенциала поверхностного эпителия, способствующего обратной диффузии водородных ионов в СОЖ;

— деградация пристеночной слизи и повреждение поверхностного эпителия СОЖ;

— индукция синтеза провоспалительных субстанций в СОЖ;

— блокада продукции противовоспалительных тканевых простагландинов и АТФ;

— активация тканевых фосфолипаз и перекисного окисления липидов в эпителии СОЖ;

— нарушение кровотока и сосудистой проницаемости в СОЖ.

В норме желудочная цитопротекция включает большой спектр внутрипросветных и тканевых механизмов, взаимодействие которых обеспечивает целостность СОЖ и ее устойчивость к факторам агрессии. Протективные механизмы СОЖ находятся в тесном взаимодействии и регулируются нервными и гуморальными механизмами с участием нейропептидов и вазоактивных медиаторов.

Слизистый протективный барьер желудка имеет три линии защиты [8]. Первая включает слизь, желудочную и дуоденальную секрецию бикарбонатов, гидрофобный слой слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки. Слизь представляет собой водонерастворимый гель, состоящий из гликопротеиновых полимеров, тесно прилегающих к поверхности эпителиальных клеток. В состав слизи входят иммуноглобулин A (IgA), лизоцим, лактоферрин и другие компоненты. Слой слизи защищает СОЖ от физических и химических воздействий, соляной кислоты и пепсина, от бактерий, вирусов и их токсинов. Секреция бикарбонатов уменьшает агрессивные свойства соляной кислоты и повышает уровень рН защитного слоя слизи.

Вторую линию защиты СОЖ составляет эпителиальный барьер. Апикальные поверхности покровного желудочного эпителия и межклеточные соединения чрезвычайно устойчивы к обратной диффузии ионов водорода (Н+) благодаря наличию на их базолатеральных поверхностях двух транспортных систем, удаляющих водородные ионы из СОЖ. Целостность данного барьера регулируется эндогенными ростовыми факторами, одним из которых является трансформирующий фактор роста a. В состав данного барьера входят тканевые субстанции, содержащие сульфгидрильные группы (глутатион­ и тиолсодержащие протеины), которые являются мощными естественными антиоксидантами, а также ловушками для свободных радикалов водорода и кислорода, включая экзогенные, поступающие со слюной и пищей. Определенная роль в поддержании второй линии защиты принадлежит компонентам врожденного и адаптационного иммунитета (Toll­подобные рецепторы, антибактериальные пептиды, α­ и β­дефенсины, IgA и др.), обеспечивающим устойчивость СОЖ к внедрению патогенных бактерий, вирусов и их токсинов.

Третья линия защиты включает нормальный кровоток, который способствует удалению Н+, обеспечивает энергией метаболические процессы, поддерживает первую и вторую линии защиты, а также репаративные процессы в СОЖ.

В тяжелых стрессовых ситуациях нарушается взаимодействие между факторами агрессии и защиты СОЖ, в результате чего возникают эрозивно­язвенные процессы. Пусковым звеном в патогенезе развития СЯ является артериальная гипотензия, приводящая к нарушению непосредственно третьей линии и опосредованно первой и второй линий защиты СОЖ, создавая условия, при которых нормальный и
даже сниженный уровень желудочной секреции существенно повышает свой агрессивный потенциал.

В многочисленных экспериментах на животных показано, что даже кратковременный геморрагический шок вызывал развитие язв в СОЖ. В течение первых минут после индукции шока в желудке возникают очаговые зоны, в которых СОЖ бледнеет, в последующем на ней появляются геморрагические высыпания и поверхностные изъязвления [10, 11]. Эти изменения связаны с повреждением сосудов в результате повышенного влияния симпатической нервной системы [12].

Роль соляной кислоты и пепсина в патогенезе СЯ неоспорима, что подтверждено результатами клинических исследований и многочисленных экспериментов на животных. Так, в моделях на собаках показано, что во время шока промывание СОЖ щелочными растворами предупреждает развитие СЯ [13], а инсталляция кислых растворов приводит к их возникновению [14]. Наличие в просвете желудка солей желчных кислот в условиях ишемии и присутствия соляной кислоты также вызывает формирование СЯ [15]. Определенную роль в патогенезе язвообразования играет снижение концентрации простагландинов в желудочной слизи [16].

Лечение и профилактика образования стрессовых язв

Основные направления профилактики, терапии СЯ и связанных с ними желудочно­кишечных кровотечений:

— коррекция гемодинамических расстройств;

— снижение продукции факторов агрессии (соляной кислоты, пепсина);

— повышение защитных свойств СОЖ.

Чрезвычайно важен ранний перевод тяжелых больных на энтеральное питание, что существенно уменьшает частоту развития язв и кровотечений.

Ведущая роль в профилактике и терапии СЯ принадлежит лекарственным средствам, существенно снижающим продукцию соляной кислоты, а следовательно, и активность пепсина. С появлением в арсенале кислотодепрессивных средств ингибиторов протонной помпы (ИПП) используемые ранее с этой целью антациды и Н2­блокаторы в настоящее время признаны недостаточно эффективными [17].

В результате многочисленных сравнительных рандомизированных исследований установлено преимущество ИПП в способности блокировать продукцию соляной кислоты, увеличивать скорость рубцевания язв и эрозий, снижать частоту хирургических вмешательств и рецидивов кровотечений при пептических язвах, а также повышать эффективность эрадикационной терапии при инфекции, вызванной Helicobacter pylori [18, 19]. В группу ИПП входят омепразол, эзомепразол, пантопразол, лансопразол и рабепразол, которые различаются между собой радикалами в пиридиновом и бензимидазольном кольцах, а также некоторыми фармакокинетическими и фармакодинамическими свойствами.

Контролок в отличие от омепразола и эзомепразола не аккумулируется в организме после приема повторных доз. Так, после внутривенного введения Контролока в дозе 30 мг/сут в течение 5 дней показатели фармакокинетики оказались сравнимыми с таковыми, полученными после его однократного внутривенного введения. При этом установлено, что площадь под кривой «концентрация — время» (AUC) составила 5,35 мг·ч/л, максимальная концентрация в плазме крови (Cmax) — 5,26 мг/л, период полувыведения (Т1/2) — 1,11 часа. При фармакокинетических исследованиях пантопразола при пероральном приеме в дозах от 10 до 80 мг и внутривенном введении в дозе 240 мг его концентрация в сыворотке/плазме крови имела линейный характер. Эти свойства существенно отличают Контролок от омепразола, при повышении дозы которого в том же диапазоне площадь под кривой AUC изменяется непропорционально, Т½ увеличивается уже после однократного внутривенного введения [20–22].

Важным свойством Контролока, делающим его препаратом выбора в терапии СЯ, является отсутствие необходимости коррекции дозы у пациентов пожилого возраста, а также при почечной и печеночной недостаточности [20].

Различия фармакокинетики ИПП обусловлены также особенностями их взаимодействия с системой цитохрома Р450.

В клиническом плане помимо кислотодепрессивного эффекта чрезвычайно важными свойствами, которые учитываются при выборе ИПП, являются низкий уровень взаимодействия с другими лекарственными средствами, отсутствие кумулятивного эффекта при длительном применении, а также наличие лекарственной формы для парентерального введения, необходимой для профилактики и терапии СЯ и желудочно­кишечных кровотечений. По данным параметрам выгодно отличается пантопразол (Контролок), имеющий значительно более узкий спектр лекарственного взаимодействия по сравнению с другими представителями группы ИПП. Так, в ряде клинических исследований показано, что Контролок не взаимодействует с антацидными средствами, антипирином, кофеином, оральными контрацептивами, этанолом, глибенкламидом, левотироксином натрия, метопрололом, пироксикамом, теофиллином, амоксициллином, кларитромицином, диклофенаком, напроксеном, диазепамом, карбамазепином, дигоксином, нифедипином, варфарином, циклоспорином, такролимусом и др., что позволяет использовать его в комплексном лечении пептических изъязвлений различного генеза [20].

Для профилактики развития СЯ пантопразол (Контролок) назначают внутривенно по 40 мг каждые 12 часов до стабилизации состояния больного и перевода его на энтеральное питание. В связи с тем что кислотоассоциированные поражения СОЖ возникают в течение 24 часов от начала стрессовой ситуации, парентеральное введение Контролока должно начинаться сразу после поступления больного в палату интенсивной терапии, а при проведении плановых операций — во время анестезии, в том числе и для профилактики кислотно­аспирационного синдрома [2, 23]. По мере стабилизации состояния больного и при переводе его на энтеральное питание парентеральное введение Контролока отменяют, и он принимается перорально.

В связи с разными фармакокинетическими и фармакодинамическими свойствами ИПП (например, максимальный кислотодепрессивный эффект достигается при использовании Контролока с приема первой дозы, а омепразола — на 7­е сутки) необходимо пролонгировать пероральную терапию тем же препаратом, который вводился парентерально, или переводить больного на Контролок. Продолжительность лечения и суточная доза ИПП определяются индивидуально в зависимости от клинической картины заболевания и состояния СОЖ. В среднем для рубцевания стрессовых эрозивно­язвенных поражений требуется 4­недельный курс терапии ИПП.

Определенная роль в лечении, но не в профилактике СЯ принадлежит цитопротекторам — де­нолу (висмута трикалия дицитрату) и сукральфату. При этом следует отметить, что в виде монотерапии они малоэффективны, а в сочетании с ИПП де­нол увеличивает скорость и улучшает качество рубцевания язв, в то время как сукральфат в слабокислой и щелочной среде не оказывает лечебного эффекта.

Примерная схема ведения пациента с СЯ выглядит следующим образом:

— в течение 3–7 дней Контролок внутривенно в дозе 40 мг каждые 12 часов;

— затем в течение 7 дней Контролок перорально в дозе 40 мг 2 раза в сутки;

— затем до 4 недель Контролок перорально в дозе 40 мг 1 раз в сутки (прием в 17–18 часов);

— после перевода больного на пероральный прием Контролока назначают де­нол в дозе 120 мг 4 раза или 240 мг 2 раза в сутки, в среднем на 2 недели.

Данная схема назначения препарата существенно снижает ацидопептическую агрессию в желудке у больного, находящегося в наиболее опасном периоде, блокирует ночную секрецию соляной кислоты и снижает риск развития нозокомиальных пневмоний.

Заключение

Таким образом, СЯ являются проблемой тяжелых больных, находящихся в отделениях интенсивной терапии и реанимации. Профилактическая терапия препаратом Контролок, применяемым парентерально с последующим переходом на пероральный прием, предупреждает развитие СЯ и кровотечений из них, способствует их рубцеванию, улучшая выживаемость пациентов, находящихся в тяжелом состоянии.


Bibliography

 1. Wilcox C.M., Spenney J.G. Stress ulcer prophylaxis in medical patients: who, what, and how much // Am. J. Gastroenterol. — 1988. — 83(11). — 1199-211.

2. Гельфанд Б.Р., Гурьянов А.В., Мартынов А.Н. и др. Профилактика стресс-повреждений желудочно-кишечного тракта у больных в критических состояниях // Consilium medicum. — 2005. — Т. 7, № 6. — С. 464-7.
3. Fennerty M.В. Pathophysiology of the upper gastrointestinal tract in the critically ill patient: rationale for the therapeutic benefits of acid suppression // Crit. Care Med. — 2002. — 30. — S351-5.
4. Skillman J.J., Bushnell L.S., Goldman H. et al. Respiratory failure, hypotension, sepsis and jaundice: A clinical syndrome associated with lethal hemorrhage from acute stress ulceration of the stomach // Am. J. Surg. — 1969. — 117. — 523-30.
5. Di Fiore F., Lecleire S., Merle V. et al. Changes in characteristics and outcome of acute upper gastrointestinal haemorrhage: a comparison of epidemiology and practices between 1996 and 2000 in a multicentre French study // Eur. J. Gastroenterol. Hepatol. — 2005. — 17. — 641-47.
6. Яковенко A.3., Григорьев П.Я., Яковенко Э.П. и др. Цитопротекторы в терапии заболеваний желудка. Оптимальный подход к выбору препарата // Клиническая и экспериментальная гастроэнтерология. — 2006. — № 2. — С. 56-60.
7. Whittle B.J.R. Protective mechanisms of the gastric mucosa // The stomach / Ed. by S. Gustavsson, D. Kumar, D.Y. Graham. — Edinburgh; London; Madrid: Churchill Livingstone, 1992. — 81-101.
8. Powell D.W. Physiological concepts of epithelial barriers / Ed. by A. Allen.
9. Mechanisms of mucosal protection in the upper gastrointestinal tract. — New York: Raven Press, 1984. — 1-6.
10. Никода В.В., Хартукова H.E. Применение ингибиторов протонной помпы в интенсивной терапии и реанимации // Фарматека. — 2008. — № 6. — С. 9-15.
11. Harjola P., Sivula A. Gastric ulceration following experimentally induced hypoxia and hemorrhagic shock: In vivo study of pathogenesis in rabbits // Ann. Surg. — 1966. — 163. — 21-8.
12. Mersereau W.A., Hinchey E.J. Effect of gastric acidity on gastric ulceration induced by hemorrhage in the rat, utilizing a gastric chamber technique // Gastroenterology. — 1973. — 64. — 1130-35.
13. Arabehety J.T., Dolcini H., Grey S.J. Sympathetic influences on the circulation of the gastric mucosa of the rat // Am. J. Physiol. — 1959. — 197. — 915-22.
14. Moody F.G., Aldrete J.S. Hydrogen permeability of canine gastric secretory epithelium during formation of acute superficial erosions // Surgery. — 1971. — 70. — 154-60.
15. Zinner M.J., Turtinen L., Gurll N.J. The role of acid and ischemia in production of stress ulcers during canine hemorrhagic shock // Surgery. — 1975. — 77. — 807-16.
16. Ritchie W.P. Acute gastric mucosal damage induced by bile salts, acid, and ischemia // Gastroenterology. — 1975. — 68. — 699-707.
17. Ritchie W.P. Prostaglandins: A surgeon’s perspective // Dig. Dis. Sci. — 1986. — 31. — S. 32-4.
18. Яковенко Э.П., Яковенко А.В., Агафонова Н.А. и др. Пептические язвы, патогенетические подходы к терапии // Фарматека. — 2008. — № 6. — С. 62-67.
19. Leontiadis G.l., Sharma V.K., Howden O.N. Proton pump inhibitor treatment for acute peptic ulcer bleeding // Cochrane Database Syst. Rev. — 2006. — 25(1). — CD002094.
20. Morris J., Karlstadt R., Blatcher D. et al. Intermittent intravenous pantoprazole rapidly achieves and maintains gastric pH > 4,0 compared with continuous infusion H2-receptor antagonist in intensive care unit patients [abstract] // Crit. Care Med. — 2001. — 29. — A147.
21. Huber R., Hartmann M., Bliesath H. et al. Pharmacokinetics of pantoprazole in man // Int. J. Clin. Pharmacol. Ther. — 1996. — 34(5). — 185-94.
22. Andersson T., Cederberg C., Heggelund A. The pharmacokine­tics of single and repeated once daily dose of 10, 20 and 40 mg omeprazole as enteric coated granules // Drug Invest. — 1991. — 3. — 45-52.
23. Bliesath H., Huber R., Hartmann M. et al. Dose linearity of the pharmacokinetics of the new H+/K+-ATPase inhibitor pantoprazole after single intravenous administration // Int. J. Clin. Pharmacol. Ther. — 1994. — 32(1). — 44-50.
24. Tryba M., Cook D. Current guidelines on stress ulcer prophylaxis // Drugs. — 1997. — 54. — 581-96.

Similar articles

Изучение эффективности клинического применения ингибитора протонной помпы Геердина с целью профилактики стресс-язв желудочно-кишечного тракта у больных с перитонитом
Authors: Костырной А.В., Воронков Д.Е., Каракурсаков Н.Э., Суляева О.А., Караманова Д.Н., Шестопалов Д.В. Крымский государственный медицинский университет им. С.И. Георгиевского, г. Симферополь
"Emergency medicine" 7-8 (46-47) 2012
Date: 2013.02.19
Categories: Medicine of emergency
Sections: Clinical researches
Authors: Тылик С.А., Витвицкий Н.Ф., Ярошенко Е.А., Диденко В.И., Клиническое объединение скорой медицинской помощи г. Днепропетровска
"Emergency medicine" 5(24) 2009
Date: 2010.06.30
Categories: Family medicine/Therapy, Medicine of emergency
Authors: Mitchell J. Spirt, MD. Division of Gastroenterology, Department of Medicine, UCLA School of Medicine, Los Angeles, California, USA
"Emergency medicine" 1(20) 2009
Date: 2009.04.28
Categories: Family medicine/Therapy, Medicine of emergency

Back to issue