Інформація призначена тільки для фахівців сфери охорони здоров'я, осіб,
які мають вищу або середню спеціальну медичну освіту.

Підтвердіть, що Ви є фахівцем у сфері охорони здоров'я.

"News of medicine and pharmacy" 4(309) 2010

Back to issue

Науковий рік 2010 починається з Ревмошколи

Автоімунні захворювання включають понад 80 нозологічних форм і відносяться до найпоширеніших і тяжких захворювань людини. У лікуванні автоімунних захворювань використовується широкий спектр препаратів, що мають протизапальну (глюкокортикоїди — ГК), цитотоксичну або імуносупресивну (у низьких дозах) активність, більша частина з яких створювалась для лікування злоякісних новоутворень або пригнічення реакції відторгнення трансплантата. Раціональне застосування цих препаратів на ранніх стадіях захворювання у поєднанні з екстракорпоральними методами очищення крові у період загострення дає змогу суттєво поліпшити безпосередній та віддалений прогноз, однак в багатьох випадках не дозволяє контролювати прогресування захворювання, розвиток загрозливих для життя ускладнень або асоційованих з тяжкими побічними ефектами.

Серед різноманітних імунних порушень, що є основою розвитку автоімунних захворювань, вивчення дефектів В-клітинної регуляції становить особливий інтерес, у тому числі з позицій розробки нових патогенетично обґрунтованих підходів до лікування [1]. Нагадаємо, що В-лімфоцити — клітини імунної системи, що беруть участь у розвитку і підтримці адаптивного імунітету, утворюються з гемопоетичних попередників у кістковому мозку протягом всього життя людини, відіграють важливу роль у підтриманні імунологічної толерантності до власних антигенів (автоантигенів). Дефект В-клітинної толерантності призводить до синтезу автоантитіл, які, активуючи ефекторні ланки імунної відповіді, індукують розвиток запалення і деструкції тканин організму людини. Однак значення В-клітин у розвитку автоімунних захворювань не вичерпується лише синтезом «патогенних» автоантитіл. Встановлено, що порушення В-клітинної костимуляції Т-лімфоцитів відіграє фундаментальну роль у розвитку автоімунних реакцій і може розвиватися на ранніх стадіях патологічного процесу до клінічної маніфестації захворювання [2]. Крім того, за даними клінічних і епідеміологічних досліджень, у пацієнтів з автоімунними ревматичними захворюваннями відзначається збільшення ризику розвитку В-клітинних неходжкінських лімфом [3]. Усе це робить В-клітини перспективними терапевтичними мішенями при автоімунних захворюваннях [4–7].

Першим і поки що єдиним анти-В-клітинним препаратом, який дозволено застосовувати в клінічній практиці, є ритуксимаб (Rituximab, МабТера «Ф. Хоффман — Ля Рош Лтд.») — химерні моноклональні антитіла до CD20 антигену В-лімфоцитів [8]. Препарат застосовується в медицині з 1997 року в лікуванні В-клітинних неходжкінських лімфом, а в останні роки — широкого кола автоімунних захворювань [9]. Вибір CD20-молекули як мішень для моноклональних антитіл пов''язаний з особливостями диференціювання В-клітин, які у процесі дозрівання від стовбурових клітин у плазматичні клітини проходять декілька послідовних стадій, для кожної з яких характерна експресія певних мембранних молекул. Експресія CD20 спостерігається на мембрані ранніх і зрілих В-лімфоцитів, але не стовбурових, ранніх пре-В, дендритних і плазматичних клітин. Тому їх виснаження не відміняє регенерацію пула В-лімфоцитів і не впливає на синтез імуноглобулінів плазматичними клітинами. Крім того, CD20 не вивільнюється з мембрани В-лімфоцитів у кров''яне русло і тому не блокує взаємодію ритуксимабу з В-клітинами, що збільшує ефективність терапії. Вважають, що здатність ритуксимабу елімінувати В-клітини реалізується за рахунок декількох механізмів, у тому числі комплементзалежної й антитілозалежної клітинної цитотоксичності, а також індукції апоптозу [10]. У свою чергу, ви­снаження В-клітин може суттєво впливати на основні механізми розвитку автоімунних захворювань людини і мати серйозне патогенетичне обґрунтування:
— ослаблення антигенпрезентувальної функції В-клітин відносно індукції проліферації й синтезу цитокінів CD4+ Т-клітинами;
— деструкція аберантних росткових центрів, що призводить до зниження утворення авто­антигенспецифічних В-клітин пам''яті, плазматичних клітин і синтезу антитіл;
— виснаження попередників плазматичних клітин, що пригнічує синтез антитіл і утворення імунних комплексів;
— модуляція активності інших автореактивних клітин за рахунок порушення функції Т-клітин;
— активація Т-регуляторних клітин (CD4+, CD25+).

Нині можливість ефективного контролю авто­імунних патологічних станів шляхом виснаження (і/або модуляції функції) В-клітин доведена в клінічних дослідженнях. Про це свідчить висока ефективність ритуксимабу при найпоширенішому і тяжкому автоімунному ревматичному захворюванні — ревматоїдному артриті (РА), що є підставою для реєстрації препарату з метою лікування цього захворювання.

Уперше ритуксимаб був застосований в лі­куванні хворих на злоякісну В-клітинну лімфому у 1997 р. Результати лікування підсумовані в огляді, у якому проаналізовані дані застосування ритуксимабу в хворих з фолікулярною лімфомою [20]. З''ясувалось, що монотерапія ритуксимабом ефективна у 50 % хворих, в 10 % випадків спостерігається клінічна ремісія. У той же час при комбінації ритуксимабу з хіміотерапією ефективність лікування зростає до 81–97 %, а частота ремісій сягає 74 %. У літературі описані випадки ефективності ритуксимабу у хворих з іншими В-клітинними пухлинами: мієломою, макроглобулінемією Вальденстрема, хворобою Кастельмана, лімфопроліферативними захворюваннями, асоційованими з ВІЛ [18].

Перше повідомлення про застосування ритуксимабу при СЧВ відноситься до 2001 р., коли F. Petschner et al. використали препарат у лікуванні «катастрофічної» СЧВ за життєвими показаннями [26]. У 2002 р. M.J. Leandro et al. опублікували результати застосування ритуксимабу у 6 хворих СЧВ, рефрактерних до стандартної терапії азатіоприном, мікофенолату мофетилом, циклоспорином і в/в уведенням циклофосфаміду (у 4 з 6 від 7 до 13 «пульсів»). Показанням до призначення ритуксимабу був активний СЧВ з ураженням шкіри, суглобів, слизових оболонок, ЦНС, у трьох випадках виявлений дифузно-проліферативний вовчаковий нефрит. Протягом 2 тижнів хворі отримали 2 інфузії ритуксимабу по 500 мг і 2 інфузії ЦФ по 750 мг, усі хворі отримували преднізолон від 30 до 60 мг на добу. Тривалість спостереження після закінчення лікування склала від 6 до 18 місяців. Швидкий клінічний ефект спостерігався у 5 з 6 хворих. Через 1 і 6 місяців від початку терапії виявлено зниження активності СЧВ за шкалою BILAG (British Isles Lupus Assessment Group), зникнення еритеми, стоматиту, артриту, серозиту, слабості, лімфаденопатії. Застосування ритуксимабу супроводжувалось суттєвим зниженням ШОЕ і підвищенням гемоглобіну у 4 випадках, динаміка антитіл до ДНК була індивідуальною, підвищення компліменту (C3) виявлено в усіх хворих.

Паралельно з клінічним поліпшенням від­значалось виражене зниження рівня В-клітин (< 5 клітин/uL) одразу по закінченні лікування, яке зберігалось в період від 3 до 16 місяців. Характерно, що у 2 пацієнтів з нефритом одночасно із загостренням на 7 і 8 місяців спостерігалось відновлення популяції В-лімфоцитів [21]. Ті самі автори в 2003 р. повідомили про успішне застосування ритуксимабу при вовчаковому нефриті. Препарат призначали згідно із описаним вище протоколом у 5 хворих з IV класом вовчакового нефриту і в 1 з V класом. Двотижневий курс лікування ритуксимабом і ЦФ сприяв зниженню загальної активності СЧВ, зменшенню протеїнурії, нормалізації функції нирок і зниженню імунологічної реактивності [22]. У подальшому автори підсумували дані із застосування ритуксимабу при СЧВ. Аналізуючи два режими призначення ритуксимабу, по 1000 і 2000 мг у комбінації з ЦФ у 21 хворого із рефрактерним перебігом СЧВ, автори відзначають позитивний ефект терапії у хворих з тромбоцитопенією, гемолітичною анемією, серозитом, артритом й ураженням нирок [23].

У 2004 р. Looney et al. повідомили про результати фази I/II застосування ритуксимабу у хворих на СЧВ [24]. Згідно із протоколом у дослідження було включено 18 хворих, рандомізованих на три групи з підвищенням дози від 100 мг одноразово, 375 мг одноразово до 375 мг 4 інфузії протягом 4 тижнів. Більшість хворих були з достатньо тривалим перебігом захворювання і середнім рівнем активності СЧВ за шкалою SLAM (у середньому 8,8 бала). У дослідження не включали пацієнтів, які отримували пульс-терапію ЦФ і ГК. Для об''єктивізації впливу ритуксимабу на клініко-лабораторні параметри СЧВ супутня терапія залишалась стабільною протягом попереднього місяця, а щоденна доза преднізолону на початку дослідження була мінімальною (близько 15 мг на добу). Через 1–3 місяці від початку дослідження чіткий клінічний ефект відзначено у 11 хворих, спостерігалась достовірна позитивна динаміка у хворих із артритом, еритематозним ураженням шкіри, ураженням слизових оболонок, зменшувались явища алопеції й серозиту. У хворих з вовчаковим нефритом спостерігалось зменшення протеїнурії, нормалізація сечового осаду, стабілізація функції нирок. В одному випадку у пацієнта з дифузно-проліферативним нефритом (IV клас) при повторній біопсії через 1 рік виявлено повне зникнення проліферативних змін клубочків. В усіх випадках позитивна динаміка супроводжувалась достовірним зниженням активності за шкалою SLEDAI і зменшенням пероральної дози преднізолону.

В одному з останніх повідомлень наведено дані e-mail-опитування ревматологів 24 французьких клінік, в яких застосовувався ритуксимаб. Згідно із отриманими даними, ритуксимаб призначався 43 пацієнтам з різними автоімунними захворюваннями, у т.ч. у 13 СЧВ з різним ступенем активності, у 12 з них використана максимальна доза препарату (4 інфузії по 375 мг за 4 тижні), в 1 — одноразова інфузія 375 мг. Як супутню терапію призначали преднізолон у середній дозі близько 30 мг на добу, у 4 пацієнтів застосовували циклоспорин, азатіоприн, МФ, ЦФ і плазмаферез. Позитивний ефект спостерігали у 9 з 13 пацієнтів. Розвиток клінічного ефекту відзначали через 1–12 тижнів від початку лікування (у середньому 5 тижнів), тривалість поліпшення склала 4–26 місяців. Ефективність ритуксимабу підтверджена у хворих з позанирковими проявами СЧВ: цитопенією, артритом, серозитом, еритемою, ознаками васкуліту, ураженням ЦНС (психоз). У 2 з 4 хворих з нефритом тривалість неповної ремісії складала 15 і 9 місяців. У групі «відповідачів» клінічна ефективність лікування підтверджувалась статистично достовірним зменшенням індексу SLEDAI і зниженням пероральної дози преднізолону в середньому з 27 до 8 мг на добу. Неефективність терапії і летальні виходи відзначені у 2 хворих (гемолітична анемія і поєднання нефриту з тромботичною ангіопатією).

Загалом дані опитування французьких ревматологів свідчать про достатньо високу ефективність призначення ритуксимабу у хворих на СЧВ (до 70 %) [36].

 

18–19 березня в м. Києві за підтримки Академії медичних наук України, МОЗ України, ННЦ «Інститут кардіології імені акад. М.Д. Стражеска» АМН України, НМАПО ім. П.Л. Шупика, Асоціації ревматологів України традиційно відбудеться Українська ревматологічна школа. Цього року у полі зору школи — сучасні напрямки фармакотерапії згідно з міжнародними рекомендаціями. В програмі школи будуть розглянуті сучасні аспекти фармакотерапії основних ревматичних хвороб, а саме: застосування біологічної терапії згідно з міжнародними рекомендаціями та досвідом використання в Україні, застосування глюкокортикоїдних препаратів, нестероїдних протизапальних засобів, хондропротекторів, обговорено проблему глюкокортикоїдного та постменопаузального остеопорозу в ревматологічній практиці, висвітлено сучасні аспекти лікування остеоартрозу та фармакотерапії системних хвороб сполучної тканини. В рамках школи будуть проведені майстер-клас, круглі столи, диспути та прочитані лекції.

Напередодні ревматологічної школи своїми очікуваннями від її проведення поділилися провідні фахівці в галузі ревматології та імунології нашої країни.

Головний спеціаліст з питань клінічної імунології МОЗ України, доктор медичних наук, професор Валентина Володимирівна Чоп''як поділилася своїми думками щодо цьогорічної Української ревматологічної школи, а також перспектив біологічної терапії у лікуванні ревматичних захворювань в Україні.

Завданням Української ревматологічної школи є перш за все активна просвітницька робота, особливо серед практичних лікарів, що дозволяє нести найсучасніші досягнення в лікуванні ревматичних захворювань, поширеність яких, як і загалом автоімунних захворювань, останніми роками зростає як у цілому світі, так і в нашій державі. Ревматичні захворювання — загалом складні захворювання, які потребують активного лікарського втручання в імунну систему хворого задля того, щоб зупинити агресивне імунне запалення. Останнім часом лікарі всього світу мають можливість проводити таргетну терапію, тобто прицільно блокувати ті фактори, які підтримують агресивне імунне запалення в організмі хворого. Перспективи цієї терапії надзвичайно великі. Єдиним недоліком такої терапії є висока вартість препаратів. Задля підвищення доступності таких засобів в європейських країнах розроблені спеціальні програми. І це важливо, оскільки переважна більшість хворих з автоімунними захворюваннями — це пацієнти молодого віку. Тому існування державних програм для таких пацієнтів має надзвичайно важливе значення, оскільки дозволяє досить широко використовувати біологічну терапію в лікуванні автоімунних захворювань, таких як ревматоїдний артрит, системний червоний вовчак, різні види васкулітів, анкілозуючий спондилоартрит, та суттєво зменшити частоту розвитку серйозних ускладнень та відсоток інвалідизації у молодих людей, що дає відчутний економічний ефект і для держави.

На жаль, нині в Україні немає жодного проекту чи державної програми саме для таких пацієнтів. Тоді як саме наші пацієнти потребують державної підтримки, що дозволить не лише уникнути розвитку ускладнень та інвалідизації найбільш працездатної верстви населення, а й зберегти здоров''я й прийнятну якість життя.

Тісне співробітництво лікаря — клінічного ревматолога та лікаря — клінічного імунолога дозволяє зробити більш професійний, коректний та економічно обґрунтований підбор препаратів біологічної терапії з урахуванням субтипів системного червоного вовчаку, ступенів важкості ревматоїдного артриту, виду системного васкуліту тощо.

Про мету проведення цьогорічної Української ревматологічної школи розповіла кандидат медичних наук, старший науковий співробітник відділення клінічної ревматології ННЦ «Інститут кардіології ім. акад. М.Д. Стражеска» Галина Олександрівна Проценко.

Щорічно в Україні на базі Українського ревматологічного центру проводиться Школа ревматологів, в якій беруть участь провідні вітчизняні, а також зарубіжні спеціалісти в даній галузі. Цьогорічна ревматологічна школа присвячена сучасним напрямкам фармакотерапії ревматологічних захворювань згідно із міжнародними рекомендаціями. В програмі школи будуть розглянуті нові аспекти застосування біологічної терапії та досвід використання в Україні. Будуть висвітлені сучасні підходи та досвід застосування глюкокортикоїдів, нестероїдних протизапальних засобів, хондропротекторів, буде розглянута проблема глюкокортикоїдного та постменопаузального остеопорозу в ревматології, сучасні підходи до лікування остеоартрозу, системних хвороб сполучної тканини, будуть проведені майстер-клас, круглі столи, диспути та прочитані лекції.

Провідними спеціалістами усіх європейських країн щорічно обговорюються нововведення в ревматології, відбувається обмін науковим і практичним досвідом в лікуванні ревматичних захворювань. Один раз на чотири роки розробляється консенсус, у якому відображено сучасні класифікаційні критерії та рекомендації щодо лікування ревматологічних хвороб. Тому основним завданням цьогорічної школи є донесення до широкого загалу ревматологів, ортопедів-травматологів, дитячих ревматологів, терапевтів актуальних проблем ревматології та фармакологічних підходів до лікування згідно з європейськими рекомендаціями.

Одним із найбільш цікавих питань з-поміж висвітлюваних на ревматологічній школі є застосування лікарських препаратів, які створені за допомогою найсучасніших біотехнологій і спрямовані на основні ланки патогенезу таких ревматичних захворювань, як ревматоїдний артрит, анкілозивний спондиліт, системний червоний вовчак та ін.

Це новий напрямок лікування, який потребує тривалого моніторингу як ефективності, так і можливих ускладнень. Тому цікавою буде співпраця у рамках школи з лікарями-фтизіатрами та інфекціоністами для вирішення нагальних проблем курації хворих з даною патологією. В Українському ревматологічному центрі накопичено достатній як науковий, так і практичний досвід застосування біологічних засобів, тому усі наші здобутки будуть широко висвітлюватися в рамках школи.

Завідувач кафедри внутрішніх хвороб і загальної практики — сімейної медицини, заслужений діяч науки і техніки, професор Олександр Іванович Дядик більш докладно розповів про останні досягнення в лікуванні автоімунних ревматичних захворювань.

Останні два десятиліття ознаменувались значними успіхами в розумінні патофізіологічних механізмів автоімунних захворювань, до яких перш за все необхідно віднести з''ясування ролі В-клітин в реалізації зв''язку між природженим і набутим імунітетом та регуляції імунних реакцій.

При автоімунних захворюваннях виникають різнопланові В-клітинні порушення, що призводять до гіперактивності В-лімфоцитів, що є однією із їх характерних особливостей.

Так, зокрема, при системному червоному вовчаку внутрішній дефект В-лімфоцитів проявляється посиленням спонтанного синтезу імуноглобулінів, підвищенням кількості IgG і IgA — секретуючих клітин — і зниженням відповіді на мітоген лаконоса.

У хворих на СЧВ виявляють підвищені кількості недозрілих В-клітин, збільшення швидкості їхньої проліферації й активації, а також швидкості секреції імуноглобулінів В-лімфоцитами. Запропоновано такі пояснення характерної для СЧВ В-клітинної гіперактивності:
— експансія унікальних популяцій В-клітин, схильних до продукції ауто-АТ;
— внутрішні дефекти В-клітин (посилена сприйнятливість до стимулюючих впливів і/або гіперпродукція факторів росту і знижена сприйнятливість до інгібіторних впливів);
— автоантигенкерована імуностимуляція;
— поліклональна активація В-клітин.

Останні три-чотири десятиліття ознаменувались значними збільшенням виживаності і якості життя хворих з різними автоімунними захворюваннями, перш за все за рахунок коректного використання глюкокортикоїдів і різних представників препаратів цитотоксичної дії (ПЦТД) (циклофосфамід, азатіаприн, метотрексат, мікофенолату мофетил, циклоспорин тощо), для яких характерна неспецифічна імунодепресія.

Разом з тим у частини хворих на автоімунні захворювання відзначається резистентність до глю­кокортикоїдної і цитостатичної терапії. Крім того, застосування глюкокортикоїдів і ПЦТД пов''язано з ризиком серйозних побічних ефектів.

В останні 10–15 років проводиться активна розробка біологічно активних препаратів, здатних виявляти селективний вплив на різні ланки патогенезу автоімунних захворювань.

Усе вищезазначене аргументує перспективність використання препаратів, що мають анти-В-клітинні ефекти.

Підготувала Галина Бут 


Similar articles

Authors: Кузьміна А.П., Хакімова Т.В., Урясьєва О.О., Кафедра терапії, кардіології та функціональної діагностики ФПО ДДМА, м. Кривий Ріг
"Тrauma" Том 12, №4, 2011
Date: 2012.02.06
Categories: Traumatology and orthopedics
Ураження нирок при деяких ревматичних хворобах
Authors: Таран О.І.
Національна медична академія післядипломної освіти імені П.Л. Шупика, м. Київ, Україна

"News of medicine and pharmacy" 6 (614) 2017
Date: 2017.06.20
Categories: Family medicine/Therapy, Rheumatology, Nephrology, Therapy
Сучасна терапія невідкладних станів при ревматичних хворобах
Authors: Денисюк В.І., Денисюк О.В., Коцута Г.І., Шмалій В.І., Білонько О.Ф., Афанасюк О.І., Вінницький національний медичний університет ім. М.І. Пирогова
"Pain. Joints. Spine." 1 (09) 2013
Date: 2013.04.25
Categories: Rheumatology, Traumatology and orthopedics, Medicine of emergency
Sections: Medical forums

Back to issue