Інформація призначена тільки для фахівців сфери охорони здоров'я, осіб,
які мають вищу або середню спеціальну медичну освіту.


Підтвердіть, що Ви є фахівцем у сфері охорони здоров'я.

 

"News of medicine and pharmacy" 4(309) 2010

Back to issue

Фибрилляция предсердий и патология щитовидной железы: как назначать амиодарон?

Authors: О.С. Сычев, А.И. Фролов, С.В. Лизогуб, ННЦ «Институт кардиологии им. акад. Н.Д. Стражеско» АМН Украины, г. Киев

print version

Частота назначения амиодарона

Фибрилляция предсердий (ФП) — наиболее распространенная форма нарушений ритма, которая составляет приблизительно 1/3 всех госпитализаций по поводу аритмий сердца.

По данным W.M. Feinberg, E.S. Cornell, S.D. Nightingale et al. [21], у 2,2 млн человек в Америке и 4,5 млн в Европейском союзе есть пароксизмальная или постоянная ФП. Предполагаемая распространенность ФП составляет от 0,4 до 1 % в общей популяции.

По данным Фремингемского исследования, в популяции моложе 60 лет распространенность ФП — менее 0,4 %, а у пациентов старше 80 лет — более 8 %. Средний возраст пациентов с ФП — приблизительно 75 лет. Таким образом, пациенты в возрасте от 65 до 85 лет составляют 70 % от всех больных с данной патологией.

К сожалению, в последнее время наблюдается тенденция к увеличению количества пациентов, страдающих ФП. В целом ряде исследований, таких как SOLVD [19], CHF-STAT [20], MERIT-HF [17], CONSENSUS [16], за 20 прошлых лет было отмечено увеличение количества госпитализаций по поводу ФП на 66 % вследствие комбинации факторов риска, включая старение населения, возрастающую распространенность хронических заболеваний сердца, а также лучшую выявляемость и регистрацию ФП с помощью амбулаторных ЭКГ-регистраторов. Исследование COCAF [15], а также S. Stewart et al. [18] показали, что ФП — чрезвычайно дорогостоящая проблема для здравоохранения: ежегодные затраты на пациента с ФП составляют около 3000 €. Если учесть распространенность ФП, то затраты составляют приблизительно 13,5 млрд € в Европейском союзе.

С возрастом растет не только распространенность ФП, но и значительно увеличивается распространенность сердечной недостаточности (СН) у пациентов с ФП. К сожалению, у пациентов пожилого и старческого возраста клиническая картина пароксизмов ФП особенно выражена, что приводит к более частым госпитализациям и увеличению затрат на лечение [12].

 

Как возможно лечить фибрилляцию предсердий в Украине?

Пациенты с пароксизмальной и персистирующей формами ФП принимают антиаритмические препараты для удержания синусового ритма. В Украине на данный момент зарегистрированы такие антиаритмические препараты, как соталол, амиодарон, пропафенон, этацизин. Согласно ACC/AHA/ESC 2006 Guidelines for the Management of Patients With Atrial Fibrillation, амиодарон может быть применен у пациентов со структурной патологией миокарда, при сниженной функции левого желудочка [12]. На сегодняшний день при необходимости назначения антиаритмиков свой выбор в пользу амиодарона делают 24,1 % врачей в США, 34,5 % — в Европе и 73,8 % — в Латинской Америке [7]. В Украине подобные исследования не проводились, но при отсутствии на рынке Украины дофетилида, флекаинида, хинидина амиодарон без сомнений является лидером как для восстановления, так и для удержания синусового ритма. Амиодарон используют в периоперационном периоде для профилактики нарушений ритма [4, 5, 7]. При наличии СН у пациентов с ФП для восстановления и удержания синусового ритма рекомендован только амиодарон [3, 7]. В реальной практике, согласно рекомендациям ACC/AHA/ESC 2006, поддерживающая доза для удержания синусового ритма составляет 100–400 мг/сут [12].

 

Какое влияние оказывает амиодарон на содержание гормонов щитовидной железы?

Побочные эффекты амиодарона проявляются после его накопления в тканях, так как этот препарат в большинстве случаев должен применяться постоянно [8]. Пациенты, получив помощь в виде восстановления ритма, зачастую выпадают из поля зрения кардиолога до следующего пароксизма, поэтому постепенное проявление побочных действий происходит вне стационара и не всегда на начальных этапах привлекает внимание самого пациента.

Наиболее тяжелым побочным действием амиодарона является его влияние на функцию щитовидной железы.

В 200 мг амиодарона (одной таблетке) содержится 75 мг йода. Пациенты, которые принимают амиодарон, постоянно испытывают влияние избытка йода на щитовидную железу. Физиологической дозой йода является 100–200 мкг/сут, в таблетке амиодарона содержится 375 суточных физиологических доз йода. Амиодарон имеет значительный период полураспада. В среднем ежедневно высвобождается 9 мг неорганического йода, с которым и связывают йодную нагрузку.

Установлено, что у 1/3 пациентов в процессе лечения амиодароном наблюдается повышение уровня общего и свободного тироксина (Т4), реверсивного (неактивного) трийодтиронина (рТ3), уменьшение уровня Т3. Это обусловлено подавлением активности 5-дейодиназы I типа, нарушающей конверсию Т4 в Т3 в периферических тканях, особенно в печени. Подавление активности 5-дейодиназы может сохраняться на протяжении нескольких месяцев и после отмены препарата. Кроме того, препарат снижает проникновение тиреоидных гормонов в клетки периферических тканей.

В конечном итоге оба механизма способствуют развитию повышенного уровня общего и свободного Т4, рТ3, с нормальным или субнормальным Т3. Повышение гормонов не сопровождается клиническими проявлениями тиреотоксикоза. Подобная гипертироксинемия не требует медикаментозной коррекции, а диагноз тиреотоксикоза не должен основываться на одном только обнаружении повышенного уровня тироксина у больных, получающих амиодарон. По данным литературы, развитие эутиреоидной гипертироксинемии не приводит к утрате амиодароном антиаритмической эффективности и рецидивам предшествующих нарушений сердечного ритма. Пациенты могут продолжать прием амиодарона с мониторированием функционального состояния щитовидной железы каждые 3 месяца. В процессе лечения амиодароном у ряда больных может произо­йти изменение уровня тиреотропного гармона (ТТГ) в сыворотке крови без клинических проявлений нарушения функции щитовидной железы. Повышение концентрации ТТГ у клинически эутиреоидных пациентов зависит как от дозы, так и от длительности приема препарата. Так, при ежедневном приеме 200–400 мг амиодарона уровень ТТГ обычно находится в пределах нормы. При более высокой дозе препарата увеличение концентрации ТТГ может произойти в первые месяцы приема, с последующим возвращением к норме, и также не требует изменений в приеме амиодарона.

 

Какое влияние оказывает амиодарон на развитие гипофункции щитовидной железы?

Амиодарон снижает чувствительность клеток организма, особенно кардиомиоцитов, к тиреоидным гормонам, приводя к «местному», тканевому гипотиреозу. Развитию этого состояния способствуют взаимодействие амиодарона с рецепторами тиреоидных гормонов, сокращение числа катехоламиновых рецепторов и снижение эффекта Т3 на кардиомиоциты.

На клеточном уровне амиодарон действует как антагонист тиреоидных гормонов. Наиболее активный метаболит амиодарона, диэтиламиодарон (ДЭА), действует как конкурентный ингибитор присоединения трийодтиронина к α-1-Т3-рецептору и как неконкурентный ингибитор β-1-Т3-рецептора. Действие ДЭА зависит от его концентрации в различных тканях. При низкой концентрации ДЭА может выступать как агонист действия Т3 и только при больших концентрациях — как антагонист Т3. Известно, что α-1-Т3-рецепторы находятся в основном в сердечной и скелетной мускулатуре, тогда как в печени, почках и мозге преобладают β-1-Т3-рецепторы. Следовательно, при достаточной концентрации амиодарон действует как конкурентный ингибитор Т3, обусловливая развитие «местного» гипотиреоза в сердечной мышце. Кроме того, исследования последних лет показали, что амиодарон вызывает мутацию гена ядерного рецептора Т3. Снижение проникновения Т3 в кардиомиоциты оказывает антиаритмический эффект за счет изменения экспрессии генов ионных каналов и других функциональных белков. Амиодарон непосредственно влияет на ионные каналы, вне зависимости от его воздействия на тиреоидные гормоны. Экспериментально доказано, что амиодарон способен ингибировать Nа-К-АТФазу. Препарат блокирует несколько ионных токов на мембране кардиомиоцита: выход ионов К во время фаз реполяризации, а также вход ионов Na и Ca.

Кроме вышеописанных эффектов амиодарон и его метаболит ДЭА оказывают цитотоксическое действие на щитовидную железу [8].

Экспериментальными исследованиями установлено, что амиодарон и его метаболит вызывают лизис клеток линии человеческих тиреоцитов, а также нетиреоидной ткани. Амиодарон оказывает самостоятельный токсический эффект, усиливаемый содержанием йода в молекуле, при этом его активный метаболит ДЭА обладает большей цитотоксичностью и его интратиреоидная концентрация выше, чем у самого препарата [11].

У большинства больных, принимающих амиодарон, сохраняется эутиреоз. Тем не менее у некоторых пациентов развиваются нарушения функции щитовидной железы.

Возникновение гипотиреоза объясняется длительным блоком органификации йода и нарушением синтеза тиреоидных гормонов (эффект Wolff — Chaikoff). В развитие этого состояния вносит вклад и ингибирование тиреоидных рецепторов в тканях. Распространенность гипотиреоза на фоне приема амиодарона варьирует от 6 % в странах с низким потреблением йода до 13 % — с высоким потреблением йода. Наиболее часто гипотиреоз встречается у пожилых и женщин, которые наиболее подвержены развитию гипотиреоза (женщины : мужчи­ны = 1,5 : 1) [10, 11]. Клинически при гипотиреозе возрастает количество желудочковых нарушений ритма [1, 2].

 

Какое влияние оказывает амиодарон на развитие гиперфункции щитовидной железы?

По современным представлениям, в основе патогенеза другой дисфункции щитовидной железы — тиреотоксикоза, развивающегося на фоне приема амиодарона, лежат 2 основных механизма, приводящих к формированию двух вариантов амиодарон-ассоциированного тиреотоксикоза (АмАТ):
— амиодарон-ассоциированный тиреотоксикоз I типа, обусловленный повышением синтеза тиреоидных гормонов в существующих зонах автономии в железе под действием йода, высвобождаемого из препарата. АмАТ I типа развивается в основном у лиц с исходной патологией щитовидной железы, включая узловой зоб или диффузный токсический зоб;
— амиодарон-ассоциированный ти­реотоксикоз II типа, описанный у пациентов без предшествующих или сопутствующих заболеваний щитовидной железы и связанный с развитием деструктивных процессов, причиной которых является действие самого амиодарона, а не только йода (т.е. форма лекарственного тиреоидита) [14].

Основным и наиболее ранним проявлением амиодарон-ассоциирован­ного тиреотоксикоза, по данным Н.Ю. Свириденко, была потеря антиаритмической эффективности амиодарона во всех случаях. У пациентов с пароксизмами желудочковой тахикардии и фибрилляцией предсердий отмечалось рецидивирование нарушений ритма сердца. Приступы становятся симптоматически более выраженными и с большей частотой сердечных сокращений. Кроме того, при гипертиреозе возрастает количество наджелудочковых нарушений ритма [1, 2].

 

Возможно ли влияние амиодарона на ауто­иммунные процессы в щитовидной железе?

В литературе широко обсуждается вопрос о влиянии амиодарона на течение аутоиммунных процессов в щитовидной железе. Предполагается, что избыток йода, высвобождаемый из амиодарона, может приводить к индукции или манифестации аутоиммунных изменений в щитовидной железе. Классическими маркерами аутоиммунного процесса являются антитела к тиреоглобулину и пероксидазе. У ряда пациентов антитела к пероксидазе регистрируются как на ранних этапах лечения, так и в течение 6 месяцев после отмены препарата. По мнению ряда исследователей, этот феномен объясняется ранним токсическим эффектом амиодарона на щитовидную железу, приводящим к высвобождению аутоантигенов и последующему запуску иммунных реакций. С другой стороны, у большинства лиц, получающих амиодарон, не отмечается увеличения частоты встречаемости тиреоидных антител.

Итак, что должен сделать практический врач перед назначением амиодарона больному? До назначения амиодарона требуется определение уровня гормонов и проведение ультразвукового исследования щитовидной железы. Пациенты, которые принимают амиодарон, должны каждые 6 месяцев проверять функцию щитовидной железы. При появлении отклонений в уровнях гормонов следует провести дополнительные обследования у эндокринолога [2].

 

Выводы

Исходя из вышеизложенного, остается открытым вопрос, как пред­отвратить возникновение побочных эффектов амиодарона, как выявить тех пациентов с нормальными показателями щитовидной железы до назначения амиодарона, у которых препарат провоцирует нарушения функции щитовидной железы. С практической стороны необходимо знать, как патология щитовидной железы может повлиять на качественную и количественную характеристику нарушений ритма и прогноз пациентов. До сих пор нет четких данных об обратимом характере нарушений ритма сердца, которые возникли на фоне патологии щитовидной железы. В настоящее время в отделе аритмий сердца ННЦ «Институт кардиологии им. Н.Д. Стражеско» АМН Украины проводится ряд научных исследований по разработке рекомендаций по данному вопросу.


Bibliography

1. Свириденко Н.Ю., Платонова Н.М., Молашенко Н.В., Голицин С.П., проф. Бокалов С.А., Сердюк С.Е. Состояния, вызванные приемом амиодарона, в практике кардиолога и эндокринолога // Лечащий врач. — Москва, 2004. — № 2.

2. Романова Е.Н., Сычев О.С. Фибрилляция предсердий и состояние щитовидной железы: взаимосвязь и последствия терапии // Здоровье Украины. — 2008, март. — № 5/1. — С. 16-17.

3. Сычев О.С., Романова Е.Н., Фролов А.И., Соловьян А.Н., Заяц М.А., Епанчинцева О.А., Малидзе Д.Т., Пелех Н.В., Левчук Н.П., Гетьман Т.В., Тащук В.К., Полянская О.С., Бижан В.В., Карпенко Ю.И., Василец В.В., Кушниренко В.И., Шабильянов А.В., Челенгиров В.Ф., Савчук Н.И. Применение амиодарона у больных с персистирующей формой фибрилляции предсердий и сердечной недостаточностью (результаты многоцентрового исследования) // Украинский кардиологический журнал. — 2003. — № 1.

4. Дзяк Г.В., Локшин С.П. Мерцательная аритмия: современное состояние проблемы // Международный медицинский журнал. — 1997. — № 6.

5. Яблучанский Н.И. Ищите амиодарон // Medicus Amicus. — 2004. — № 4.

6. Фадеев В.В., Мельниченко Г.А. Гипотиреоз (руководство для врачей). — Москва, 2002.

7. Гиляров М.Ю., Сулимов В.А. Амио­дарон: особенности клинического применения // Российский медицинский журнал. — 2007. — 16(6). — 375.

8. Braverman L.E., Utiger R.D. The Thyroid. — 7th ed. — NY: Lippincott-Raven, 1995.

9. Davis P.J. Cellular actions of thyroid hormone // Braverman L.E., Utiger R., eds. The thyroid. — 6th ed. — Philadelphia: J.B. Lippincott, 1991. — 190.

10. Ojamaa K., Klein I. In vivo regulation of recombinant cardiac myosin heavy chain gene expression by thyroid hormone // Endocrinology. — 1993. — 132. — 1002.

11. Ojamaa K., Samarel A., Kupfer J., Hong C., Klein I. Thyroid hormone effects on cardiac gene expression independent of cardiac growth and protein synthesis // Am. J. Physiol. — 1992.

12. Fuster V., Lars E. Rydén, David S. Cannom, Harry J. Crijns, Anne B. Curtis et al. ACC/AHA/ESC 2006 Guidelines for the Management of Patients With Atrial Fibrillation // J. Am. Coll. Cardiol. — 2006. — 48. — e149-246.

13. Levy S., Breithardt G., Campbell R.W. et al. Atrial fibrillation: current knowledge and recommendations for management. Working Group on Arrhythmias of the European Society of Cardiology // Eur. Heart J. — 1998.

14. Cardenas G.A., Cabral J.M., Leslie C.A. Amiodarone-induced thyrotoxicosis: Diagnostic and therapeutic strategies // Clev. Clin. J. Med. — 2003. — 70. — 624-631.

15. Le Heuzey J.Y., Paziaud O., Piot O. et al. Cost of care distribution in atrial fibrillation patients: the COCAF study // Am. Heart J. — 2004. — 147. — 121-6.

16. The CONSENSUS Trial Study Group. Effects of enalapril on mortality in severe congestive heart failure. Results of the Cooperative North Scandinavian Enalapril Survival Study (CONSENSUS) // N. Engl. J. Med. — 1987. — 316. — 1429-35.

17. MERIT-HF Study Group. Effect of metoprolol CR/XL in chronic heart failure: Metoprolol CR/XL Randomised Intervention Trial in Congestive Heart Failure (MERIT-HF) // Lancet. — 1999. — 353. — 2001-7.

18. Stewart S., MacIntyre K., Mac­Leod M.M. et al. Trends in hospital activity, morbidity and case fatality related to atrial fibrillation in Scotland, 1986–1996 // Eur. Heart J. — 2001. — 22. — 693-701.

19. Vermes E., Tardif J.C., Bourassa M.G. et al. Enalapril decreases the incidence of atrial fibrillation in patients with left ventricular dysfunction: insight from the Studies Of Left Ventricular Dysfunction (SOLVD) trials // Circulation. — 2003. — 107. — 2926-31.

20. Massie B.M., Fisher S.G., Deedwania P.C. et al. For the CHF-STAT Investigators. Effect of amiodarone on clinical status and left ventricular function in patients with congestive heart failure // Circulation. — 1996. — 93. — 2128-34.

21. Feinberg W.M., Cornell E.S., Nightingale S.D. et al. Relationship between prothrombin activation fragment F1.2 and international normalized ratio in patients with atrial fibrillation. Stroke Prevention in Atrial Fibrillation Investigators // Stroke. — 1997. — 28. — 1101-6.

Similar articles

Authors: О.С. Сычев, А.И. Фролов, С.В. Лизогуб, ННЦ «Институт кардиологии им. акад. Н.Д. Стражеско» АМН Украины, г. Киев
"News of medicine and pharmacy" Кардиология (305) 2009 (тематический номер)
Date: 2010.06.30
Роль тиреоидных гормонов в развитии фибрилляции предсердий при патологии щитовидной железы
Authors: Ребров Б.А., Сорокина Е.Е. - ГУ «Луганский государственный медицинский университет», кафедра внутренней медицины факультета последипломного образования
International journal of endocrinology 3 (59) 2014
Date: 2014.06.19
Categories: Family medicine/Therapy, Cardiology, Endocrinology
Sections: Clinical researches
Authors: М.Ю. Гиляров, В.А. Сулимов, Московская медицинская академия им. И.М. Сеченова
"News of medicine and pharmacy" 15 (289) 2009
Date: 2010.06.20

Back to issue