Інформація призначена тільки для фахівців сфери охорони здоров'я, осіб,
які мають вищу або середню спеціальну медичну освіту.


Підтвердіть, що Ви є фахівцем у сфері охорони здоров'я.

"News of medicine and pharmacy" Кардиология (314) 2010 (тематический номер)

Back to issue

Кардиопротекторная эффективность как компонент хронической блокады ренин-ангиотензиновой системы у пациентов высокого кардиоваскулярного риска

Authors: А.Е. Березин, Запорожский государственный медицинский университет

print version

 Постулируется, что ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ) и антагонисты рецепторов к ангиотензину II (АРА) способны оказывать позитивный органопротекторный эффект независимо от их антигипертензивного потенциала, что рассматривается как их внутреннее, хотя и не всегда класс-специфическое, свойство [32, 34, 45]. Учитывая часто нейтральный и иногда благоприятный метаболический профиль этих лекарственных средств, многие эксперты полагают, что хроническая блокада ренин-ангиотензиновой системы (РАС) может способствовать дополнительному улучшению ближайшего и отдаленного прогноза в когортах пациентов высокого кардиоваскулярного риска [7, 12]. Тем не менее во многих специально спланированных рандомизированных клинических исследованиях (РКИ) выявлено существование достаточно выраженных различий между ожидаемыми теоретическими преимуществами и реальными кардиопротекторными свойствами ИАПФ и АРА, особенно у пациентов с инфарктом миокарда, сахарным диабетом и гиперлипидемией [7, 12, 36].

Так, в РКИ, целью которых явилось сопоставление клинической эффективности ИАПФ и других классов антигипертензивных лекарственных средств, не было доказано преимущества последних в отношении кардиоваскулярных исходов. В РКИ UKPDS (United Kingdom Prospective Diabetes Study Group), основанном на анализе результатов лечения 758 пациентов с сахарным диабетом и артериальной гипертензией (АГ), было показано, что адекватный контроль над величиной артериального давления (АД) может быть достигнут при применении любой из тестируемых стратегий: ИАПФ каптоприла или бета-адреноблокатора атенолола [43]. Исследователи продемонстрировали, что в обеих когортах пациентов редукция АД носила сопоставимый характер. Более того, через 9 лет после начала РКИ не было получено статистически значимых различий в частоте возникновения первичных клинических исходов, ассоциированных с сахарным диабетом (относительный риск (ОР) для каптоприла = 1,10; 95% доверительный интервал (ДИ) = 0,86–1,41); инсультом (ОР = 1,12; 95% ДИ = 0,59–2,12); инфарктом миокарда (ОР = 1,20; 95% ДИ = 0,82–1,76), а также с величиной общей смертности (ОР = 1,14; 95% ДИ = 0,81–1,61). Вместе с тем одним из основных выводов этого РКИ явилось доказательство того факта, что общая частота кардиоваскулярных событий оказалась достоверно ниже в когортах пациентов, больных сахарным диабетом, с наиболее жест­ким контролем над величиной АД по сравнению с теми лицами, при лечении которых антигипертензивная эффективность стратегий лечения была меньше. Таким образом, РКИ UKPDS впервые продемонстрировало преимущество агрессивного подхода к контролю над величиной АД у пациентов с АГ высокого кардиоваскулярного риска независимо от инициально выбранного антигипертензивного препарата.

В другом РКИ CAPPP (The Captopril Prevention Project) приняли участие 10 985 пациентов с АГ, получавших ИАПФ каптоприл или традиционную для того времени антигипертензивную терапию в виде диуретика и бета-адреноблокатора [11]. Анализ полученных данных показал, что абсолютная редукция величины АД в обеих группах пациентов носила сопоставимый характер, хотя исходный уровень АД в группе каптоприла был несколько выше. Интересно, что незначительные различия между группами в уровне АД сохранялись на протяжении всего периода исследования. Через 6 лет наблюдения (медиана — 6,1 года) исследователи не обнаружили достоверной разницы в частоте возникновения комбинированной твердой конечной точки: инфаркт миокарда + инсульт + кардиоваскулярная смерть (ОР по сравнению с каптоприлом составил 1,05; 95% ДИ = 0,90–1,22). Кроме того, не было получено доказательств существования преимуществ одной стратегии лечения перед другой в отношении редукции частоты встречаемости инфаркта миокарда, величины кардиоваскулярной и общей смертности. Тем не менее исследователи отметили, что в группе пациентов, получавших ИАПФ каптоприл, достоверно чаще верифицировали инсульт (ОР = 1,25; 95% ДИ = 1,01–1,55), тогда как частота возникновения сахарного диабета была существенно ниже (ОР = 0,86; 95% ДИ = 0,74–0,99). Близкие результаты были получены в ходе проведения еще одного крупного РКИ STOP-Hypertension 2 (Swedish Trial in Old Patients with Hypertension 2). В этом испытании приняли участие 6614 пациентов пожилого возраста с АГ, которые были распределены в группы бета-адреноблокатора/диуретика, блокатора медленных кальциевых каналов (БМКК) или ИАПФ [10]. Как и в предшествующих исследованиях CAPPP и UKPDS, исследователи отметили сопоставимость антигипертензивной эффективности трех используемых стратегий лечения. К концу 6-го года наблюдения не удалось выявить возникновение существенных различий между ними по отношению к частоте возникновения первичной конечной точки — кардиоваскулярной смерт­ности, а также и вторичных точек — инфаркта миокарда, инсульта, сахарного диабета, сердечной недостаточности, а также к показателям общей смертности.

ALLHAT явилось одним из наи­более крупных РКИ, посвященных оценке влияния различных стратегий антигипертензивной терапии на твердые клинические конечные точки. Пациенты с АГ были распределены на группы доксазозина (n = 9061), амлодипина (n = 9048) и лизиноприла (n = 9054). При этом исследователи получали возможность добавлять хлорталидон в качестве второго антигипертензивного компонента (n = 15 255) [37]. Ветвь РКИ, посвященная доксазозину, была остановлена ранее запланированного срока (приблизительно через 3,2 года после начала лечения) в связи с достоверным повышением риска возникновения инсульта (ОР = 1,26; 95% ДИ = 1,10–1,46), сердечной недостаточности (ОР = 1,80; 95% ДИ = 1,61–2,02), а также любых кардиоваскулярных событий (ОР = 1,20; 95% ДИ = 1,13–1,27). При этом, несмотря на то, что в группе доксазозина уровень систолического АД был на 2 мм рт.ст. выше, чем у пациентов, получавших лизиноприл и амлодипин, частота встречаемости первичной твердой конечной точки (фатальные случаи ИБС + нефатальный инфаркт миокарда) носила сопо­ставимый характер во всех когортах больных [37]. Через 6 лет наблюдения частота возникновения первичной конечной точки в группе хлорталидона составила 11,5 %. При этом не было получено достоверных отличий в этом отношении у пациентов, получавших БМКК (11,3 %; ОР = 0,98; 95% ДИ = 0,90–1,07) или ИАПФ (11,4 %; ОР = 0,99; 95% ДИ = 0,91–1,08). Исследователи отметили, что в группе БМКК частота возникновения сердечной недостаточности была несколько выше, чем в группе хлорталидона (ОР = 1,38, 95% ДИ = 1,25–1,52). Близкий результат был получен и у пациентов, получавших ИАПФ, у которых относительный риск возникновения сердечной недостаточности (ОР = 1,19; 95% ДИ = 1,07–1,31), инсульта (ОР = 1,15; 95% ДИ = 1,02–1,30) и любых кардиоваскулярных событий (ОР = 1,10; 95% ДИ = 1,05–1,16) был выше, чем у лиц, леченных диуретиком. При проведении регрессионного post-hoc анализа оказалось, что на полученный результат не оказывали влияния такие факторы, как сахарный диабет или нефропатия [4, 29, 48, 51]. В целом в ходе проведения РКИ ALLHAT было установлено, что ИАПФ, такие как лизиноприл, не проявляют специфического органопротекторного, в том числе и кардиоваскулярного эффекта, и по своей способности предотвращать возникновение впервые выявленных случаев инсульта и сердечной недостаточности уступают тиазидоподобному диуретику [3, 8, 48].

В отличие от РКИ ALLHAT испытание ANBP2 интересно тем, что демонстрирует преимущества ИАПФ перед диуретиком в отношении кардиоваскулярной и общей смертности [49]. Вместе с тем, необходимо отметить, что ANBP2 представляло собой открытое исследование, в котором пациенты получали ИАПФ (n = 3044) или диуретик (n = 3039), причем инициальный выбор препарата и его суточная доза определялись врачом общей практики. Средняя продолжительность наблюдения составила 4,1 года. Результаты этого испытания показали, что степень редукции АД к концу периода наблюдения в обеих группах пациентов носила сопоставимый характер. При этом различия между группами в отношении частоты достижения твердой клинической конечной точки (кардиоваскулярные события + общая смертность) приближались к границе достоверности (для ИАПФ — 22,8 %, для диуретика — 24,2 %; ОР = 0,89; 95% ДИ = 0,79–1,00). Интересно, что для женской субпопуляции пациентов (51 % от общего количества включенных в исследование пациентов) различия между группами ИАПФ и диуретика вообще отсутствовали (ОР = 1,00; 95% ДИ = 0,83–1,22). Показатель общей смертности, частота возникновения коронарных событий, сердечной недостаточности, инсульта были сопоставимы в обеих группах пациентов. Таким образом, исследователи пришли к заключению, что клиническая эффективность ИАПФ и диуретика у пациентов с АГ является сопоставимой.

Оба испытания (ALLHAT и ANBP2) длительно подвергались жесткой критике. Причем первое преимущественно за вероятную взаимосвязь полученных данных с особенностями популяции пациентов (афро-американская составляла большинство), а второе — за открытый дизайн. В связи с этим представляет интерес проведенное в Японии испытание JMIC-B, в котором приняли участие 1650 пациентов с АГ и ИБС, в лечении которых использовались ИАПФ или БМКК нифедипин-ретард [51]. Через 3 года наблюдения комбинированная первичная конечная точка (сердечная смерть + инфаркт миокарда + сердечная недостаточность + госпитализация вследствие кардиоваскулярной причины + коронарное интервенционное вмешательство) в обеих группах пациентов достигалась с эквивалентной частотой (ОР = 1,05; 95% ДИ = 0,81–1,37). Причем количественный анализ ангиограмм не продемонстрировал преимуществ ИАПФ перед БМКК в отношении динамики минимального диаметра коронарных артерий [31]. Таким образом, результаты JMIC-B подтверждают вывод исследования ALLHAT об отсутствии специфического органопротекторного влияния ИАПФ у пациентов с АГ высокого кардиоваскулярного риска.

Необходимо отметить, что идея о позитивном влиянии органопротекторных свойств ИАПФ на выживаемость и прогноз не является атрибутом специально спланированных исследований, посвященных непосредственно АГ, а, скорее, эктраполируется на эту популяцию после благоприятного завершения исследований, проведенных в когортах пациентов высокого кардиоваскулярного риска. Одним из таких исследований является РКИ HOPE, в котором приняли участие 9297 пациентов высокого кардиоваскулярного риска. В 80 % случаев у этих больных была дигностирована ИБС, в 47 % — АГ и в 38 % — сахарный диабет [39]. Все включенные в проект пациенты были рандомизированы в группы ИАПФ рамиприла (10 мг/сут) или плацебо. Через 5 лет наблюдения первичная конечная точка (инфаркт миокарда + инсульт + кардиоваскулярная смерть) была редуцирована в большей мере в группе больных, леченных ИАПФ рамиприлом (14 % в группе ИАПФ против 17,8 % в группе плацебо; ОР = 0,78; 95% ДИ = 0,70–0,86). Анализ результатов РКИ показал, что в группе рамиприла средний уровень АДсист./АДдиаст. снизился всего на 3/3 мм рт.ст. соответственно, что, по мнению авторов РКИ, является свидетельством органопротекторных свойств препарата. Впоследствии оказалось, что рамиприл способствовал более значительному дневному снижению АД (–10/–7 мм рт.ст.), чем это было показано ранее. Причем позитивное влияние рамиприла на частоту возникновения первичной твердой конечной точки не только зависело от выраженности антигипертензивного эффекта, но и ассоциировалось с суточной дозой препарата [9, 13, 35]. Таким образом, в испытании HOPE благоприятный эффект ИАПФ рамиприла зависел от выраженности редукции системного АД, что не может быть принято во внимание как проявление органопротекторных свойств препарата.

В плацебо-контролированном РКИ EUROPA была предпринята попытка продемонстрировать позитивное влияние еще одного ИАПФ периндоприла в отношении клинических исходов у пациентов высокого кардиоваскулярного риска (n = 12 218), ассоциированной с ИБС. При этом среди больных, принявших участие в этом испытании, в 27 % случаев была верифицирована АГ, в 12 % — сахарный диабет [38]. Средний период наблюдения составил 4,2 года. В качестве первичной твердой конечной точки использовалась комбинация частоты встречаемости кардиоваскулярной смерти, инфаркта миокарда или остановки сердца. Анализ полученных данных показал, что в группе периндоприла уровень АД оказался на 9/4 мм рт.ст. ниже, чем в группе плацебо. Первичная конечная точка была верифицирована у 8 % пациентов в группе периндоприла и у 10 % больных в группе плацебо (ОР = 0,8; 95% ДИ = 0,71–0,91). По мнению многих исследователей, полученный результат является атрибутом антигипертензивных свойств ИАПФ периндоприла [16, 24]. Близкие данные удалось продемонстрировать и в отношении редукции частоты инсультов в когорте лиц, получавших ИАПФ периндоприл. Так, в РКИ PROGRESS достоверные различия в частоте возникновения первичной твердой конечной точки (новые случаи инсульта) между группами периндоприла и плацебо (10 и 14 % соответственно; ОР = 0,72; 95% ДИ = 0,62–0,83) тесно ассоциировались с выраженностью антигипертензивного эффекта ИАПФ [28]. Причем добавление тиазидоподобного диуретика индапамида способствовало дополнительному снижению риска инсульта пропорционально редукции системного АД (ОР = 0,52; 95% ДИ = 0,46–0,70). Кроме того, существуют данные специально спланированных РКИ, таких как PEACE и CAMELOT, интерпретация которых не встречала существенных затруднений, поскольку запланированные различия в частоте достижения первичной твердой конечной точки между группами ИАПФ и плацебо так и не были достигнуты. Так, в РКИ PEACE в группе пациентов с документированной ИБС и сохраненной фракцией выброса левого желудочка (n = 8290), несмотря на различия в антигипертензивной эффективности между группами трандолаприла (4 мг/сут) и плацебо (–4,4/3,6 мм рт.ст. и –1,4/2,4 мм рт.ст. соответственно), через 36 месяцев лечения не удалось продемонстрировать достоверное снижение относительного риска возникновения комбинированной конечной точки (нефатальный инфаркт миокарда + кардиоваскулярная смерть + реваскуляризация) в пользу ИАПФ (ОР = 0,96; 95% ДИ = 0,88–1,06) [41]. Несмотря на достаточно обширную научную дискуссию вокруг причин, обусловивших появление подобного результата, в том числе касающейся существования различий между абсолютной величиной кардиоваскулярного риска в указанных выше РКИ, факт отсутствия позитивного влияния ИАПФ на клинические исходы в испытании PEACE сомнений не вызывал. В связи с этим весьма интересными являются результаты испытания CAMELOT. Для участия в этом РКИ был привлечен 1991 пациент высокого кардиоваскулярного риска с ангиографически документированным поражением коронарных артерий и АДдиаст. менее 100 мм рт.ст., которые случайным образом распределялись в группы плацебо, БМКК амлодипина или ИАПФ эналаприла [25]. Необходимо отметить, что два последних препарата применялись в эффективных антигипертензивных дозах, что повлекло за собой достоверное снижение величин систолического и диастолического АД на 4,8/2,5 мм рт.ст. и 4,9/2,4 мм рт.ст. соответственно. Напротив, в группе плацебо было отмечено повышение АД на 0,7/0,6 мм рт.ст. К периоду завершения РКИ первичная кардиоваскулярная конечная точка отмечалась у 23,1 % пациентов группы плацебо, у 16,6 % больных в группе амлодипина (ОР = 0,69; 95% ДИ = 0,54–0,88) и у 20,2 % пациентов в группе эналаприла (ОР = 0,85; 95% ДИ = 0,67–1,07). Исследование CAMELOT показало, что БМКК превосходят ИАПФ по способности улучшать клинические исходы у пациентов высокого кардиоваскулярного риска. Кроме того, оказалось, что влияние ИАПФ на прогрессирование коронарного атеросклероза менее существенно, чем предполагали ранее.

Таким образом, результаты РКИ PROGRESS, как и РКИ HOPE, EUROPA, PEACE и CAMELOT, в большей мере подтверждают гипотезу о том, что ИАПФ не способствуют реализации специфического кардио- и церебропротекторного эффекта при применении у пациентов высокого кардиоваскулярного риска [20, 46].

Как и в случае с ИАПФ, исследования, посвященные роли АРА в профилактике возникновения кардиоваскулярных событий у пациентов высокого риска, фактически распределяются на две основные группы, а именно: посвященные сопоставлению АРА с другими антигипертензивными препаратами в когортах больных с АГ и сравнению АРА с плацебо в когортах лиц высокого риска. Исследование LIFE явилось одним из первых испытаний, показавших успешность антигипертензивной стратегии лечения, основанной на АРА. В РКИ LIFE 9193 пациента с АГ и гипертрофией левого желудочка (ГЛЖ) получали либо лозартан, либо атенолол [7]. Анализ полученных данных выявил существенную редукцию частоты возникновения инсульта в группе лозартана по сравнению с атенололом (5 и 7 % соответственно; ОР = 0,87; 95% ДИ = 0,63–0,89), а также достоверное снижение частоты регистрации первичной твердой конечной точки (смерть + инфаркт миокарда + инсульт) (11 и 13 % соответственно; ОР = 0,87; 95% ДИ = 0,77–0,98). Кроме того, было установлено, что РАР лозартан проявляет способность к снижению случаев манифестации сахарного диабета, оказывает благоприятное влияние на углеводный обмен [18]. В субпопуляции пациентов с сахарным диабетом лозартан продемонстрировал способность не только к редукции первичной конечной точки (ОР = 0,76; 95% ДИ = 0,58–0,98), но и к снижению показателей кардиоваскулярной и общей смертности. Вместе с тем именно в этой когорте лиц применение лозартана не отразилось на частоте инсульта (ОР = 0,79; 95% ДИ = 0,55–1,14). Необходимо отметить, что интерпретация результатов LIFE была всегда сопряжена с известными трудностями. Многие исследователи склонялись к мнению о том, что полученные данные необходимо анализировать с учетом результатов ранее завершенных испытаний. При этом часто отмечалось, что в аналогичных проектах, таких как CAPPP и ALLHAT, хроническая блокада РАС с помощью ИАПФ уступала другим подходам по способности редуцировать риск инсульта. Кроме того, только 10 % пациентов в РКИ LIFE действительно получали монотерапию лозартаном или атенололом. В связи с этим не вполне корректно проводить сопоставление эффективности монотерапии с иным по мощности вмешательством, особенно экстраполируя эти данные на широкую популяцию и привлекая результаты других РКИ [26]. Более того, многие эксперты часто обращали внимание на тот факт, что между группами пациентов, получавших лозартан и атенолол, существовали достоверные, хотя и незначительные, различия в величине АД (на 1,1 мм рт.ст. ниже в группе лозартана; p = 0,017). Вопрос о том, могли ли указанные различия повлиять на результаты испытания, вероятно, является риторическим [5, 14, 18]. Во всяком случае испытание LIFE продемонстрировало, что редукция АД с достижением рекомендованного уровня более предпочтительно, чем гипотетический кардиопротективный потенциал.

Еще одной попыткой подтвердить клиническое значение органопротекторных свойств АРА вне их антигипертензивного потенциала является испытание VALUE, в котором приняли участие 15 245 пациентов с АГ, распределенных в группы валсартана или амлодипина [15]. К исходу 4 лет наблюдения не удалось показать существование различий в частоте возникновения первичной конечной точки (первичные кардиоваскулярные события) (ОР = 1,04; 95% ДИ = 0,94–1,15). Несмотря на то, что в группе валсартана имело место достоверное снижение всех случаев впервые выявленного сахарного диабета (ОР = 0,77; 95% ДИ = 0,69–0,86), частота возникновения инфаркта миокарда у этих пациентов была существенно выше, чем в группе амлодипина (ОР = 1,19; 95% ДИ = 1,02–1,38). Многими исследователями высказывалось предположение, что подобного рода результат может быть объяснен существованием различий между группами по величине системного АД. После проведения post-hoc анализа удалось установить, что при нивелировании различий в величине АД достоверной разницы между группами в отношении частоты возникновения инфаркта миокарда не обнаруживается (ОР = 0,97; 95% ДИ = 0,80–1,19) [44] (M.A. Weber, S. Julius, S.E. Kjeldsen et al., 2004). Таким образом, РКИ VALUE еще раз продемонстрировало успешность подхода, связанного с проведением агрессивной антигипертензивной терапии и направленного на достижение целевого уровня АД, причем выбор инициального препарата существенного значения в отношении выживаемости больных, по-видимому, не имеет. Близкие результаты удалось получить в ходе выполнения программы исследования JIKEI Heart Study (Valsartan in a Japanese population with hypertension and other cardiovascular disease), в котором 3081 пациент высокого кардиоваскулярного риска был рандомизирован в группы валсартана (40–160 мг/сут) или иного антигипертензивного препарата, отличного от АРА [22]. Медиана наблюдения составила 3,1 года. В качестве первичной твердой конечной точки использовалась кардиоваскулярная смертность. Анализ полученных результатов показал, что в группе валсартана имело место снижение кардиоваскулярной смертности (ОР = 0,61; 95% ДИ = 0,47–0,79), а также обнаруживалась тенденция к редукции частоты встречаемости инсульта и ТИА (ОР = 0,60; 95% ДИ = 0,38–0,95), стенокардии (ОР = 0,35; 95% ДИ = 0,20–0,58), сердечной недостаточности (ОР = 0,53; 95% ДИ = 0,31–0,94). Исследователи предположили, что различия между группами в уровне систолического и диастолического АД 2/2 мм рт.ст. соответственно вполне достаточны для объяснения полученных результатов исследования. Аналогичным образом были объяснены и результаты испытания VALUE, в котором подобные различия между группами оказались достаточными для достижения статистической разницы в частоте возникновения твердой конечной точки [33, 44]. Таким образом, можно предположить, что результаты большинства РКИ, направленных на выявление клинически значимых органопротекторных свойств ИАПФ и АРА, можно ассоциировать с формированием различий в выраженности антигипертензивного эффекта.

С этой точки зрения интерес представляют исследования, которые, по мнению их организаторов, должны нивелировать различия в уровнях системного АД между группами и способствовать получению желательно однозначного результата. Так, в РКИ TRANSCEND (Telmisartan Randomised Assessment Study in ACE-Intolerant Subjects with Cardiovascular Disease) было рандомизировано 5926 пациентов высокого кардиоваскулярного риска с доказанной непереносимостью ИАПФ. Все больные были распределены в группы телмисартана (80 мг/сут) или плацебо [40]. Средний период наблюдения составил 56 месяцев. Несмотря на то, что уровень систолического и диастолического АД в группе телмисартана был ниже, чем в группе плацебо, на 4,0/2,2 мм рт.ст. соответственно, первичная конечная точка (кардиоваскулярная смерть + ИМ + инсульт + госпитализация, связанная с сердечной недостаточностью) была зарегистрирована в обеих группах с фактически сопо­ставимой частотой (15,7 % в группе телмисартана и 17 % в группе плацебо; ОР = 0,92; 95% ДИ = 0,81–1,05). Снижение частоты встречаемости вторичной конечной точки (кардиоваскулярная смерть + инфаркт миокарда + инсульт) в группе телмисартана по сравнению с группой плацебо находилось на границе достоверности (ОР = 0,87; 95% ДИ = 0,76–1,00). Таким образом, в ходе проведения испытания TRANSCEND, включенного в рамки более крупного проекта ONTARGET, не удалось подтвердить первоначальную гипотезу о благоприятном влиянии АРА телмисартана на выживаемость пациентов высокого кардиоваскулярного риска за счет органопротекторных свойств препарата. Впоследствии в РКИ PROFESS (Prevention Regimen for Effectively Avoiding Second Strokes Trial), основанном на изучении результатов лечения 20 332 пациентов с ишемическим инсультом, также не удалось доказать существование благоприятного церебропротективного влияния хронической блокады РАС путем 2,5-годичного использования АРА телмисартана [52]. Необходимо отметить, что в когорте пациентов, получавших АРА телмисартан в суточной дозе 80 мг, был зарегистрирован отчетливый антигипертензивный эффект (снижение систолического и диастолического АД на 3,8/2,0 мм рт.ст. соответственно). Тем не менее это не повлияло на редукцию частоты встречаемости первичной твердой конечной точки в группе телмисартана по сравнению с группой плацебо (8,7 % в группе телмисартана и 9,2 % в группе плацебо; ОР = 0,95; 95% ДИ = 0,86–1,04). Интересно, что в ходе исследования на фоне применения АРА телмисартана не удалось снизить общую частоту любых кардиоваскулярных событий (ОР = 0,94; 95% ДИ = 0,87–1,01), а также количество новых случаев сахарного диабета (ОР = 0,82; 95% ДИ = 0,65–1,04). Однако не следует предполагать, что основной причиной подобных результатов явились особенности дизайна, популяции больных, относительно свободный протокол РКИ или особенности молекулы препарата. Аналогичные данные были получены и в ходе РКИ PROGRESS, в котором тестировалась гипотеза о способности ИАПФ периндоприла редуцировать риск возникновения кардиоваскулярных событий, в том числе повторного инсульта, в когорте больных, перенесших инсульт или ТИА [28]. Анализ полученных результатов показал, что препарат, демонстрируя достаточно отчетливый антигипертензивный эффект (среднее снижение АД = 5/3 мм рт.ст.), не приводил к снижению относительного риска возникновения повторного инсульта (ОР = 0,95) и любых кардио­васкулярных событий (ОР = 0,96) по отношению к плацебо. Таким образом, результаты исследований PROFESS и PROGRESS можно рассматривать как подтверждение предположения об отсутствии у ИАПФ и АРА специфических, клинически значимых органопротекторных свойств. Вместе с тем ответ на этот вопрос должно было дать специально спланированное РКИ ONTARGET. Фактически, это РКИ было посвящено двум вопросам, касающимся существования возможной эквивалентности ИАПФ и АРА в отношении улучшения клинических исходов у пациентов высокого кардиоваскулярного риска, а также перспектив комбинированного применения этих лекарственных средств у данной когорты пациентов [40]. Тем не менее ожидания, связанные с получением прямых доказательств органопротекторных свойств ИАПФ и АРА, были особенно велики.

В РКИ ONTARGET все ото­бранные пациенты были рандомизированы в группы рамиприла (10 мг/сут, n = 8576), телмисартана (80 мг/сут, n = 8542), а также их комбинации (n = 8502). Период наблюдения составил 56 месяцев. Анализ полученных данных показал, что антигипертензивная эффективность трех стратегий лечения существенным образом не отличалась между собой. При этом каких-либо статистически значимых отличий между частотой возникновения первичной твердой конечной точки (кардиоваскулярная смерть + ИМ + инсульт + госпитализация, связанная с сердечной недостаточностью) получить не удалось (табл. 1). Таким образом, результаты РКИ ONTARGET можно интерпретировать как доказательства отсутствия органопротекторного эффекта у ИАПФ рамиприла, АРА телмисартана и их комбинации.

 

По сравнению с группой рамиприла применение телмисартана достоверно реже сопровождалось развитием кашля (1,1 против 4,2 %, p < 0,001) и ангионевротического отека (0,1 против 0,3 %, p = 0,01), тогда как артериальная гипотензия встречалась достоверно чаще (2,6 против 1,7 %, p < 0,001). При этом частота синкопальных состояний в двух группах была сопоставимой (0,2 %) [52]. Исследователи также отметили наличие более высокого риска артериальной гипотензии у пациентов, леченных комбинацией телмисартана и рамиприла, чем при изолированном использовании ИАПФ (4,8 против 1,7 %, p < 0,001). Кроме того, в группе комбинированной терапии частота синкопальных состояний (0,3 против 0,2 %, p = 0,03) и почечной дисфункции, требующей проведения диализа (13,5 против 10,2 %, p < 0,001), заметно превышала таковую у лиц, получавших рамиприл (табл. 2).

Авторы исследования пришли к выводу о том, что АРА телмисартан не уступает ИАПФ рамиприлу по профилю безопасности и переносимости. Однако при комбинации этих лекарственных средств возникало большее число побочных эффектов без повышения клинической эффективности [21].

Вместе с тем существует достаточно обширное количество исследований, целью которых является подтверждение благоприятного влияния ИАПФ и АРА на органы-мишени у пациентов высокого кардиоваскулярного риска как с АГ, так и без нее [6, 17, 27, 30]. Тем не менее клинического подтверждения эти данные пока не нашли. Вероятнее всего, требуется проведение дополнительных исследований в этом направлении. С другой стороны, большинство благоприятных результатов использования хронической блокады РАС получены при лечении пациентов с сахарным диабетом и/или хроническим заболеванием почек [1].

В заключение необходимо отметить, что имеющиеся к настоящему время данные, полученные в ходе проведения специально спланированных РКИ, не подтверждают гипотезы о существовании каких-либо специфических для ИАПФ и АРА свойств, оказывающих влияние на клинические исходы, а также демонстрирующий кардио- и церебропротективный потенциал в когорте пациентов высокого кардиоваскулярного риска, ассоциированного с ИБС и АГ. Представления о возможном наличие органопротекторных свойств ИАПФ и АРА основаны прежде всего на теоретических представлениях и в клиническом смысле базируются на экстраполяции данных некоторых исследований у пациентов высокого риска на всю популяцию больных с АГ.


Bibliography

1. Abuissa H., Jones P.G., Marso S.P., O''Keefe J.H. Jr. Angiotensin-Converting Enzyme Inhibitors or Angiotensin Receptor Blockers for Prevention of Type 2 Diabetes: A Meta-Analysis of Randomized Clinical Trials // Journal of the American College of Cardiology. 2005; 46(5): 821-826.

2. ALLHAT Officers and Coordinators for the ALLHAT Collaborative Research Group. Diuretic versus alpha-blocker as first-step antihypertensive therapy: final results from the Antihypertesnive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial (ALLHAT) // Hypertension. 2003; 42: 239-246.

3. Appel L.J. The verdict from ALLHAT — Thiazide diuretics are the preferred initial therapy for hypertension // JAMA. 2002; 288: 3039-3042.

4. Barzilay J.I., Davis B.R., Bettencourt J. et al. Cardiovascular outcomes using doxazosin vs chlorthalidone for the treatment of hypertension in older adults with and without glucose disorders: a report from the ALLHAT Study // J. Clin. Hypertens. 2004; 6: 116-125.

5. Carlberg B., Samuelsson O., Lindholm L.H. Atenolol in hypertension: is it a wise choice? // Lancet. 2004; 364: 1684-1689.

6. Chrysant S.G. Angiotensin II receptor blockers in the treatment of the cardiovascular disease continuum // Clin. Therapeutics. 2008; 30(2): 2181-2190.

7. Dahlof B., Devereux R.B., Kjeldsen S.E. et al. Cardiovascular morbidity and mortality in the losartan Intervention For Endpoint reduction in hypertension study (LIFE): a randomised trial against atenolol // Lancet. 2002; 359: 995-1003.

8. Davis B.R., Furberg C.D., Wright J.T. Jr., Cutler J.A., Whelton P. ALLHAT: setting the record straight // Ann. Intern. Med. 2004; 141: 39-46.

9. Frampton J.E., Peters D.H. Ramipril. An updated review of its therapeutic use in essential hypertension and heart failure // Drugs. 1995; 49: 440-466.

10. Hansson L., Lindholm L.H., Ekbom T. et al. Randomized trial of old and new antihypertensive drugs in elderly patients: cardiovascular mortality and morbidity the Swedish Trial in Old Patients with Hypertension 2 (STOP-Hypertension 2) study // Lancet. 1999; 354: 1751-1756.

11. Hansson L., Lindholm L.H., Niskanen L. et al. Effect of ACE inhibition compared with conventional therapy on cardiovascular morbidity and mortality in hypertension: The Captopril Prevention Project (CAPPP) // Lancet. 1999; 353: 611-616.

12. Julius S., Nesbitt S.D., Egan B.M. et al. Feasibility of treating prehypertension with an angiotensin-receptor blocker // N. Engl. J. Med. 2006; 354: 1685-1697.

13. Kaplan N.M., Sproul L.E., Mulcahy W.S. Large prospective study of ramipril in patients with hypertension. CARE Investigators // Clin. Ther. 1993; 15: 810-818.

14. Khan N., McAlister F.A. Re-examining the efficacy of beta-blockers for the treatment of hypertension: a meta-analysis // CMAJ. 2006; 174: 1737-42.

15. Kjeldsen S.E., Julius S., Brunner H. et al. Characteristics of 15314 hypertensive patients at high coronary risk. The VALUE Trial // Blood Press. 2001; 10: 83-91.

16. Kwaku M., Burman K.D., Becker K.L., Mannan M. The EUROPA trial // Lancet. 2003; 362: 1935.

17. Lazar H.L. Role of Angiotensin-Converting Enzyme Inhibitors in the Coronary Artery Bypass Patient // Ann. Thoracic Surgery. 2005; 79(3): 1081-1089.

18. Lindholm L.H., Carlberg B., Samuelsson O. Should beta-blockers remain first choice in the treatment of primary hypertension? A meta-analysis // Lancet. 2005; 366: 1545-1553.

19. Lindholm L.H., Ibsen H., Dahlof B. et al. Cardiovascular morbidity and mortality in patients with diabetes in the Losartan Intervention For Endpoint reduction in hypertension study (LIFE): a randomized trial against atenolol // Lancet. 2002; 359: 1004-1010.

20. MacMahon S., Neal B., Rodgers A., Chalmers J. The PROGRESS trial three years later: time for more action, less distraction // BMJ. 2004; 329: 970-971.

21. Mann J.F.E., Schmeider R.E., McQueen M. et al. Renal outcomes with telmisartan, ramipril, or both in people at high vascular risk (the ONTARGET study): a multicentre, randomized, double-blind, controlled trial // Lancet. 2008; 372: 547-553.

22. Mochizuki S., Dahlof B., Shimizu M. et al. Valsartan in a Japanese population with hypertension and other cardiovascular disease (Jikei Heart Study): a randomized, open-label, blinded end-point morbidity-mortality study // Lancet. 2007; 369: 1431-1439.

23. Moser M. Results of ALLHAT. Is this the final answer regarding initial anti-hypertensive drug therapy? // Arch. Intern. Med. 2003; 163: 1269-1273.

24. Moutsatsos G.D. More hype than HOPE // Hypertension. 2003; 41: e4.

25. Nissen S.E., Tuzcu E.M., Libby P. et al. Effect of antihypertensive agents on cardiovascular events in patients with coronary disease and normal blood pressure. The CAMELOT Study: a randomized controlled trial // JAMA. 2004; 292: 2217-2226.

26. Ong H.T. LIFE: lorsatan versus atenolol // Lancet. 2003; 362: 1416.

27. Pelliccia F., Pasceri V., Cianfrocca C., Vitale C., Speciale G., Gaudio C., Rosano G.M.C., Mercuro G. Angiotensin II receptor antagonism with telmisartan increases number of endothelial progenitor cells in normotensive patients with coronary artery disease: A randomized, double-blind, placebo-controlled study. Atherosclerosis, In Press, Corrected Proof, Available online 11 December 2009.

28. PROGRESS collaborative group. Randomised trial of a perindopril-based blood pressure lowering regimen among 6105 individuals with previous stroke or transient ischemic attack // Lancet. 2001; 358: 1033-1041.

29. Rahman M., Pressel S., Davis B.R. et al. Renal outcomes in high-risk hypertensive patients treated with an angiotensin-converting enzyme inhibitor or a calcium channel blocker vs a diuretic: a report from the ALLHAT Study // Arch. Inten. Med. 2005; 165: 936-46.

30. Schmieder R.E. Mechanisms for the Clinical Benefits of Angiotensin II Receptor Blockers // Am. J. Hypertension, 2005; 18(5): 720-730.

31. Shinoda E., Yui Y., Kodama K. et al. Japan Multicenter Investigation for Cardiovascular Diseases-B Study Group. Quantitative coronary angiogram analysis: nifedipine retard versus angiotensin-converting enzyme inhibitors (JMIC-B side arm study) // Hypertension. 2005; 45: 1153-1158.

32. Sleight P., Yusuf S. New evidence on the importance of the rennin-angiotensin system in the treatment of higher-risk patients with hypertension // J. Hypertens. 2003; 21: 1599-1608.

33. Staessen J.A., Richart T. Sum and substance in the Jikei heart study // Lancet. 2007; 369: 1407-8.

34. Stojiljkovic L., Behnia R. Role of rennin angiotensin system inhibitors in cardiovascular and renal protection: a lesson from clinical tri-

als // Curr. Pharm. Des. 2007; 13: 1335-1445.

35. Svensson P., de Faire U., Sleight P., Yusuf S., Ostergren J. Comparative effects of ramipril on ambulatory and office blood pressures: a HOPE substudy // Hypertension. 2001; 38: 28-32.

36. The Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes (ACCORD) study group. Effects of intensive glucose lowering in type 2 diabetes // N. Engl. J. Med. 2008; 358: 2545-2559.

37. The ALLHAT Officers and Coordinators for the ALLHAT Collaborative Research Group. Major outcomes in high-risk hypertensive patients randomized to angiotensin-converting enzyme inhibitor or calcium channel blocker vs diuretic: the Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial (ALLHAT) // JAMA. 2002; 288: 2981-2997.

38. The EURopean trial On reduction of cardiac events with Perindopril in stable coronary Artery disease Investigators. Efficacy of perindopril in reduction of cardiovascular events among patients with stable coronary artery disease: randomized double-blind, placebo-controlled, multicentre trial (the EUROPA study) // Lancet. 2003; 362: 782-788.

39. The Heart Outcomes Prevention Evaluation Study Investigators. Effects of an angiotensin-converting enzyme inhibitor, ramipril, on cardiovascular events in high-risk patients // N. Engl. J. Med. 2000; 342: 145-153.

40. The ONTARGET Investigators. Telmisartan, ramipril or both in patients at high risk for vascular events // N. Engl. J. Med. 2008; 358: 1547-1559.

41. The PEACE Trial Investigators. Angiotensin-converting enzyme inhibition in stable coronary artery disease // N. Engl. J. Med. 2004; 351: 2058-2068.

42. The Telmisartan Randomised Assessment Study in ACE-Intolerant Subjects with Cardiovascular Disease (TRANSCEND) investigators. Effects of the angiotensin-receptor blocker telmisartan on cardiovascular events in high-risk patients intolerant to angiotensin-converting enzyme inhibitors: a randomized controlled trial // Lancet. 2008; 372: 1174-1183.

43. UK Prospective Diabetes Study Group. Efficacy of atenolol and captopril in reducing risk of macrovascular and microvascular complications in type 2 diabetes: UKPDS // BMJ. 1998; 317: 713-720.

44. Weber M.A., Julius S., Kjeldsen S.E. et al. Blood pressure dependent and independent effects of antihypertensive treatment on clinical events in the VALUE Trial // Lancet. 2004; 363: 2049-2051.

45. Weir M.R. Effects of renin-angiotensin system inhibition on end-organ protection: can we do better? // Clin. Ther. 2007; 29: 1803-1824.

46. Wennberg R., Zimmermann C. The PROGRESS trial three years later: time for a balanced report of effectiveness // BMJ. 2004; 329: 968-99770.

47. Whelton P.K., Barzilay J., Cushman W.C. et al. Clinical outcomes in antihypertensive treatment of type 2 diabetes, impaired fasting glucose concentration, and normoglycemia. Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial (ALLHAT) // Arch. Intern. Med. 2005; 165: 1401-9.

48. Williams B. Drug treatment for hypertension: most patients will need a treatment cocktail—including a thiazide diuretic // BMJ. 2003; 326: 61-62.

49. Wing L.M.H., Reid C.M., Ryan P. et al. A comparison of outcomes with angiotensin coverting enzyme inhibitors and diuretics for hypertension in the elderly // N. Engl. J. Med. 2003; 348: 583-592.

50. Wright J.T., Dunn J.K., Cutler J.A. et al. Outcomes in hypertensive black and nonblack patients treated with chlorthalidone, amlodipine, and lisinopril // JAMA. 2005; 293: 1595-607.

51. Yui Y., Sumiyoshi T., Kodama K. et al. Comparison of nifedipine retard with angiotensin-converting enzyme inhibitors in Japanese hypertensive patients with coronary artery disease: the Japan Multicenter Investigation for Cardiovascular Diseases-B (JMIC-B) randomized trial // Hypertens. Res. 2004; 27: 181-191.

52. Yusuf S., Diener H.C., Sacco R.L. et al. Telmisartan to prevent recurrent stroke and cardiovascular events // N. Engl. J. Med. 2008; 359: 1225-1237. 

Similar articles

Authors: Визир В.А., Березин А.Е., Запорожский государственный медицинский университет
"Hypertension" 3(5) 2009
Date: 2009.09.17
Categories: Family medicine/Therapy, Cardiology, Therapy

Back to issue