Інформація призначена тільки для фахівців сфери охорони здоров'я, осіб,
які мають вищу або середню спеціальну медичну освіту.

Підтвердіть, що Ви є фахівцем у сфері охорони здоров'я.

"News of medicine and pharmacy" Кардиология (314) 2010 (тематический номер)

Back to issue

Особенности применения статинов у женщин

Authors: В.И. Волков, д.м.н., профессор, зав. отделом атеросклероза и ишемической болезни сердца ДУ «Институт терапии им. Л.Т. Малой АМН Украины», г. Харьков; А.С. Исаева, к.м.н., старший научный сотрудник отдела атеросклероза и ишемической болезни сердца ДУ «Институт терапии им. Л.Т. Малой АМН Украины», г. Харьков; С.В. Степанова, врач-кардиолог ЦКБ № 5 г. Харькова

print version

Ишемическая болезнь сердца (ИБС) у женщин является основной причиной смертности в индустриально развитых странах мира. Хотя в последние годы достигнуты большие успехи в профилактике и лечении данного заболевания, имеющиеся положительные тенденции характерны скорее для мужской популяции, тогда как уровень смертности и осложнений у женщин несколько увеличился. Некоторые исследования показали, что современные стратегии терапии и хирургические методы лечения ИБС у пациентов женского пола менее эффективны в сравнении с пациентами мужского пола [2–4]. Неотъемлемой частью терапии ИБС является назначение статинов. Положительное влияние на прогноз данной группы препаратов в настоящий момент не вызывает сомнения [5–8]. Тем не менее нет четкого ответа на вопрос, насколько сопоставимы дозы препаратов и влияние на различные конечные точки у мужчин и женщин.

Большой проблемой современной кардиологии является то, что большинство данных, полученных при исследовании мужской популяции, просто экстраполировались на пациентов женского пола. Тем более не учитывались такие параметры, как возраст женщины и состояние ее репродуктивной системы. Так, например, при проведении поиска на сайте http://www.clinicaltrials.gov по запросу «статины» поисковая система предложила 995 продолжающихся и законченных исследований. Из них только в 46 ставится отдельной целью изучение эффектов у женщин. Только 20 исследований являются законченными. В «классических» законченных многоцентровых исследованиях, посвященных изучению эффективности статинов, популяция женщин составляет не более 30 % (табл. 1).

 

Еще меньший процент женщин, включенных в клинические исследования статинов, был получен Bandyopadhyay et al. при анализе 19 исследований (11 — вторичная и 4 — первичная профилактика). В исследованиях, посвященных вторичной профилактике, пациенты женского пола составляли в среднем 23 %, а в исследованиях первичной профилактики статинов женщины составляли не более 10 % [9].

Таким образом, большая часть данных и рекомендаций, которыми мы руководствуемся в настоящее время, получена при анализе мужской популяции.

 

Теоретические основы, обусловливающие гендерные различия эффектов статинов

Имеется ряд особенностей женского организма, которые могут обусловить значительные отличия фармакокинетики и фармакодинамики по сравнению с применением такого же препарата у мужчины сопоставимого возраста. Так, женский организм характеризуется относительно большим содержанием жировой ткани, колебаниями водного баланса в зависимости от гормонального фона (менструальный цикл, пери- и менопауза), более низким клиренсом креатинина и гломерулярной фильтрацией, более низкой активностью таких ферментов, как CYP1A2, CYP2D6, CYP2E1, и более высокой активностью CYP3A4. При этом не выявлено различий в активности CYP2C19 и CYP3A [10]. Меньший индекс массы тела и меньший объем органов приводят к меньшему объему распределения препарата у женщин [11]. Учитывая выше­приведенные данные, можно предположить, что имеются различия в эффектах статинов у мужчин и женщин. Следует отметить, что данная информация получена не на основании широкомасштабных клинических исследований, а большей частью на основании немногочисленных оригинальных работ либо теоретических выкладок. Выявлено, что плазменные концентрации ловастатина и симвастатина были выше у женщин-волонтеров [12]. Известно, что симвастатин и аторвастатин метаболизируются через фермент CYP3A4, а флувастатин — через CYP2C9, не связанный с системой CYP метаболизм имеется у розува­статина и правастатина. Как было сказано выше, доказана различная активность для CYP3A4 и CYP2C9 у мужчин и женщин. Тем не менее снижение общего холестерина (ХС) и холестерина липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) у женщин при использовании сопоставимых доз симвастатина было более выраженное, чем у мужчин. В данное исследование включались пациентки, находящиеся в менопаузе [13].

 

Результаты клинических исследований

Первичная профилактика

Ряд метаанализов не показал эффективности первичной профилактики статинами у женщин [14–17]. Эти результаты согласуются с данными исследования ASCOT, в котором также не было показано пользы от первичной профилактики статинами в группе женщин. Более того, показан недостоверный рост (10 %) сердечно-сосудистых событий у женщин, получавших аторвастатин, в сравнении с плацебо. Данное утверждение не относится к пациенткам, имеющим диабет [18].

В журнале Lancet (2007) опубликована статья, в которой авторы поставили одной из целей изучение эффектов первичной профилактики статинами у женщин. Представлены результаты анализа 8 многоцентровых исследований, в которых статины назначались пациентам без клинических проявлений ИБС. Не было обнаружено позитивного влияния статинов на смертность и серьезные сердечно-сосудистые события. Выявлено достоверное, но незначительное снижение (на 1,5 %) риска нефатальных сердечно-сосудистых событий [19]. Такой низкий риск ­означает, что необходимо пролечить 67 пациентов минимум 5 лет для того, чтобы предотвратить одно нефатальное сердечно-сосудистое событие. Также авторы показали, что значительные эффекты статинов были характерны для пациентов мужского пола в возрасте 30–69 лет. Авторы, понимая всю серьезность данного вопроса и социально-экономические последствия, рекомендуют пересмотреть национальные руководства по липидоснижающей терапии.

Не опубликовано исследование CASHMERE, которое не выявило влияния аторвастатина на отношение интима/медиа у женщин в периоде постменопаузы. Результаты исследования представлены только на сайте www.clinicaltrials.gov.

Приведенные выше данные полностью противоречат результатам, опубликованным в of Internal Medicine в ноябре 2006 года. В анализе, проведенном по данным литературы, представлены результаты 7 исследований (WOSCOPS, AFCAPS, PROSPER, ALLHAT-LLT, ASCOT-LLA, HPS, CARDS), которые были опубликованы за период 1966–2005 гг. Следует отметить, что в 3 исследованиях женщины составили менее 30 % испытуемых. Исследование WOSCOPS проведено только с участием мужчин. В данном метаанализе женская популяция вообще отдельно не выделялась, как и другие группы пациентов (например, пациенты пожилого возраста). Тем не менее авторы рекомендуют использовать первичную профилактику статинами для всех групп пациентов.

Практически все представленные выше исследования показали снижение содержания холестерина в ходе терапии статинами у женщин. В данном контексте появляется вопрос: каким образом терапия, приводящая к снижению уровня холестерина (доказанного фактора риска), не приводит к снижению смертности и осложнений? Для ответа на такой вопрос необходимы дополнительные исследования, целью которых явилось бы изучение эффектов статинов именно у женской популяции. Учитывая значительное влияние половых гормонов женщины на уровень холестерина, подобные исследования должны учитывать также такие параметры, как состояние репродуктивной системы, возраст женщины, длительность эстрогендефицитного состояния, акушерско-гинекологический анамнез. Вероятно, что у части пациенток первичная профилактика статинами имеет ряд преимуществ. Возможно, у пациентов женского пола большое значение имеют также противовоспалительные эффекты статинов. Так, например, исследование JUPITER (Justification for the Use of Statins in Primary Prevention: Intervention Trial Evaluating Rosuvastatin) показало, что снижение С-реактивного белка в ходе терапии у пациенток с изначально высоким его уровнем оказало позитивный эффект на сердечно-сосудистые конечные точки [].

 

Вторичная профилактика

Такие крупные исследования, как 4S, CARE, LIPID, показали снижение коронарной смерти, нефатального инфаркта, реваскуляризаций в группе женщин. Продолжается дискуссия о том, насколько сопоставимы данные результаты с эффективностью статинов в мужской популяции.

В исследовании LIPID у женщин было большее снижение риска общей смерти, коронарной смерти, реваскуляризаций, чем у пациентов мужского пола, и сопоставимое снижение риска инфаркта миокарда, инсульта, госпитализаций в связи с нестабильной стенокардией [21]. Тем не менее, хотя это исследование было одним из наиболее многочисленных по включению женщин, сами авторы признают, что у них было недостаточно данных для изучения гендерных особенностей применения статинов.

Более ранние метаанализы показали равнозначную эффективность статинов у мужчин и женщин [22, 23]. По данным LaRosa, и у мужчин, и у женщин статины на 30 % снижали риск больших сердечно-сосудистых катастроф. Показана эффективность терапии статинами у женщин, перенесших инфаркт миокарда, для предотвращения последующих нефатальных коронарных событий, смерти от ИБС, реваскуляризаций. Исследование CARE показало более выраженное снижение коронарных событий на фоне терапии правастатином у женщин, чем у мужчин [5]. Следует отметить, что количество пациентов женского пола в данном исследовании составило 13 %. Эффективность вторичной профилактики статинами у женщин также показана в работе Walsh и Pignone [17].

При этом, хотя снижение смерти от всех причин и сердечной смерти было выявлено для обоих полов, результаты для женской популяции были несколько менее выражены, чем для мужчин [24].

В оригинальном исследовании канадских авторов изучалась эффективность профилактики статинами сердечно-сосудистых событий у пациентов, перенесших инфаркт миокарда. Был проведен ретро­спективный анализ историй болезни с последующим наблюдением за пациентами. Интересным является тот факт, что статины при выписке были назначены всего лишь 38,2 % пациентов, большинство из которых были молодыми трудоспособными лицами. Авторы выявили меньшее снижение риска сердечно-сосудистых событий на фоне терапии статинами у женщин по сравнению с мужчинами (hezard ratio 0,37 и 0,39 соответственно) [24].

В метаанализе Dale et al. было выявлено снижение сердечно-сосудистых событий как у мужчин, так и у женщин, но менее выраженное у последних. При этом не отмечалось влияния терапии статинами на риск инсульта и смертности у женщин [25].

В табл. 2 суммированы результаты исследований вторичной профилактики статинами у женщин.

  

Одновременное назначение с гормональной заместительной терапией

Хотя назначение гормональной заместительной терапии (ГЗТ) для профилактики ИБС не рекомендовано, количество пациенток, получающих ГЗТ по другим показаниям (профилактика переломов, уменьшение симптомов менопаузы и др.), растет. По данным ряда исследований, назначение статинов в сочетании с ГЗТ может значительно уменьшить нежелательное влияние последней на сердечно-сосудистую систему [1, 26]. В исследовании HERES было показано, что совместное назначение статинов с ГЗТ снижало уровень сердечно-сосудистых событий, тромбоэмболических осложнений и смертности [27].

 

Социально-экономические аспекты терапии статинами

В литературе неоднократно отмечались имеющиеся большие социально-экономические проблемы, связанные с терапией статинами. Так, доказано, что как врачи общей практики, так и кардиологи менее склонны назначать статины пациентам женского пола. Так, женщины реже, чем мужчины, получают основные препараты для терапии ИБС — аспирин, бета-блокаторы, статины [28, 29].

 

Возможные перспективы использования статинов у пациентов женского пола

Отдельные исследования показали, что у пациенток, принимающих статины, меньше риск развития рака груди. В данный момент проводятся клинические исследования аторвастатина с целью установить его влияние на плотность ткани молочной железы и другие суррогатные конечные точки. Не закончено исследование эффективности ловастатина в дозе 80 мг/сутки для профилактики рака груди у пациенток с высоким наследственным риском данного заболевания. Отдельного внимания заслуживает возможность использования статинов для коррекции метаболических нарушений при синдроме поликистозных яичников. Показана их способность снижать уровень тестостерона плазмы и нормализовать уровень гонадотропина у таких пациенток [30, 31]. Продолжается исследование влияния аторвастатина на боль в малом тазе у женщин с эндометриозом [32].

Подводя итоги, можно с уверенностью сказать, что существуют гендерные особенности фармакокинетики и фармакодинамики статинов. Тем не менее сложно оценить, имеют ли они клиническое значение. До сих пор нет однозначных данных об эффективности первичной профилактики статинами у женщин. При этом не вызывает сомнения необходимость назначения статинов для вторичной профилактики пациентам женского пола. Теоретически можно предположить, что, возможно, у женщин будут эффективны меньшие дозы статинов. Но четких научных доказательств данного утверждения пока нет. Соответственно в рекомендациях указаны одинаковые дозы для мужчин и женщин. Следует помнить, что особой группой, нуждающейся в назначении статинов, являются пациентки, получающие гормональную заместительную терапию. Остро стоит вопрос о необходимости изучения гендерных эффектов статинов в многоцентровых клинических исследованиях.


Bibliography

1. Волков В.І., Строна В.І., Смолкін І.М. Дисліпідемії та порушення гемостазу у жінок з ішемічною хворобою серця // Нова медицина. — 2005. — С. 30-33.

2. Bellasi A., Raggi P., Merz C.N.B. et al. New insights into ischemic heart disease in women // Cleveland Clinic Journal of Medicine. — 2007 August. — Vol. 74, № 8. — Р. 585-594.

3. Fox A.A., Nussmeier N.A. Coronary artery bypass graft surgery in women // J. Cardiothorac. Vasc. Anesth. — 2004. — Vol. 18. — Р. 344-352.

4. Mosca L. Heart Disease Prevention in Women // Circulation. — 2004. — Vol. 109. — Р. e158-e160.

5. Sacks F.M., Pfeffer M.A., Moye L.A. et al. The effect of pravastatin on coronary events after myocardial infarction in patients with average cholesterol levels. Cholesterol and Recurrent Events Trial investigators // N. Engl. J. Med. — 1996 Oct. — Vol. 3, № 335(14). — Р. 1001-1009.

6. Downs J.R., Clearfield M., Weis S. et al. Primary prevention of acute coronary events with lovastatin in men and women with average cholesterol levels: results of AFCAPS/TexCAPS. Air Force/Texas Coronary Atherosclerosis Prevention Study // JAMA. — 1998 May. — Vol. 27, № 279(20). — Р. 1615-222.

7. Prevention of cardiovascular events and death with pravastatin in patients with coronary heart disease and a broad range of initial cholesterol levels. The Long-Term Intervention with Pravastatin in Ischaemic Disease (LIPID) Study Group // N. Engl. J. Med. — 1998 Nov 5. — Vol. 339(19). — Р. 1349-1357.

8. MRC/BHF Heart Protection Study of cholesterol lowering with simvastatin in 20,536 high-risk individuals: a randomised placebo-controlled trial. Heart Protection Study Collaborative Group // Lancet. — 2002 Jul. — Vol. 6, № 360(9326). — Р. 7-22.

9. Bandyopadhyay S., Bayer A.J., O''Mahony M.S. Age and gender bias in statin trials // QJM: An International Journal of Medicine. — 2001. — Vol. 94. — Р. 127-132.

10. Luzier A.B., Killian A., Wilton J.H. et al. Gender-related effects on metoprolol pharmacokinetics and pharmacodynamics in healthy volunteers // Clin. Pharmacol. Ther. — 1999 Dec. — Vol. 66(6). — P. 594-601.

11. Meibohm B., Beierle I., Derendorf H. How important are gender differences in pharmacokinetics? // Clin. Pharmacokinet. — 2002. — Vol. 41(5). — P. 329-342.

12. Vree T.B., Dammers E., Ulc I., Horkovics-Kovats S. et al. Differences between lovastatin and simvastatin hydrolysis in healthy male and female volunteers:gut hydrolysis of lovastatin is twice that of simvastatin // ScientificWorldJournal. — 2003 Dec. — Vol. 11, № 3. — Р. 1332-1343.

13. Nakajima K. Sex-related differences in response of plasma lipids to simvastatin: the Saitama Postmenopausal Lipid Intervention Study. S-POLIS Group // Clin. Ther. — 1999 Dec. — Vol. 21(12). — Р. 2047-2057.

14. Eisenberg T., Wells M.T. Statins and adverse cardiovascular events in moderate-risk females: a statistical and legal analysis with implications for FDA preemption claims // J. Empirical Legal Stud. — 2008. — Vol. 5. — Р. 507-550.

15. Grady D., Chaput L., Kristof M. Results of systematic review of research on diagnosis and treatment of coronary heart disease in women. Evidence Report/Technology Assessment No. 80 // AHRQ Publication. — 2003 May. — No. 03–0035.

16. Petretta M., Costanzo P., Perrone-Filardi P., Chiariello M. Impact of gender in primary prevention of coronary heart disease with statin therapy: a meta-analysis // Int. J. Cardiol. — 2008. — Vol. 3. — Р. 23-28.

17. Walsh J.M., Pignone M. Drug treatment of hyperlipidemia in women // JAMA. — 2004. — Vol. 291. — Р. 2243-2252.

18. Sever P.S., Poulter N.R., Dahlöf B. et al., the ASCOT investigators: Reduction in cardiovascular events with atorvastatin in 2,532 patients with Type 2 diabetes // Diabetes Care. — 2005. — Vol. 28. — Р. 1151-1157.

19. Abramson J., Wright J.M. Are Statins Useful in Women and Older People? // The Lancet. — 2008. — Vol. 369, Issue 9557. — Р. 168-169.

20. Ridker P.M, Danielson E., Francisco A.H. Rosuvastatin to Prevent Vascular Events in Men and Women with Elevated C-Reactive Protein // The New English Journal of Medicine. — 2008 Nov 20. — V. 359, № 21. — Р. 2195-2207.

21. Hague W., Forder P., Simes J. et al. Effect of pravastatin on cardiovascular events and mortality in 1516 women with coronary heart disease: results from the Long-Term Intervention with Pravastatin in Ischemic Disease (LIPID) study // Am. Heart J. — 2003 Apr. — Vol. 145(4). — Р. 643-51.

22. LaRosa J.C., He J., Vupputuri S. Effect of Statins on Risk of Coronary Disease. A Meta-analysis of Randomized Controlled Trials // JAMA. — 1999. — Vol. 282. — Р. 2340-2346.

23. Wilt T.J., Bloomfield H.E., MacDonald et al. Effectiveness of Statin Therapy in Adults With Coronary Heart Disease // Arch. Intern. Med. — 2004. — Vol. 164. — Р. 1427-1436.

24. Karp I., Chen S.-F., Pilote L. Sex differences in the effectiveness of statins after myocardial infarction // CMAJ. — 2007 Jan. — Vol. 30, № 176 (3). — P. 1503-1507.

25. Dale K.M., Coleman C.I., Shah S.A. et al. Impact of gender on statin efficacy // Curr. Med. Res. Opin. — 2007 Mar. — Vol. 23(3). — Р. 565-574.

26. Cauley J.A., Gutai J.P., Glynn N.W. et al. Serum estrone concentrations and coronary artery disease in postmenopausal women // Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology. — 1994. — Vol. 14. — P. 14-18.

27. Herrington D.M., Vittinghoff E., Lin F. et al. Statin Therapy, Cardiovascular Events, and Total Mortality in the Heart and Estrogen/Progestin Replacement Study (HERS) // Circulation. — 2002. — Vol. 105. — Р. 2962.

28. Enriquez J.R., Pratap P., Zbilut J.P. et al. Women tolerate drug therapy for coronary artery disease as well as men do, but are treated less frequently with aspirin, beta-blockers, or statins // Gend Med. — 2008 Mar. — Vol. 5(1). — P. 53-61.

29. Lahoz C., Mantilla T., Taboada M. et al. Gender differences in evidence-based pharmacological therapy for patients with stable coronary heart disease // Int. J. Cardiol. — 2008 May 15 [Epub ahead of print].

30. Duleba A.J., Banaszewska B., Spaczynski R.Z., Pawelczyk L. Simvastatin improves biochemical parameters in women with polycystic ovary syndrome: results of a prospective, randomized trial // Fertil Steril. — 2006 Apr. — Vol. 85(4). — Р. 996-1001.

31. Banaszewska B., Pawelczyk L., Spaczynski R.Z., Duleba A.J. Comparison of simvastatin and metformin in treatment of polycystic ovary syndrome: prospective randomized trial // J. Clin. Endocrinol. Metab. — 2009 Dec. — Vol. 94(12). — Р. 4938-4945.

32. www. clinicaltrials.gov 

Similar articles

Authors: Е.А. Коваль, С.В. Романенко, Днепропетровская государственная медицинская академия
"News of medicine and pharmacy" Кардиология (274) 2009 (тематический номер)
Date: 2009.06.04
Эффективность и безопасность комбинированной гиполипидемической терапии эзетимибом и аторвастатином у пациентов с острым инфарктом миокарда
Authors: Лутай Я.М., Иркин О.И., Степура А.А., Белый Д.А., Пархоменко А.Н. - ГУ «ННЦ «Институт кардиологии имени академика Н.Д. Стражеско» НАМН Украины, отдел реанимации и интенсивной терапии
"Emergency medicine" 3 (58) 2014
Date: 2014.06.17
Categories: Medicine of emergency, Cardiology
Sections: Clinical researches
Authors: В.В. Кузнецов, Ф.В. Юрченко, Институт геронтологии АМН Украины, г. Киев
International neurological journal 6(16) 2007
Date: 2008.07.31
Categories: Cardiology, Neurology
Sections: Specialist manual
Authors: Беловол А.Н., член-корр. АМН Украины, д.м.н., профессор; Князькова И.И., к.м.н., Харьковский национальный медицинский университет
"Internal medicine" 1-2(13-14) 2009
Date: 2009.05.26
Categories: Family medicine/Therapy, Therapy

Back to issue