Международный неврологический журнал 2 (32) 2010

Введение

Ноотропные препараты давно и заслуженно пользуются широкой известностью в современной медицине [1, 3]. Уникальность клинико-фармакологических эффектов, широта спектра клинического применения, достаточный уровень безопасности — вот те основные преимущества ноотропов, которые обеспечивают им популярность среди клиницистов: неврологов, психиатров, гериатров, кардиологов, терапевтов. По широте спектра применения ноотропы превосходят подавляющее большинство лекарственных средств. Наряду с седативными препаратами ноотропы сегодня являются наиболее назначаемыми препаратами нейро- и психотропного типа действия в мире [4, 5, 8].

Главной, принципиальной особенностью действия этих средств можно назвать влияние на биохимические процессы, лежащие в основе реализации интеллектуально-мнестических функций, т.е. регуляции познавательных процессов, обучения, памяти — основ высшей нервной деятельности человека. Кроме того, среди фармакологических эффектов ноотропов одно из ведущих мест занимает церебро- и стресспротективное действие, что определяет целесообразность их применения при определенных условиях у здоровых лиц [2, 9].

Особый интерес представляют возможности использования ноотропов у больных, подвергающихся оперативному вмешательству, особенно под общей анестезией (ОА), которая может вызывать различные повреждения центральной нервной системы (ЦНС): развитие психопатологических и психотических реакций, делирия, возникновение расстройств координации, острой сенсорной тугоухости, спастической параплегии, послеоперационной когнитивной дисфунции (ПОКД) и т.д. ПОКД — это когнитивное расстройство, подтвержденное данными нейропсихологического тестирования, развивающееся в ранний и сохраняющееся в поздний послеоперационный период, клинически проявляющееся в виде нарушений памяти, трудности сосредоточения, концентрации внимания и нарушения других высших корковых функций (мышления, речи и т.п.), которые обусловливают проблемы обучения, снижение умственной работоспособности и настроения, депрессию [29]. Поскольку возникающие патологические процессы в ЦНС во многом зависят от неврологического и соматического статуса больного в пред­операционный период, типа анестезии и других факторов, нельзя делать вывод, что ОА дает какой-то определенный тип повреждений ЦНС. Однако в большинстве исследований, посвященных этой проблеме, приводятся данные о некотором общем угнетении ее функционального состояния в послеоперационный период: снижении памяти, реактивности, внимания, появлении координаторных нарушений и др. [22]. Примечательно, что все известные анестетики и наркотические анальгетики оказывают неблагоприятное влияние на когнитивные и психомоторные функции ЦНС даже в среднетерапевтических дозах [23–26]. Поэтому некоторые авторы рассматривают ОА как детерминанту или фактор риска ускоренного возрастного снижения когнитивных функций [30, 31].

Частота ранней ПОКД в хирургической практике достигает 30 %, а стойкая ПОКД, сохраняющаяся более 3 месяцев, наблюдается в среднем у 10 % пациентов. В патогенезе ПОКД принимают участие многие факторы ОА, в том числе метаболические, гемореологические, гипоксические, токсические, приводящие к повреждению церебральных сосудов на уровне микроциркуляторного русла, нарушению обмена внутриклеточного кальция, разобщению ассоциативных и межнейрональных связей на уровне различных структур головного мозга [22]. Понимание механизмов повреждения нейронов после операций в условиях ОА позволяет осуществлять коррекцию фармакологической защиты клеток нервной системы [22].

В настоящее время представление о препаратах, способных предотвратить или уменьшить повреждение ЦНС, развивающееся вследствие воздействия на нервную систему различных токсических факторов, стало шире, чем понятие «нейропротекция». Ряд авторов считают, что более точным, чем «нейропротекция», является термин «церебропротекция», так как для сохранения функции мозговой ткани необходима защита всех клеток, включая глию и эндотелий сосудов. Для церебропротекции широко используются ноотропные препараты, которые оказывают специфическое влияние на высшие интегративные функции мозга, улучшают память, облегчают процесс обучения, стимулируют интеллектуальную деятельность, повышают устойчивость к повреждающим факторам, улучшают кортикально-субкортикальные связи. Они способны улучшать когнитивные (познавательные) функции у здоровых людей, а особенно при различных их расстройствах [10]. Весьма перспективными в этом отношении являются ингибиторы протеаз, среди которых следует особо отметить препарат Прамистар (прамирацетам, производство компании «Берлин-Хеми»). Доказано, что выживание нейронов зависит от постоянного присутствия в межклеточном пространстве большого количества разнообразных сигнальных молекул (нейропептидов, цитокинов, гормонов и др.). Нейроны, лишенные такого окружения в силу экзогенных или эндогенных причин, активируют генетическую программу апоптоза [10], который принято считать одной из вероятных причин ПОКД.

Прамистар обладает структурным сходством с пирацетамом. Однако его действие избирательно направлено на конкретные звенья метаболизма в ЦНС, являющиеся «узловыми» в обеспечении памяти и высших психических функций. Хотя окончательно механизмы действия прамирацетама еще не выяснены, одним из основных (и весьма нетипичных для «классических» ноотропов) является именно выраженное холинергическое действие. Прамирацетам не взаимодействует с постсинаптическими М- и Н-холинорецепторами, а обладает избирательной селективностью к H-зависимой синаптосомальной системе высокоаффинного захвата холина. Под влиянием Прамистара наблюдается значительная активация этого процесса, в результате чего происходит повышение концентрации холина в пресинаптических нервных терминалях, что приводит, в свою очередь, к активации фермента холинацетилтрансферазы и, соответственно, к повышению уровня ацетилхолина в синаптической щели. Вследствие последующей активации М-холинорецепторов под действием повышенных концентраций ацетилхолина происходит повышение активности еще одного фермента — синтетазы оксида азота (NО). Оксид азота, как известно, является мощным сосудорасширяющим веществом, а также принимает участие в процессах формирования памяти, особенно краткосрочной [14]. Особенно важным представляется тот факт, что данный эффект имеет четкую структурно-региональную специфичность, а именно проявляется только в холинергических нейронах гиппокампа (зона СА1), но не в коре или стриатуме.

Таким образом, описанный эффект Прамистара является исключительно направленным, «точечным» по отношению именно к тому региону головного мозга, который рассматривается как ключевой в процессах формирования памяти и обеспечения оптимального уровня корково-подкорковых взаимоотношений [9, 13]. Это позволяет рассматривать Прамистар как препарат выбора для профилактики ПОКД, поскольку наиболее уязвимыми к действию ОА являются именно функции внимания, краткосрочная память, скорость психомоторных реакций и когнитивных функций. Прамирацетам, с одной стороны, обладает уникальным для ноотропов прямым нейромедиаторным механизмом действия на холинергическую передачу, а с другой — стимулирует холинергическую нейротрансмиссию наиболее «физиологичным» образом, не вмешиваясь непосредственно в процессы биосинтеза, высвобождения, разрушения или постсинаптического связывания ацетилхолина, т.е. активирует всю естественную цепь передачи импульса в холинергических нейронах гиппокампа в сочетании с сосудорасширяющим эффектом. Данный эффект Прамистара представляет также особый интерес с точки зрения перспектив его применения и при психосоматической патологии. Учитывая известную роль гиппокампа как центра, обеспечивающего функции памяти, эмоциональный баланс, вегетативную регуляцию, т.е. важнейшие стороны контроля жизнедеятельности организма [12, 19], а также существенную роль в реализации этого контроля холинергической нейромедиации, можно сделать вывод о возможности коррекции с помощью Прамистара основных звеньев развития различных форм психосоматической патологии [4], которая может индуцироваться в результате проведения ОА.

Кроме того, как уже упоминалось, в результате холинергического действия Прамистара происходит стимуляция образования NО. В отличие от пирацетама у Прамистара сосудистый эффект реализуется на более высоком — регуляторном — уровне [7, 11]. Воздействие на процессы регуляции, безусловно, является более физиологичным, позволяет организму более гибко реагировать на колебания сосудистого тонуса. К тому же тесная взаимосвязь нейромедиаторного и сосудистого компонентов действия Прамистара позволяет, по сути, обеспечить реализацию двух различных фармакологических эффектов в рамках одного механизма действия [15, 21].

Прамистар выделяется на фоне других ноотропов (и тем более на фоне других психофармакологических препаратов) очень высокими показателями безопасности, связанными с его благоприятными фармакокинетическими параметрами. Он не метаболизируется в организме и выводится в неизменном виде. Он также не взаимодействует с другими лекарственными средствами. Отсутствие активных метаболитов в процессе биотрансформации в организме и перекрестного межлекарственного взаимодействия является достаточно редким свойством и вместе с тем важнейшим фактором, обеспечивающим высокую степень безопасности препарата, особенно у пожилых больных [6, 18, 20]. Благодаря отмеченным фармакокинетическим характеристикам существенно повышается контролируемость процесса лечения и прогнозируемость его результатов. При этом не отмечены случаи передозировки препарата. Побочные эффекты при приеме Прамистара в целом не являются дозозависимыми и непосредственно связанными с приемом препарата. Характеристики безопасности препарата не изменялись даже при длительных исследованиях — на протяжении 1 года.

Таким образом, можно сформулировать следующие преимущества Прамистара перед другими ноотропами:

— наличие структурно-функциональной и региональной специфичности (селективность действия на холинергическую нейромедиацию в гиппокампе), определяющей целевое, «точечное» воздействие на основные механизмы возникновения нарушений интеллектуально-мнестических функций и развития синдрома мягкого когнитивного снижения и деменции различного генеза;

— наличие регуляторных механизмов влияния на тонус мозговых сосудов и цереброваскулярное кровообращение;

— влияние на систему эндогенных нейропептидов — регуляторов памяти и высших психических функций (вазопрессина и кортикостерона);

— наличие антидепрессивного компонента в механизме действия;

— более благоприятные характеристики безопасности (меньшее число побочных эффектов и частота их развития).

Несмотря на внедрение в практику за последние годы ряда новых ноотропных препаратов, Прамистар сегодня остается одним из наиболее своеобразных и перспективных средств данной группы, в полной мере оправдывающим свое наименование «ноотроп нового поколения». Применение Прамистара показано при возрастных нарушениях интеллектуально-мнестических функций. Его уникальные качества обусловливают также целесообразность его назначения и для профилактики и лечения ПОКД. Эффективность Прамистара в лечении заболеваний ЦНС, сопровождающихся когнитивными дисфункциями, доказана двадцатилетним опытом его использования в Западной Европе и блестящими рекомендациями в Украине.

Материалы и методы исследования

Сравнительное проспективное одноцентровое исследование включало 100 пациентов (60 женщин и 40 мужчин в возрасте от 18 до 82 лет) проктологического отделения Луганской областной клинической больницы, которым проводилось оперативное вмешательство на органах брюшной полости по поводу новообразований кишечника, неспецифического язвенного колита, смешанной формы геморроя, острого парапроктита. Все операции проводились в плановом порядке. В исследование включены пациенты, оперированные в условиях общей многокомпонентной анестезии тиопенталом натрия с искусственной вентиляцией легких (ИВЛ) эндотрахеальным методом.

В предоперационном периоде больные были разделены на две группы: І группа (60 человек) — больные, которым в предоперационный период был назначен Прамистар в суточной дозе 600–1200 мг. Прием препарата начинался за 5–10 дней до операции и продолжался 1 месяц после хирургического вмешательства. ІІ группа (40 человек) включала больных, которым Прамистар не назначался.

Пациентам проводили комплекс стандартных клинико-лабораторных, биохимических и инструментальных исследований, консультаций смежных специалистов. У 50 человек обеих групп были выявлены признаки атеросклероза аорты и сосудов головного мозга, явления деменции 1-й и 2-й cтадии выявлены у 40 больных, деменции 3-й стадии — у 5 пациентов. У 20 больных отмечалась нейроциркуляторная дистония. Лишь 35 пациентов выраженной сопутствующей патологии не имели.

Для оценки выраженности депрессивных расстройств пользовались шкалой Бека, для объективизации состояния когнитивных функций — шкалой MMSE (Mini-Mental State Examination).

Результаты исследования и их обсуждение

Результаты сравнения сроков пробуждения и выраженности депрессивных расстройств в послеоперационном периоде показали, что использование Прамистара в анестезиологической практике оказалось эффективным не только у пациентов геронтологической группы, но и у лиц среднего возраста.

У пациентов І группы на фоне приема Прамистара пред-операционный период протекал более гладко: были менее выражены явления страха, тревоги, отсутствовали нарушение сна, цефалгия, астенический, вестибулярный синдром. В раннем послеоперационном периоде отмечалось более быстрое восстановление мышечного тонуса, адекватного спонтанного дыхания. Экстубация проводилась через 20–30 минут после окончания операции (табл. 1). Все пациенты данной группы были адекватно ориентированы. Отсутствовали явления тревоги, страха, гиповентиляции. У пациентов данной группы в послеоперационный период восстановление перистальтики кишечника происходило на 1,8 сут., тошнота, рвота не отмечались ни в одном наблюдении.

В то же время для пациентов ІІ группы длительность восстановления мышечного тонуса и готовность к переводу из операционной в профильное отделение требовали 40–60-минутного периода после завершения операции. Восстановление перистальтики отмечалось на 2,6 сут. 30 пациентов (75  %) данной группы отмечали тошноту, рвоту, вздутие кишечника, что требовало дополнительных методов лечения.

Прамистар оказывает влияние на нейропептидную медиацию, обусловливая блокирование активности ферментов нейропептидаз (пролилэндопептидазы), в результате чего происходит повышение концентраций вазопрессина и кортикостерона в плазме, т.е. нейропептидов, играющих ведущую роль в обеспечении процессов памяти и обучения [16]. Известно также, что уровень вазопрессина значительно снижается при стрессе, когда нарушаются пептидергические процессы в мозге. Поэтому, стимулируя физиологические механизмы нейропептидной медиации, Прамистар обладает существенным защитным потенциалом, препятствующим прогрессированию нарушений, лежащих в основе развития патологии головного мозга. Особенно необходимо подчеркнуть, что аналогичным механизмом действия не обладает ни один из широко используемых сегодня ноотропных препаратов, в том числе и пирацетам.

У больных, принимавших Прамистар в предоперационном периоде, не наблюдалось существенного снижения когнитивных функций на 3-и сутки после операции в отличие от больных контрольной группы (рис. 1). Последующее лечение приводило к улучшению познавательных функций на 7-е сутки после операции и особенно на 30-е сутки что было установлено на основании увеличения оценок по шкале MMSE. При этом наблюдалось значительное улучшение функций ориентирования, вербальной памяти, перцептивно-гностических операций, достоверно повышалась общая когнитивная продуктивность и умственная работоспособность прооперированных больных.

Уникальным отличием Прамистара от других ноотропов является его выраженная антидепрессивная активность, связанная со стимуляцией действия метамфетамина и активацией адренергической нейромедиации, опосредуемая, очевидно, путем стимуляции пресинаптических адренергических процессов [16]. Депрессивные проявления чрезвычайно часты и являются одними из наиболее тягостных субъективных симптомов при психоэмоциональном стрессе. Многие авторы отмечают сочетание депрессии и ПОКД, когда наличие эмоциональных нарушений способно усугублять выраженность когнитивных расстройств из-за повышения тревоги и связанных с этим трудностей сосредоточения, неуверенностью и ожиданием неудачи. Наряду с этим пациенты с ПОКД предъявляют жалобы на быструю утомляемость при умственной нагрузке, нарушение ритма и снижение качества обычной физической и умственной деятельности, нарушение цикла «сон — бодрствование» [26–28]. Встречаются описания и более грубых расстройств высших корковых функций: нарушений сознания, амнестической афазии, аграфии, акалькулии, прозопагнозии, отсроченного пробуждения и др. [22, 23]. Прамистар полезен и в этом отношении, позволяя в определенных обстоятельствах избегать курсового приема антидепрессантов и предупредить прогрессирование депрессивных эпизодов. В то же время у пирацетама, для которого характерно общестимулирующее, активирующее действие на ЦНС, антидепрессивный потенциал отсутствует в отличие от собственно антидепрессивного эффекта Прамистара.

В нашем исследовании антидепрессивное действие Прамистара подтверждалось результатами анализа по опроснику Бека, который является золотым стандартом диагностики депрессии, поскольку коррелирует с личностной и ситуативной тревожностью и алекситимией. У пациентов І группы, принимавших Прамистар, выявлено достоверное улучшение показателей с 9,8 ± 1,6 балла (до лечения) до 5,6 ± 1,1 балла (после лечения), что свидетельствует о регрессировании депрессивной симптоматики: чувства страха, тревоги, пониженного настроения, пессимизма, раздражительности, недовольства собой, самообвинения, неспособности к работе, нарушения сна и т.д. Положительной динамики по опроснику Бека у пациентов ІІ группы не отмечалось.

Таким образом, на основании проведенного исследования у оперированных пациентов можно заключить, что прием Прамистара в пред- и послеоперационный период обеспечивает регрессирование депрессивной симптоматики, быстрый и гладкий период пробуждения, сохранение и улучшение когнитивных функций.

Выводы

Прогрессирующее старение населения актуализирует проблему профилактики и лечения ПОКД во всех возрастных категориях пациентов, которая должна решаться на междисциплинарном уровне с привлечением неврологов, анестезиологов, хирургов, психологов, семейных врачей. Важнейшим условием предоперационной подготовки пациентов с высоким риском ПОКД является консультация неврологом всех возрастных категорий пациентов, рекомендации которого анестезиологу позволяют минимизировать риск развития и прогрессирования когнитивных нарушений в ранний и отдаленный послеоперационный период.

Включение Прамистара в курс предоперационной подготовки и послеоперационного лечения пациентов различных возрастных групп обеспечивает регрессирование депрессивной симптоматики, улучшение неврологического статуса пациентов с нивелированием чувства страха, тревоги, нарушений сна, астенического и вестибулярного синдромов. Наряду с этим применение Прамистара имеет важное значение для профилактики и лечения ПОКД с сохранением и улучшением когнитивных функций, гностических операций, психоэмоциональной сферы. Таким образом, назначение Прамистара повышает эффективность реабилитационных мероприятий у прооперированных больных и является экономически выгодным благодаря комплексному и многофакторному механизму действия препарата.