Інформація призначена тільки для фахівців сфери охорони здоров'я, осіб,
які мають вищу або середню спеціальну медичну освіту.


Підтвердіть, що Ви є фахівцем у сфері охорони здоров'я.

 

"Emergency medicine" 3(4) 2006

Back to issue

Заманчивые гипотезы и неутешительные результаты, уроки исследования ASSENT - 4

Authors: В.И. ЦЕЛУЙКО, Харьковская медицинская академия последипломного образования, кафедра кардиологии и функциональной диагностики

Categories: Medicine of emergency, Cardiology

Sections: Specialist manual

print version


Summary

В работе освещены основные направления лечения острого коронарного синдрома. Дан анализ преимуществ и недостатков тромболитической терапии и инвазивных методов восстановления кровотока в коронарных артериях при ОКС. Приведены рекомендации Европейского общества кардиологов по реперфузионной терапии. Детально изложены первые результаты исследования ASSENT-4.


Keywords

острый коронарный синдром, инфаркт миокарда, реперфузионная терапия, тромболизис, тенектеплаза, чрескожная ангиопластика, стентирование, ASSENT-4

Согласно современным представлениям, основной причиной развития острого коронарного синдрома является атеротромбоз [1]. Поэтому восстановление кровотока в инфарктозависимой коронарной артерии является основной задачей лечения и фактором, наиболее существенным образом влияющим на прогноз [3, 4]. Выбор тактики лечения в значительной степени зависит от степени обструкции коронарного кровотока, которая клинически выделяется благодаря электрокардиографическому исследованию (с элевацией или без элевации сегмента ST) [3]. Этот подход нашел отражение в существовании различных рекомендаций по ведению больных в зависимости от электрокардиографических изменений [3, 4]. Основанием для дифференцированного подхода к выбору лечения послужили теоретические предпосылки, свидетельствующие, что в основе инфаркта миокарда без элевации сегмента ST лежит неокклюзирующий тромб, состоящий преимущественно из тромбоцитов [3, 10]. Поэтому успех терапии в значительной степени зависит от эффективности антитромбоцитарной и антитромбиновой терапии, что обусловливает необходимость применения комбинации нескольких препаратов (аспирин, клопидогрель, гепарин, а лучше низкомолекулярные гепарины (эноксапарин)) [2, 3], использования нагрузочных доз (аспирин — 300 мг, клопидогрель — 300 мг) [4]. При инфаркте миокарда с элевацией сегмента ST предполагается формирование окклюзирующего тромба, основу которого составляют не столько тромбоциты, сколько фибриноген [5, 10]. Поэтому в этом случае наряду с использованием антитромбоцитарной и антитромбиновой терапии необходимо использование тромболитической терапии [4, 5]. Сейчас мы располагаем достаточным количеством тромболитических препаратов, эффективность которых доказана в многоцентровых исследованиях [6, 15]. Разработка новых фибринолитических препаратов в первую очередь направлена на уменьшение риска побочных эффектов. Именно такой подход обеспечил появление на рынке нового тромболитического препарата тенектеплаза, который благодаря своей высокой фибриноспецифичности может вводиться болюсом, в том числе и на догоспитальном этапе [9]. Следует отметить, что в Харькове в настоящее время уже проведено 8 догоспитальных тромболизисов с использованием этого препарата. Введение препарата болюсом обеспечивает уменьшение периода от начала болевого синдрома до действия препарата, что, в свою очередь, прямо коррелирует с эффективностью терапии [9]. Поэтому догоспитальный тромболизис в настоящее время рассматривается как один из наиболее перспективных подходов к лечению инфаркта миокарда, в основе которого лежит окклюзирующий тромб [6]. По данным опубликованного французкого регистра, проведение догоспитального тромболизиса обеспечивает снижение летальности пациентов в госпитальный период до 3,3% и повышение выживаемости в течение года до 94%. При этом в случае проведения тромболизиса ранее 3,5 часов летальность в данном исследовании отсутствовала, а выживаемость в течение года составила 99% [11].

Однако существует и другой подход к ведению больных с острым коронарным синдромом — ангио­пластика и стентирование [8, 16], когда на фоне агрессивной антитромбоцитарной терапии (включающей дополнительно и блокаторы гликопротеиновых рецепторов) проводится инвазивное вмешательство, направленное на восстановление проходимости коронарной артерии. Согласно результатам многоцентрового исследования CRUSADE, включающего более 100 тыс. пациентов с острым коронарным синдромом, инвазивное вмешательство (стентирование и аортокоронарное шунтирование) проводится около 45% больных. В настоящее время разработаны достаточно четкие и жесткие показания к проведению инвазивного вмешательства при остром коронарном синдроме [6, 13]. На первый взгляд, ангиопластика и стентирование обладают рядом преимуществ по сравнению с тромболитической терапией: во-первых, более эффективное «открытие» коронарной артерии; во-вторых, есть возможность убедиться в результатах вмешательства; в-третьих, меньше риск ретромбоза. Однако последний тезис оказался недостаточно аргументированным, особенно после внедрения нового диагностического теста — внутрикоронарного ультразвукового исследования (IVUS). Было показано, что приблизительно в 40% случаев первоначально атеросклеротическая бляшка растет не в просвет коронарной артерии, а наружу; в основе развития атеротромбоза часто лежат именно молодые небольшие атеросклеротические бляшки, которые не приводят к существенному нарушению кровотока (до 70% инфарктов миокарда развиваются на гемодинамически незначимых бляшках), а основной причиной окклюзии является именно тромб [14]. При ангиографическом исследовании, проводимом при остром коронарном синдроме, возможен отрыв тромба и продвижение его дистальнее атеросклеротической бляшки. В результате на коронарограмме определяется сужение в месте, не совпадающем с локализацией бляшки, что создает проблемы для установки стента. Если стент будет установлен ниже атеро­склеротической бляшки, то весьма прогнозируемым является повторный атеротромбоз на месте нестабильной бляшки, что достаточно часто наблюдается на практике. Все это стало основанием для ужесточения требований к проведению инвазивных вмешательств при ОКС [11].

 

Рекомендации Европейского общества кардиологов (январь 2003 г.):

— Реперфузионная терапия показана всем пациентам с инфарктом миокарда и элевацией сегмента ST (и LBBB) и продолжительностью симптомов < 12 часов (IA).

— ЧКИ (PCI) является предпочтительной методикой лечения, если выполняется опытной бригадой ангиохирургов < 90 мин после первого контакта с медиками1  (IA).

— Если это невозможно, тромболитическая терапия должна быть начата как можно быстрее (IA).

— Догоспитальный тромболизис при наличии необходимых условий и оборудования (IB).

Кроме того, появилась очень изящная концепция о целесообразности проведения тромболизиса перед стентированием [8]. Теоретически введение тромболитического препарата позволит растворить тромб и более точно определить локализацию атеросклеротического поражения, а последующее стентирование защитит от возможной реокклюзии. Именно эти аргументы выдвигались при планировании исследования ASSENT-4. Целью исследования явилась сравнительная оценка эффективности чрескожной ангиопластики (ЧКАП) без предварительного проведения тромболизиса и чрескожной ангиопластики, выполняемой после предварительного тромболизиса. Планировалось включение в исследование 4000 тысяч пациентов с инфарктом миокарда, госпитализированных в период до 3 часов после инфаркта. В качестве тромболитического препарата была использована тенектеплаза. Базисная терапия включала гепарин, антитромбоцитарные препараты (аспирин и/или клопидогрель), а в группе больных, которым проводилось только стентирование, и блокаторы гликопротеиновых рецепторов. Следует отметить, что в исследование включали только высокопрофессиональные центры, которые могли обеспечить стентирование в течение 3 часов после поступления больного. Критериями включения больных были: клинические симптомы инфаркта миокарда, возникшие не более чем за 6 часов до рандомизации больного, ЭКГ-признаки инфаркта миокарда с элевацией сегмента ST, возраст старше 18 лет, условия для проведения ЧКАП. Первичные конечные точки включали: смерть, или кардиогенный шок, или острую левожелудочковую недостаточность в течение 90 дней. Вторичные конечные точки включали: общую тройную точку в течение 30 дней, кардиогенный шок или сердечную недостаточность в течение 90 дней, рецидив инфаркта миокарда, повторную госпитализацию, уровень натрийуретического пептида, восстановление коронарного кровотока по критериям TIMI до и после стентирования.

Исследование было завершено досрочно, после набора 1667 пациентов, в связи с наличием достоверных различий между группами. Результаты исследования были доложены Van de Werf в сентябре прошлого года на Европейском конгрессе кардиологов в Стокгольме. Пациенты, включенные в исследование, были рандомизированы на две группы, которые исходно достоверно не отличались по возрасту, в том числе и удельному весу больных старше 75 лет, полу, весу, росту, исходным клиническим и анамнестическим данным. Обращает на себя внимание время проведения инвазивного вмешательства после рандомизации больного — в среднем около 140 мин в обеих группах. Проводимая базисная терапия в группах практически не отличалась, за исключением более широкого применения блокаторов гликопротеиновых рецепторов в группе больных, получивших только ЧКАП [15].

Анализ ангиограмм, проводимых перед инвазивным лечением, свидетельствует, что, к сожалению, использование даже лучшего на сегодняшний день тромболитика не всегда обеспечивает восстановление коронарного кровотока. В первой группе больных, которым накануне ангиографии было проведено введение тенектеплазы, полное восстановление проходимости инфарктозависимой коронарной артерии наблюдалось в 43% случаев, во второй группе — в 15%. Соответственно отсутствие кровотока в коронарной артерии (TIMI 0) отмечалось в первой группе в 24% случаев, во второй — в 62,4%. После проведения ангиопластики с последующим стентированием (81,3% — 1-я группа и 85,7% — 2-я группа) TIMI 3 отмечен соответственно в 87,6 и 88,7% случаев. У некоторых больных (2,1% в 1-й и 1,7% во 2-й группах) инвазивное вмешательство не позволило восстановить хотя бы частичную проходимость коронарной артерии (TIMI 0).

Мониторинг осложнений, которые наблюдались у обследованных больных, свидетельствует, что сочетанное применение тромболитической терапии и инвазивного вмешательства приводит к достоверному увеличению реинфарктов, возвратных желудочковых тахикардий, фибрилляций желудочков, нарушению проходимости микроциркуляторного русла (отсутствие перфузии миокарда). Так, в группе больных с комбинированной терапией рецидивы встречались в 4,1% случаев, в группе больных второй группы — в 1,9%. Нарушение проходимости мелких сосудов при комбинированной терапии, возможно, связано с их тромбоэмболизацией фрагментами тромба при ангиографическом исследовании, проводимом после тромболитической терапии. Более высокая встречаемость осложнений способствовала увеличению в первой группе самой жесткой точки любого исследования — летальности.

Как свидетельствуют результаты исследования, больные, которым перед инвазивным вмешательством проводился тромболизис, умирали достоверно чаще. Так, в 1-й группе из 828 больных в течение 30 дней умерло 50 больных, что составляет 6%, в то время как во 2-й группе из 838 больных умерло 32 больных (3,8%). При этом в группе больных с комбинированной терапией в 1,81% случаев наблюдалось развитие инсультов, среди которых в 0,94% случаев установлен геморрагический характер, в 0,60% — ишемический, а в 0,24% — неклассифицируемый. Среди больных, которым проводилось только стентирование, инсульты не наблюдались. Что касается ишемического инсульта, то его причину объяснить достаточно сложно, разве что параллельным атеротромбозом в церебральных артериях при генерализованном атеросклеротическом процессе. Всего ишемический инсульт отмечен у 3 пациентов из 828, что приблизительно совпадает с частотой церебральных осложнений у больных с инфарктом миокарда.

Несколько чаще при сочетанной терапии встречались кровотечения (31,3% против 23,4% во второй группе), однако достоверных отличий в частоте больших кровотечений, требующих трансфузий, не было.

В докладе были приведены результаты анализа летальности в зависимости от этапа, на котором был проведен тромболизис. Установлено, что наиболее значимые различия в летальности в группах наблюдались, если тромболитическая терапия проводилась в отделении (7,3% — при комбинированной терапии и 3,8% — при инвазивном вмешательстве). При проведении тромболизиса в приемном отделении и на догоспитальном этапе достоверных отличий в летальности нет. Более того, не достоверно, но летальность при комбинированной терапии с догоспитальным тромболизисом была несколько ниже по сравнению со второй группой (3,1% против 3,7%). По-видимому, увеличение промежутка времени между тромболизисом и инвазивным вмешательством способствует уменьшению летальности.

В настоящее время еще не проанализированы все возможные причины несколько неожиданных результатов исследования, нет данных анализа более длительного периода наблюдения. Поэтому однозначно утверждать, что является причиной увеличения смертности среди больных ОКС, которым перед чрескожной ангиопластикой проводили тромболизис, невозможно. Наиболее убедительным, на наш взгляд, является тромбирование мелких сосудов фрагментами лизированного тромба во время проведения ангиографического обследования с введением контраста и установкой стента. Следствием этого может быть отсутствие перфузии миокарда, даже при условии восстановления проходимости инфарктозависимой коронарной артерии, так называемый феномен now-re flow. Что касается развития таких грозных осложнений, как инсульт, то здесь следует рассматривать две составляющие: геморрагический инсульт и ишемический инсульт. Известно, что развитие геморрагического инсульта является одним из традиционных осложнений тромболитической терапии и встречается, по данным различных исследований, с частатой от 0,4 до 0,9%. Поэтому результаты, полученные в анализируемом исследовании, отражают общий риск геморрагических осложнений тромболитической терапии. Кроме того, следует отметить, что во­прос об эффективности догоспитального тромболизиса, используемого в сочетании с инвазивными вмешательствами, еще изучен недостаточно. И может быть, эта комбинированная терапия, позволяющая уменьшить период от начала болевого синдрома до начала реперфузионной терапии, а также несколько удлинить промежуток времени между вмешательствами, окажется более значимой гипотезой.


Bibliography

1. Амосова Е.Н., Дыкун Я.В., Мишалов В.Г. Руководство по тромболитической терапии. — Киев, 1998. — 162 с.
2. Дзяк Г.В., Коваль Е.А. Тромболитическая терапия при остром коронарном синдроме с элевацией сегмента ST: необходимо ли изменить стандарт реперфузионной терапии? // Укр. кардіол. журн. — 2004. — №1. — С. 15-21.
3. Серцево-судинні захворювання / За ред. чл.-кор. АМН України, проф. В.М. Коваленка та проф. М.І. Лутая // Довідник «VADEMECUM info ДОКТОР «Кардіолог». — К.: ТОВ «ПРА «Здоров’я України», 2005. — 542 с.
4. Antithrombotic, Trialist, Collaboration. Collaborative metaanalysis of randomized trials of antiplatelet therapy for prevention of death, myocardial infarction, and stroke in high risk patients // BMJ — 2002. — Vol. 324. — P. 71-86.
5. Blanchard D., Chevalier B., Eltchaninoff H. Acute coronary syndromes without ST elevation. State-of-the-art, recommendations, and best practices // Arch Mal Coeur Vaiss. — 2005. — Nov; 98 (11): 1076-82.
6. Cannon C.P., Gibson C.M., Lambrew C.T. et al. Longer Thrombolysis Door-to-Needle Times are Associated With Increased Mortality in Acute Myocardial Infarction: An Analysis of 85,589 Patients in the National Registry of Myocardial Infarction 2+3 // Suppl. to Journal of the American College of Cardiology. — Febr. 2000. — Vol. 35, Issue 2, Suppl. A. — P. 376.
7. Gross G.J., Gross E.R., Peart J.N. Association of intravenous morphine use and outcomes in acute coronary syndromes: results from the CRUSADE Quality Improvement Initiative // Am Heart J., 2005 Dec; 150 (6): e3.
8. Analysis of the Assessment of the Safety and Efficacy of a New Thrombolytic Regimen (ASSENT-3) study: costs of reperfusion strategies in acute myocardial infarction / Kaul P., Armstrong P.W., Cowper P.A., Eisenstein E.L., Granger C.B., Van de Werf F., Mark D.B. // Am Heart J. 2005 Apr.; 149 (4): 637-44.
9. Kelly R.V., Crouch E., Krumnacher H., Cohen M.G., Stouffer G.A. Safety of adjunctive intracoronary thrombolytic therapy during complex percutaneous coronary intervention: initial experience with intracoronary tenecteplase // Catheter Cardiovasc Interv. — 2005 Nov.; 66 (3): 327-32.
10. Latent plaque rupture in a patient undergoing stenting for acute coronary syndrome and diffuse coronary disease: A case report and review of literature / Koizumi T., Wilson A.M., Clark D.A., Fitzgerald P.J. // Catheter Cardiovasc Interv. — 2006 Feb.; 67 (2): 241-5.
11. Kou V., Nassisi D. Unstable Angina and Non-ST-Segment Myocardial Infarction: An Evidence-Based Approach to Management // Mt Sinai J. Med. — 2006. — Jan; 73 (1): 449-68.
12. Nenci G. Unifying concept of arterial vasculare disease // Eur Heart J. 1999; 1 (suppl A): A27-A30.
13. Ryan J.W., Peterson E.D., Chen A.Y., Roe M.T., Ohman E.M., Cannon C.P., Berger P.B., Saucedo J.F., DeLong E.R., Normand S.L., Pollack C.V. Jr, Cohen D.J.; CRUSADE Investigators. Optimal timing of intervention in non-ST-segment elevation acute coronary syndromes: insights from the CRUSADE (Can Rapid risk stratification of Unstable angina patients Suppress ADverse outcomes with Early implementation of the ACC/AHA guidelines) Registry // Circulation, 2005 Nov. 15; 112 (20): 3049-57. Epub 2005 Nov. 7.
14. Sipahi I., Nicholls S.J., Tuzcu E.M. Recent trends in coronary intravascular ultrasound: Tracking atherosclerosis, pursuit of vulnerable plaques, and beyond // J. Nucl Cardiol, 2006 Jan.-Feb.; 13 (1): 91-6.
15. Van de Werf. Combination therapy of any of the above. Facilitated PCI: Combination Therapy // International Experts Workshop on early treatment strategies for MI. Mallorka; April 16TH-18TH, 2005.

16. Zalewski J., Zmudka K., Musialek P., Zajdel W., Pieniazek P., Kadzielski A., Przewlocki T. Detection of microvascular injury by evaluating epicardial blood flow in early reperfusion following primary angioplasty // Int J. Cardiol, 2004 Sep.; 96 (3): 389-96. 

Similar articles

Authors: Белая И.Е.1, Вязовик А.Я.2, Некраса А.И.2 1Государственное учреждение «Луганский государственный медицинский университет» 2Луганская городская клиническая многопрофильная больница № 1
"Emergency medicine" 6 (37) 2011
Date: 2011.11.15
Categories: Family medicine/Therapy, Medicine of emergency
Authors: Е.И. КИНОШЕНКО , Харьковская медицинская академия последипломного образования
"Emergency medicine" 3(4) 2006
Date: 2007.11.23
Categories: Medicine of emergency, Cardiology
Sections: Specialist manual
Догоспитальная тромболитическая  терапия тенектеплазой у пациентов  с инфарктом миокарда
Authors: Фокина Е.Г., Грачев В.Г., Липченко А.А., Холкин И.В., Бушуев А.В., Козлов С.В. Медицинское объединение «Новая больница», г. Екатеринбург Муниципальное учреждение «Станция скорой медицинской помощи имени В.Ф. Капиноса», г. Екатеринбург, Россия
"Emergency medicine" 3 (42) 2012
Date: 2013.03.07
Categories: Family medicine/Therapy, Medicine of emergency
Sections: Clinical researches
Опыт использования экстракорпоральной мембранной оксигенации в лечении острого инфаркта миокарда, осложненного кардиогенным шоком
Authors: Дружина А.Н., Лоскутов О.А. — Национальная медицинская академия последипломного образования имени П.Л. Шупика, кафедра анестезиологии и интенсивной терапии, г. Киев; ГУ «Институт сердца» МЗ Украины, г. Киев; Шлапак И.П. — Национальная медицинская академия последипломного образования имени П.Л. Шупика, кафедра анестезиологии и интенсивной терапии, г. Киев; Тодуров Б.М. — ГУ «Институт сердца» МЗ Украины, г. Киев
"Emergency medicine" 1 (64) 2015
Date: 2015.05.19
Categories: Medicine of emergency
Sections: Specialist manual

Back to issue