Международный эндокринологический журнал 1 (25) 2010

Введение

Природно­обусловленный дефицит йода в биосфере формирует одну из главных экологических проблем в России. Йододефицитные состояния являются одними из наиболее распространенных неинфекционных заболеваний человека [1]. Для России медико­социальное значение йододефицитных заболеваний (ЙДЗ) обусловлено тем, что практически вся территория эндемична по зобу. В 60­х годах прошлого столетия к йододефицитным регионам была отнесена и Воронежская область. По данным проведенных исследований, распространенность эндемического зоба у лиц, проживающих на территории г. Воронежа, составила 8–14 %. Диапазон проявлений йододефицитных состояний весьма широк и зависит от периода жизни, в котором эти изменения развиваются. Дефицит йода, а соответственно и гормонов щитовидной железы (ЩЖ) у плода и в раннем детском возрасте может привести к необратимому снижению умственного развития, вплоть до кретинизма. У женщин нарушается детородная функция: увеличивается количество выкидышей и мертворождений, развивается бесплодие [2].

Одним из наиболее типичных проявлений дефицита йода является увеличение ЩЖ — появление зоба. Несмотря на то что терапевтические алгоритмы, используемые при коллоидном пролиферирующем зобе (КПЗ), известны и определены, существуют проблемы, с которыми практический врач­эндокринолог сталкивается ежедневно. На сегодняшний день ситуация такова, что наряду с первичным йодным дефицитом появляется вторичный, вызванный негативным воздействием ряда эндогенных факторов на морфофункциональное состояние ЩЖ. При этом соматические проявления большинства заболеваний ЩЖ зачастую «маскируют» наличие самостоятельного интеркуррентного заболевания. В результате многие больные десятилетиями не получают патогенетической терапии, лечатся неэффективно и симптоматически.

Определенный клинический интерес в этом отношении представляет частое сочетание патологии ЩЖ с рядом гастродуоденальных заболеваний, ассоциированных с хеликобактериозом. До настоящего времени нет единого мнения о взаимосвязи этих изменений, а результаты научных работ, посвященных этому вопросу, весьма противоречивы и неоднозначны. Очевидно, что нарушение функциональной активности слизистой оболочки желудочно­кишечного тракта затрудняет поступление экзогенного йода в системный кровоток, бактерии подавляют или блокируют ферментные системы, которые обеспечивают транспорт йода в ЩЖ, снижая его биодоступность и эффективность лечения в целом. Процесс усугубляется за счет развития каскада воспалительных реакций в результате иммунного ответа со стороны защитно­адаптационных возможностей организма. Единых подходов к решению этих вопросов в настоящее время не существует [3].

Цель исследования — изучение роли хеликобактерной инфекции в динамике гормональных нарушений при коллоидном пролиферирующем зобе в условиях йодного дефицита.

Материалы и методы исследования

На предварительном этапе, с 1999 по 2002 г., нами была проведена оценка йодного обеспечения Воронежского региона. По данным, полученным при обследовании 19 768 человек, установленная частота зоба превышала спорадический уровень заболеваемости (5 %) в 4–5 раз, что свидетельствовало о наличии в области зобной эндемии. В процессе мониторинга эффективности лечебно­профилактических мероприятий по ликвидации дефицита йода возникла необходимость в изучении современного состояния йодной обеспеченности у населения Воронежского региона в целом. С этой целью было проведено повторное клиническое исследование в 32 районах Воронежской области. Выбор населенных пунктов осуществлялся с учетом географического расположения и предполагал максимальный охват всех территориальных округов.

На втором (основном) этапе исследования была сформирована репрезентативная выборка, составленная рандомизированным (случайным) методом. В основу данной выборки были положены результаты углубленного обследования 95 пациентов с коллоидным пролиферирующим зобом из общей массы пациентов, находящихся под наблюдением на предварительном этапе. Учитывались только больные, у которых обнаруживали сочетание увеличения ЩЖ с субклинической формой гипотиреоза. После выявления лиц с коллоидным зобом проводилась лабораторная и инструментальная идентификация данного диагноза.

После того как всем пациентам было проведено первичное клинико­лабораторное исследование и четко верифицирован диагноз, их разделили на 2 группы в зависимости от наличия хеликобактерной инфекции. В первую (основная группа) вошли 60 больных с коллоидным пролиферирующим зобом с наличием НР­инфекции (хеликобактериозом). Вторую группу (сравнения) составили 35 пациентов с коллоидным пролиферирующим зобом, не имеющих анамнестических и клинических данных о наличии НР­инфекции. В качестве контрольной группы выступали 30 практически здоровых лиц.

При сравнительной оценке исходных параметров основной группы и группы сравнения нами не было выявлено достоверных различий, что позволяет сделать вывод об однородности репрезентативной выборки.

Затем пациентам обеих групп назначили минерально­витаминный комплекс, содержащий в своем составе 150 мкг калия йодида.

С целью оценки эффективности лечения пациентов с коллоидным пролиферирующим зобом и хеликобактериозом препаратами йода все больные первой группы были разделены на 2 подгруппы (в зависимости от варианта фармакологической терапии). При этом пациенты 1а­подгруппы (n = 29) дополнительно к базисной терапии получали комбинацию трех антибактериальных препаратов для проведения эрадикации НР­инфекции, пациенты 1б­подгруппы (n = 31) по­прежнему получали монотерапию препаратом йода.

Все пациенты второй группы получали стандартное лечение препаратом калия йодида в той же дозе, что и пациенты в первой группе.

Клинический мониторинг осуществлялся трижды — до лечения, через 3 и 6 месяцев от начала терапии.

Для оценки макроструктуры ЩЖ использовалась пальпация с учетом классификации ВОЗ (2001 г.) и ультразвуковой метод. Ультразвуковое исследование проводили на сканере «Сономед­400» (Россия) датчиком с частотой 7,5–10 МГц. По международным нормативам за диффузный зоб принимали увеличение ЩЖ у женщин не менее 18 см³ и у мужчин не менее 25 см³ (без очаговой патологии). По данным УЗИ в понятие «очаговая патология» включены фокальные изменения структуры ЩЖ (диаметр образования не более 1 см) и узловая патология (диаметр образования более 1 см).

Определение ТТГ, свободных фракций тироксина и трийодтиронина (св.Т4, св.Т3) и содержания антител к тиреопероксидазе (АТ­ТПО) в сыворотке крови проводили иммунохемилюминесцентным методом наборами «Immulite» на автоматическом анализаторе (DPC, Лос­Анджелес, США).

Всем пациентам до начала исследования проводили эзофагогастродуоденоскопию с биопсией тела и антрального отдела желудка для диагностики HP. В ряде случаев для диагностики НР­инфекции использовали неинвазивный метод — дыхательный тест.

Статистический анализ проводился на персональном компьютере с использованием программы пакетов STATISTICA 6.0 (Stat­Soft, 2001) для Windows.

Результаты исследования и их обсуждение

По данным, полученным при обследовании более 20 000 человек, проживающих на территории Воронежской области, накоплены сведения, соответствующие стандартным индикаторам оценки йодной недостаточности и зобной эндемии. Согласно этим критериям проводился окончательный анализ наличия и степени тяжести ЙДЗ у населения обследованных территорий Воронежской области — в целом и раздельно по районам. При оценке распространенности заболевания использовали только верифицированные данные.

Экстраполируя полученные в нашей работе данные на всю популяцию региона, можно констатировать наличие высокой частоты встречаемости тиреоидной патологии на фоне йодного дефицита у населения всех возрастных групп. Однако при оценке обобщенных показателей и данных по отдельным районам нами было отмечено определенное несоответствие результатов пальпаторной диагностики зоба и ультразвуковой волюмометрии, хотя между ними существовала прямая взаимосвязь (r = 0,65; р < 0,05). Частота встречаемости зоба у жителей Воронежской области, т.е. зоба и I, и II степени вместе, чрезвычайно сильно варьировала в различных районах территориального округа. При этом медиана концентрации йода в моче составила от 25 до 80 мкг/л, что свидетельствует о высокой напряженности по йододефициту на всей территории Воронежского региона. При совокупном анализе показателей распространенности зоба и медианы йодурии по отдельным районам для 17 районов была характерна легкая степень йодного дефицита, для 15 — среднетяжелая.

Среди обследованных больных обеих групп преобладали женщины (65,9 %). Средняя продолжительность заболевания — 3–5 месяцев. Возраст больных составил от 18 до 60 лет (в среднем 42,1 ± 4,1 года) в первой группе и от 18 до 63 лет (в среднем 44,5 ± 3,7 года) во второй группе.

При визуальном осмотре шеи и пальпации ЩЖ мы не обнаружили патологических изменений. Однако большинство пациентов отмечали чувство дискомфорта в области шеи и дисфагию, которые усиливались при повороте головы. По нашим данным, в структуре коллоидного зоба высокий удельный вес имеет диффузное увеличение ЩЖ I–II ст. (67,1 %). По степеням увеличения ЩЖ больные распределились следующим образом: I степень увеличения — у 57 % больных; II степень увеличения — у 10,1 % больных по классификации ВОЗ, 2001 г.

При сравнении с помощью дисперсионного анализа средних гормональных показателей можно сделать вывод о том, что группы не отличались между собой по исходному уровню ТТГ, Т4. Следует отметить, что исходный уровень ТТГ у пациентов с коллоидным пролиферирующим зобом и хеликобактериозом был несколько выше по сравнению с пациентами с коллоидным пролиферирующим зобом без НР­инфекции. По данным цитологического исследования установлено, что 74 % пациентов первой группы и 69 % пациентов второй группы составляли больные, у которых при гистологическом исследовании выявлен коллоидный зоб с выраженной пролиферацией тиреоцитов. Умеренная и незначительная пролиферация тиреоцитов была выявлена у 26 % пациентов первой группы и в 31 % случаев во второй группе соответственно.

При повторном обследовании через 3 месяца у 89 % пациентов первой группы объем ЩЖ оставался без существенной динамики (прирост или уменьшение менее 1 мл), а у 11 % больных УЗИ показало ухудшение ее эхоструктуры. Тогда как у пациентов второй группы средний объем ЩЖ достоверно уменьшился на 20,5 % — с 22,91 ± 7,05 мл до 18,24 ± 5,28 мл (р < 0,05).

На этом фоне мы сопоставили результаты исследования пациентов 1а­ и 1б­подгруппы с учетом различных вариантов лечения и выявили при этом существенные различия. Уменьшение объема ЩЖ на фоне комбинированной терапии у пациентов 1а­подгруппы было более выраженным по сравнению с пациентами 1б­подгруппы. Средний объем ЩЖ у пациентов 1а­подгруппы достоверно уменьшился на 21,8 % — с 21,7 ± 7,05 мл до 19,24 ± 5,28 мл (р < 0,05), в то время как у пациентов в 1б­подгруппе он оставался практически неизменным и не превышал 12 %.

Кроме того, по данным УЗИ ЩЖ исходно у всех пациентов первой группы и у 82,9 % пациентов второй группы было выявлено снижение эхогенности. В процессе наблюдения подобные изменения сохранились лишь у половины пациентов второй группы (n = 14). В первой группе эти изменения были менее значимыми. При этом у большинства больных 1б­подгруппы на фоне общего снижения эхоплотности появились гиперэхогенные включения точечного характера и очаги еще более пониженной эхоплотности.

Уровень ТТГ у пациентов второй группы снизился с 5,26 до 4,56 мкМЕ/мл (р > 0,05), но по­прежнему несколько превышал значения такового в контрольной группе. У пациентов первой группы нами была также отмечена положительная динамика. Так, в подгруппе 1а на фоне комплексной терапии уровень плазменного ТТГ снизился на 15 %, но оставался в пределах статистически незначимых величин. У большинства больных 1б­подгруппы уровень ТТГ существенно не менялся, и только у 3 пациентов он недостоверно увеличился.

Полученные результаты позволяют сделать вывод о негативном влиянии на проводимую терапию наличия хеликобактериоза.

Кроме того, на протяжении всего периода наблюдения мы оценивали титр антител к ТПО. Исходно этот показатель не превышал нормальных значений и на фоне лечения оставался без динамики у пациентов обеих групп.

У пациентов 1б­подгруппы объем ЩЖ имел незначительную тенденцию к снижению, но по­прежнему оставался достоверно большим по сравнению со второй группой и существенно отличался от контрольной группы. Уровень ТТГ у данной категории больных за время наблюдения существенно не менялся. И только у 21 % (n = 5) пациентов этой группы было отмечено увеличение уровня ТТГ с переходом субклинического гипотиреоза в манифестный, что потребовало коррекции проводимой терапии с назначением препаратов тиреоидных гормонов.

Сформировавшаяся и прогрессирующая вследствие йодной недостаточности патология ЩЖ является фактором высокого риска развития различных вариантов осложнений. Помимо клинически очерченных болезней у женщин фертильного возраста нередко наблюдается ухудшение состояния репродуктивного здоровья, ассоциированное с зобом и гипотиреозом. В своем исследовании мы посчитали весьма важным решение вопроса о влиянии субклинической формы гипотиреоза в сочетании с хеликобактериозом на состояние репродуктивного здоровья женщин фертильного возраста.

При анализе структуры нарушений состояния репродуктивной системы у женщин, включенных в исследование, нами установлено, что реализация репродуктивного потенциала у пациенток с коллоидным пролиферирующим зобом ниже, чем у здоровых сверстниц: при отсутствии статистически значимых различий по количеству родов, выкидышей, внематочных беременностей обнаружено, что у больных с зобом меньше число нормальных беременностей и медицинских абортов (р < 0,05, с использованием F­критерия Фишера). Возраст менархе существенно не отличался у большинства обследованных женщин (70 %), менархе началось в возрасте от 11 до 15 лет (средний возраст менархе 12,1 ± 1,3 года). Регулярный менструальный цикл имели 38 % больных, а нарушения менструального цикла — 62 %. Продолжительность нарушений менструального цикла — от 6 месяцев до 5 лет. Характер менструальных нарушений в группах с различными вариантами сочетанной соматической патологии отличался только большей частотой различных вариантов дисфункции яичников. У обследованных больных встречались все формы нарушения менструального цикла, как изолированные, так и сочетанные, в различных вариантах. Нарушение менструальной функции в виде альгодисменореи встречалось у 24 обратившихся за помощью пациенток, гиперменорея — у 15 девушек, рецидивирующие пубертатные маточные кровотечения диагностированы у 3 больных, у двух девушек после периода олигоменореи наступила вторичная аменорея.

При сравнении с помощью дисперсионного анализа средних гормональных показателей у женщин с зобом и их здоровых сверстниц нами выявлены статистически значимые различия уровней пролактина с его повышением в группе больных (410,09 ± 28,8 ММЕ/л при КПЗ и 275,12 ± 22,3 ММЕ/л в группе здоровых, F = 4,27; р = 0,03). Гиперпролактинемия у женщин с КПЗ встречалась при всех вариантах нарушений овариальной функции, но чаще (у 33 %) — при развитии вторичного поликистоза яичников, а также при дисфункции (19 %) и гипофункции яичников (17 %) (р < 0,05). При анализе средних значений гонадотропинов у больных с зобом нами показано значимое снижение уровня ФСГ в сравнении со здоровыми (F = 5,03; р = 0,02). Сравнительная характеристика уровней гонадотропинов у больных с зобом с хеликобактериозом и без НР­инфицирования с различными вариантами овариальных нарушений свидетельствует о том, что снижение ФСГ в целом определяется уровнем ТТГ. При этом снижение ФСГ было более значимым у женщин в группе с зобом, ассоциированным с хеликобактериозом, по сравнению с пациентками второй группы, без хеликобактериоза. Более того, у женщин с хеликобактериозом зафиксирован пониженный уровень ЛГ (F = 16,4; р = 0,001).

Отмечено, что у девушек с дисфункцией яичников активность процессов пролиферации в ЩЖ несколько выше, что косвенно указывает на взаимоотягощающее течение гормонально­метаболических нарушений и способствует снижению фертильности.

Вместе с улучшением морфофункциональных параметров ЩЖ отмечались положительные изменения в характере менструального цикла. Длительность менструального цикла нормализовалась у 77 % (n = 16) пациенток первой группы и 93,8 % (n = 15) женщин второй группы (сравнения), овуляция восстановилась у 53,8 % (n = 18) пациенток первой группы и 87,5 % (n = 14) пациенток группы сравнения, у 20 % пациенток (n = 4) первой группы сохранилась олигоменорея. При анализе исходного гормонального профиля у всех больных первой и второй группы было выявлено статистически значимое (р < 0,001) повышение уровня андростендиона (9,6 ± 2,1 нмоль/л) по сравнению с контрольной группой (4,6 ± 0,8 нмоль/л). Несмотря на то что концентрация тестостерона и эстрадиола в группах не отличалась, индексы свободного тестостерона и свободного эстрадиола у больных первой и второй групп (5,3 ± 0,5 и 8,4 ± 0,9 соответственно) достоверно превышали аналогичные показатели (3,2 ± 0,4 и 6,1 ± 0,7) женщин контрольной группы (р < 0,001). Остальные гормональные показатели не имели достоверных отличий в основной группе и группе сравнения. После проведения лечения уровень андростендиона снизился до 6,1 ± 1,4 нмоль/л (р < 0,05) у 78 % пациенток 1а­подгруппы и у 89 % пациенток второй группы, хотя и продолжал превышать этот показатель у женщин из группы контроля. Одновременно несколько снизился уровень эстрадиола — 346,7 ± 83,2 пмоль/л до 238,2 ± 38,6 пмоль/л (р > 0,05) у пациенток 1а­подгруппы. У большинства пациенток второй группы эти показатели также имели тенденцию к снижению, но оставались в пределах статистически незначимых величин. Несмотря на проводимую терапию, характер нарушения менструальной функции у них тоже не менялся.

Таким образом, лечение больных с нарушением менструальной функции на фоне коллоидного пролиферирующего зоба с хеликобактериозом не должно сводиться к назначению только йодосодержащих препаратов. Одним из наиболее важных направлений в комплексе лечебных воздействий является эрадикация НР­инфекции.

Анализируя влияние внешних факторов на качество проводимой терапии у больных с коллоидным пролиферирующим зобом, мы обнаружили снижение ее эффективности не столько от степени пролиферации, сколько от наличия НР­инфекции.

При исследовании корреляционных связей между морфофункциональными параметрами ЩЖ, гормональными и биохимическими показателями нами выявлено, что больных с коллоидным зобом отличают прежде всего тесные корреляционные связи между гормональными показателями и степенью обсемененности НР желудочно­кишечного тракта при определенной автономности изучаемых систем.

При анализе корреляционных связей установлено, что пациентов с хеликобактериозом отличает большее, чем у лиц без НР­инфицирования, число значимых корреляционных связей между гормональными и биохимическими показателями с преобладанием положительных связей. Максимальное число корреляционных взаимо­связей установлено для ТТГ.

Значимые корреляционные связи ТТГ с уровнем йодурии (r = –0,9, р = 0,01) имелись у пациентов обеих групп, что отражает участие дефицита йода в развитии патологии ЩЖ. Обращают на себя внимание сильные корреляционные связи между ТТГ и Т4 (r = –0,9, р = 0,02) и ТТГ и Т3 (r = –0,8, р = 0,01). Также нами была выявлена положительная корреляционная связь концентрации Т3 и уровня Т4 (r = 0,6, р = 0,03).

Кроме того, нами была обнаружена положительная корреляционная связь уровня ТТГ и степени обсемененности НР (r = 0,8, р = 0,03), что отражает, на наш взгляд, роль НР­инфекции в развитии патологии ЩЖ. Выраженные взаимосвязи между морфофункциональными параметрами щитовидной железы и параметрами йодурии позволяют предполагать, что наличие хеликобактериоза существенно влияет на течение и эффективность лечения коллоидного пролиферирующего зоба.

Выводы

1. Проведенный анализ йодного обеспечения населения Воронежского региона показал, что йодный дефицит в Воронеже и Воронежской области в целом можно расценить как легкий с тенденцией к трансформации в среднюю степень тяжести.

2. Полученные нами данные свидетельствуют, что хеликобактериоз является мощным зобогенным фактором и несет повышенный риск развития йододефицитных заболеваний.

3. Сформировавшаяся и прогрессирующая вследствие йодной недостаточности патология щитовидной железы оказывает негативное влияние на состояние репродуктивного здоровья женщин фертильного возраста.

4. Настоящим исследованием показано, что наличие НР­инфекции снижает эффективность лечения больных коллоидным пролиферирующим зобом на фоне йодного дефицита.

5. Проведение курса адекватной антихеликобактерной терапии не только обеспечивает в совокупности эрадикацию НР­инфекции, но и является основой для нормализации морфофункционального состояния щитовидной железы.

Сопоставление эффективности лечения коллоидного пролиферирующего зоба у пациентов с хеликобактериозом только йодидом калия и комбинацией йодида калия с одной из схем антихеликобактерной терапии, а также влияния такой терапии на морфофункциональное состояние ЩЖ показало значительные различия между сравниваемыми группами.