Інформація призначена тільки для фахівців сфери охорони здоров'я, осіб,
які мають вищу або середню спеціальну медичну освіту.

Підтвердіть, що Ви є фахівцем у сфері охорони здоров'я.



Всесвітній день боротьби із запальними захворюваннями кишечника
день перший
день другий

Коморбідний ендокринологічний пацієнт

Всесвітній день боротьби із запальними захворюваннями кишечника
день перший
день другий

Коморбідний ендокринологічний пацієнт

Международный эндокринологический журнал 2 (26) 2010

Вернуться к номеру

Преимущества Альфа Д3-Тева (альфакальцидола) по сравнению с кальцием/витамином D3 во влиянии на минеральную плотность кости при постменопаузальном остеопорозе

Авторы: Nuti R., Bianchi G., Brandi M.L., Caudarella R., D''Erasmo E., Fiore C., Isaia G.С., Luisetto G., Muratore M., Oriente P., Ortolani S., Italy

Рубрики: Эндокринология

Версия для печати


Резюме

В рандомизированном многоцентровом двойном слепом контролируемом с помощью двух плацебо исследовании параллельных групп на протяжении 18 месяцев сравнивали эффективность и безопасность перорального приема один раз в день 1 мг альфакальцидола и витамина D в дозе 880 МЕ в комбинации с кальция карбонатом (1 г кальция). В исследовании приняли участие 148 пациенток европейского происхождения с постменопаузальным остеопорозом, с уровнем витамина D в сыворотке крови в пределах нормы. Минеральная плотность кости (МПК) определялась перед началом исследования, а также спустя 12 и 18 месяцев лечения. Показатели безопасности определялись на протяжении всего периода исследования. Данные 69 (90,8 %) пациенток группы альфакальцидола и 67 (93,1 %) группы витамина D были включены в анализ ITT. МПК в поясничном отделе в группе альфакальцидола повысилась на 0,017 г/см2 (2,33 %) и 0,021 г/см2 (2,87 %) по сравнению с исходной через 12 и 18 месяцев лечения соответственно (Р < 0,001). В то же время в группе пациентов, получавших витамин D и кальций, увеличение данного показателя по отношению к исходному уровню составило 0,005 г/см2 (0,70 %) (недостоверно) как через 12, так и через 18 месяцев лечения. Разница в изменениях данного показателя в исследуемых группах, определенная через 12 и 18 месяцев, является статистически достоверной (Р = 0,018; 0,005 соответственно). Незначительное увеличение средней МПК бедра было достигнуто в обеих группах (недостоверно). Побочные эффекты были сходны в обеих группах. Не было отмечено достоверной разницы между группами по уровню кальция в сыворотке крови. Таким образом, было выявлено, что альфакальцидол имеет преимущества по сравнению с комбинацией витамина D и кальция относительно повышения МПК поясничного отдела. Однако профиль безопасности был сопоставимым в обеих группах.


Ключевые слова

Минеральная плотность кости, альфакальцидол, остеопороз.

Постменопаузальный остеопороз (ПМО) — заболевание, характеризующееся повышенной ломкостью костной ткани и склонностью к переломам. Эта патология вносит значительный вклад в показатели заболеваемости и смертности. Важную роль в развитии ПМО играют дефицит эстрогенов и изменения в метаболизме витамина D.

Снижение абсорбции Са в кишечнике может быть частично обусловлено снижением концентрации в сыворотке кальцитриола, или D­гормона (1,25­дигидроксивитамина D), на фоне дефицита эстрогенов. Кроме того, в последнее время появились данные о возрастзависимом снижении числа и чувствительности рецепторов к эндогенному D­гормону в первую очередь в кишечнике, а также и в других органах­мишенях. На сегодняшний день доказано, что D­гормон принимает участие в работе систем моделирования и ремоделирования костной ткани и, следовательно, оказывает выраженное влияние на прочность костной ткани.

В ряде проспективных рандомизированных плацебо­контролируемых клинических исследований была продемонстрирована способность аналогов D­гормона (альфакальцидола, кальцитриола) увеличивать минеральную плотность кости (МПК) и снижать риск развития вертебральных и невертебральных переломов. В недавно опубликованном метаанализе, проведенном двумя независимыми исследовательскими группами из США (The Osteoporosis Methodology Group) и Канады (The Osteoporosis Research Advisory Group), было доказано преимущество в эффективности (предотвращении переломов) проD­ и D­гормона (альфакальцидола, кальцитриола) в сравнении с витамином D.

В настоящее время витамин D находит свое применение в качестве вспомогательного средства терапии остеопороза в сочетании с такими препаратами, как бисфосфонаты и ралоксифен, однако в монотерапии ПМО витамин D не эффективен, что было доказано в ряде клинических исследований. В рандомизированном контролированном исследовании Gallagher и соавт. (1990) сравнивали эффективность D­гормона и низких доз витамина D у 50 пациенток с ПМО. После 18 и 24 мес. терапии наблюдались статистически достоверные различия в показателе МПК позвоночника в пользу D­гормона. В рандомизированном исследовании Francis и соавт. (1996) изучали влияние Альфа Д3­Тева (альфакальцидола) и витамина D на абсорбцию кальция у женщин с радиологическими признаками вертебральных переломов. Через 3 мес. лечения фракционная абсорбция кальция значительно увеличилась в группе пациентов, получавших Альфа Д3­Тева (альфакальцидол), и осталась на первоначальном уровне в группе витамина D. В других исследованиях, в которых проводилось прямое сравнение препаратов при вторичном остеопорозе, также была показана более высокая эффективность Альфа Д3­Тева (альфакальцидола) в сравнении с витамином D.

У пожилых пациентов назначение комбинации витамина D и кальция сопровождалось улучшением абсорбции кальция в кишечнике, снижением потери костной массы и риска невертебральных переломов.

Тем не менее эта комбинация оказалась неэффективной при ПМО.

Говоря о безопасности аналогов D­гормона альфакальцидола и кальцитриола, следует отметить, что оба препарата могут вызывать повышение уровней кальция в сыворотке и экскреции кальция с мочой. Однако в масштабном постмаркетинговом исследовании с участием больных остеопорозом, проведенном в Японии, было продемонстрировано, что риск развития гиперкальциемии на фоне лечения аналогами D­гормона очень низкий, а случаев формирования конкрементов в почках не было вообще.

Кроме того, в исследовании Nishii и соавт. (1993) при назначении одинаковых доз Альфа Д3­Тева (альфакальцидола) и кальцитриола уровень D­гормона в костной ткани на фоне лечения Альфа Д3­Тева (альфакальцидолом) были выше по сравнению с группой кальцитриола.

Цель настоящего исследования — сравнить эффективность и безопасность Альфа Д3­Тева (альфакальцидола) в дозе 1 мкг/сут (без кальция) и витамина D в комбинации с кальцием в дозах, рекомендованных международными руководствами, у пациенток с верифицированным постменопаузальным остеопорозом, независимо от наличия вертебральных переломов в анамнезе.

Материалы и методы

В исследовании, которое по дизайну было рандомизированным двойным слепым плацебо­контролируемым многоцентровым исследованием в параллельных группах, приняли участие 170 постменопаузальных женщин с остеопорозом, получавших лечение в одном из 11 клинических центров Италии. В исследование включали пациенток в возрасте 55–75 лет, находившихся в менопаузе не менее 5 лет, с наличием ≥ 1 вертебрального перелома (подтвержденного с помощью радиографии позвоночника) в анамнезе и/или с T­критерием МПК поясничного отдела позвоночника или бедренной кости < –2,5.

Критерии исключения:

— вторичный остеопороз, другие заболевания костей, значимые сопутствующие заболевания, гиперкальциемия, гиперкальциурия;

— лечение препаратами, влияющими на костный метаболизм (эстрогены, прогестерон, селективные модуляторы рецепторов эстрогенов, кальцитонин, витамин D, препараты кальция — на протяжении > 1 мес. за предшествующие 3 мес.; бисфосфонаты, фториды, иприфлавон, глюкокортикоиды, иммуносупрессанты — в течение > 1 мес. за предшествующие 6 мес.).

 При соответствии критериям включения/исключения пациенток случайным образом распределяли на три группы:

— для получения альфакальцидола 1 мкг (Альфа Д3®­Тева);

— плацебо витамина D3 + кальция карбонат 2500 мг;

— плацебо альфакальцидола в сочетании с витамином D3 880 МЕ + кальция карбонат 2500 мг (1000 мг кальция) (комбинированный препарат в форме саше Cacit D3®, Procter & Gamble) в соотношении 1 : 1. Все препараты назначались 1 раз в день. По инструкции пациентки должны были принимать саше после обеда, а капсулы — вечером.

Пациенток обследовали после 3, 6, 12 и 18 мес. терапии. Во время скрининга через 12 и 18 мес. лечения измеряли МПК поясничного отдела позвоночника и бедренной кости при помощи двухэнергетической рентгеновской абсорбцио­метрии.

Результаты

Из 170 женщин 22 не отвечали требованиям. В двойную слепую фазу исследования вошли 148 женщин европейского происхождения. Участницы были рандомизированы в группу применения альфакальцидола (76) и группу применения сочетания витамина D и кальция (72). Данные 136 из них (91,9 %; 69 пациенток из группы альфакальцидола и 67 из группы сравнения) были использованы для анализа ITT (рис. 1). Один пациент из группы альфакальцидола и двое из группы сравнения имели по Т­критерию > –2,5 и по меньшей мере один вертебральный перелом.

Исходные характеристики в обеих группах были сопоставимы как в группе для анализа ITT (табл. 1), так и в общей популяции. Достоверная разница выявлялась лишь по показателю средней МПК поясничного отдела. Существенное различие отмечено по количеству пациентов с перенесенными ранее вертебральными переломами (недостоверно; Р = 0,208).

Только 102 пациента (75 % группы ITT) — 52 из группы альфакальцидола и 50 из принимавших витамин D и кальций закончили исследование (18 месяцев лечения).

МПК поясничного отдела позвоночника исследовали у 97 женщин — 50 пациенток, получавших альфакальцидол, и 47 больных, которые принимали кальций + витамин D3. Вначале статистические различия между группами отсутствовали. В группе альфакальцидола показатель МПК после 12 мес. лечения увеличился в среднем на 0,017 г/см2 (2,33 %), после 18 мес. — на 0,021 г/см2 (2,87 %), причем в обоих случаях это повышение было статистически достоверным (р < 0,001 через 12 и 18 мес. по сравнению с начальным показателем) (табл. 2).

В группе, которая принимала кальций + витамин D3, после 12 и 18 мес. лечения повышение МПК было недостоверным и составило лишь 0,005 г/см2 (0,70 %). Различия между средними повышениями МПК в группах применения альфакальцидола и кальция + витамин D3 были статистически значимыми как после 12, так и после 18 мес. лечения (р = 0,018 и р = 0,005 по сравнению с начальным показателем соответственно).

В группе альфакальцидола ≥ 1 побочного эффекта, связанного с лечением, наблюдалось у 22 (30,1 %) пациенток; в группе кальция + витамина D таких больных было 19 (27,1 %). Наиболее часто встречались диспептические явления (у 10 и 9 пациенток, получавших альфакальцидол и кальций + витамин D соответственно). Случаев формирования камней в почках отмечено не было.

В табл. 3 представлены средние значения уровня кальция, фосфора и креатинина в сыворотке крови до и после лечения. Уровень кальция до начала лечения был сходным в обеих группах: 9,35 ± 0,70 в группе альфакальцидола и 9,39 ± 0,48 у пациентов, принимавших витамин D и кальций. В конце исследования уровень кальция в сыворотке крови был несколько выше в группе альфакальцидола по сравнению с группой, получавшей комбинацию витамина D и кальция (9,56 ± 0,48 и 9,45 ± 0,49 соответственно). В то же время уровни фосфата и креатинина существенно не изменились спустя 18 месяцев лечения. Статистический анализ не продемонстрировал преимуществ между группами на 2,5% уровне (95% ДИ соотношения средних геометрических значений: кальций 1,00–1,03; фосфор 0,93–1,00; креатинин 0,96–1,05).

Обсуждение

Полученные данные показали, что у женщин с ПМО лечение Альфа Д3­Тева (альфакальцидолом) 1 мкг/сут без дополнительного приема кальция привело к статистически значимому увеличению МПК поясничного отдела позвоночника через 12 и 18 мес. терапии по сравнению с лечением витамином D 880 МЕ/сут + кальций 1 г/сут. Кроме того, лечение Альфа Д3­Тева (альфакальцидолом) сопровождалось клинически значимым, хотя и статистически недостоверным снижением риска развития новых вертебральных переломов. Наличие переломов в анамнезе является важным фактором риска для будущих переломов, поэтому следует подчеркнуть, что до начала терапии в группе Альфа Д3­Тева (альфакальцидола) было больше пациенток с ≥ 1 переломом в анамнезе по сравнению с группой кальция + витамин D3 (табл. 4). Тот факт, что Альфа Д3­Тева (альфакальцидол) показал себя как более эффективный препарат, даже несмотря на это различие, несомненно, заслуживает внимания.

Некоторые исследователи высказывали предположение о том, что полиморфизм гена рецептора витамина D может отвечать за более выраженный терапевтический ответ на витамин D и его метаболиты, наблюдаемый в азиатской популяции по сравнению с европейцами. Однако настоящее исследование подтвердило высокую эффективность Альфа Д3­Тева (альфакальцидола) у европейских пациенток. Кроме того, согласно данным исследования Rapuri и соавт. (2004), различные генотипы рецептора витамина D не оказывают никакого влияния на ответ на лечение кальцитриолом.

В медицинской литературе пока еще часто можно встретить противоречивые дискуссии относительно того, действительно ли у пациентов с остеопорозом аналоги D­гормона превосходят по эффективности витамин D. Следует отметить, что эффективность комбинации «кальций + витамин D» доказана только при наличии дефицита витамина D, в то время как у женщин с ПМО и нормальным содержанием витамина D какие­либо существенные эффекты от этой комбинации не развиваются вовсе. Назначение витамина D, по сути, не является лекарственной терапией, а лишь представляет собой заместительный прием диетической добавки к рациону. Вследствие существования механизма отрицательной обратной связи, который регулирует последний этап превращения 25(ОН)D в активный гормон 1,25­дигидроксивитамин D в почках, пероральный прием витамина D никогда не приведет к увеличению уровней D­гормона. Это означает, что у пациентов с восполненными уровнями витамина D терапевтического эффекта на костную ткань, мышцы и другие органы­мишени можно достигнуть только при назначении аналогов D­гормона. Подобным образом пациенты с дефицитом D­гормона вследствие сниженной активности 1­альфа­гидроксилазы в почках (например, женщины с ПМО) оказываются более или менее резистентными к лечению витамином D. Явление резистентности к витамину D также наблюдалось у пациентов со сниженной аффинностью рецепторов витамина D.

Альфа Д3­Тева (альфакальцидол) активируется в печени и других органах­мишенях, в том числе в костной ткани, и является пролекарством D­гормона. Благодаря этому дефицит D­гормона может быть эффективно восполнен в обход природной почечной системы регуляции. Резистентность к витамину D, вызванная дефицитом соответствующих рецепторов, также может быть успешно купирована с помощью аналогов D­гормона, поскольку они влияют на экспрессию, активацию и восстановление нормальных свойств рецепторов витамина D.

Альфа Д3­Тева (альфакальцидол) предотвращает быструю утрату костной массы, характерную для постменопаузы, и улучшает качество кости путем коррекции мальабсорбции кальция в кишечнике и нормализации повышенного ремоделирования кости. Последний эффект достигается благодаря прямому ингибирующему действию на предшественников остео­кластов, что было показано в исследовании in vivo, а также путем тонкой регуляции функции дифференциации и функционирования остеобластов. Кроме того, в этот сложный процесс могут быть вовлечены специфические иммунорегуляторные Т­клетки, влияющие на эффективность альфакальцидола через такие механизмы, как появление более толерогенных антигенпрезентирующих клеток, снижение количества Т­хелперов, увеличение количества Т­супрессоров и активация цитокинового гомеостаза.

На крысах с удаленными яичниками, с моделью остеопороза с помощью гистоморфометрических и биохимических исследований было доказано, что пер­оральное введение альфакальцидола вызывает дозозависимое подавление остеокластической резорбции кости, что противоречит известной «стимуляции» in vitro. Непосредственное подавление резорбции кости при применении аналога D­гормона объясняют недавние открытия: альфакальцидол угнетает остеокластогенные механизмы in vivo путем уменьшения пула предшественников остеокласта в костном мозге, которые являются ключевым патогенетическим фактором потери костной массы в постменопаузальный период [28]. В отличие от обычных ингибиторов резорбции кости, таких как эстроген и бисфосфонаты, альфакальцидол стимулирует образование кости [32]. Это способствует улучшению «качества» кости, а также увеличивает количество трубчатых и спонгиозных костей. У пациентов, страдающих остепорозом, прием альфакальцидола более эффективен в отношении увеличения МПК, повышения прочности костной ткани по сравнению с применением только витамина D [33]. Данные потенциальные преимущества альфакальциферола по сравнению с витамином D относительно влияния на микроструктуру кости были подтверждены при микро­КТ­сканировании [34]. Также было доказано на моделях крыс, у которых были удалены паращитовидные железы, что альфакальцидол оказывает прямое анаболическое действие на прочность костной ткани и костную массу, независимо от абсорбции кальция и подавления РТН [33], на фоне постоянной инфузии РТН.

Достоверно подтверждено непосредственное влияние аналога D­гормона на функцию остеобласта (пролиферация, апоптоз, экспрессия специфических костных протеинов и факторов роста), а также на минерализацию [20, 29, 35]. Недавно был выявлен анаболический эффект D­гормона на кости у крыс после овариэктомии, особенно в сочетании с другим средством с мощным антирезорбтивным действием [36]. Данный анаболический эффект проявляется, даже несмотря на достоверное снижение активности остео­класта, то есть такое влияние D­гормона не зависит от функционирования и активности остеобласта.

Дендриты имеют очень важное значение для распознавания механизмов потери костной массы в постменопаузальный период [21]. Некоторые исследователи продемонстрировали in vitro подавление дендритов рецепторами витамина D и in vivo их способность выявлять антиген, который стимулирует активацию Т­клеток и пролиферацию, а также продукцию цитокинов, способствующих резорбции, которая вызвана выведением D­гормона [31, 37]. Эти данные подтверждают, что дендриты презентуют новую мишень для аналога D­гормона, что позволит снизить потерю костной массы при ПМО.

Известно, что потеря костной массы часто наблюдается после хирургических вмешательств на яичниках. В исследовании DEXA изучалось влияние приема альфакальцидола у женщин после билатеральной овариэктомии [38]. В исследование были включены женщины, перенесшие операцию по удалению яичников до наступления менопаузального периода (> 6 мес. после операции), у которых потеря костной массы составила более стандартного отклонения (–1 SD) по Т­критерию. Они были разделены на три группы: контрольную; приема альфакальцидола в дозе 0,25 мг; применения альфакальцидола в дозе 0,5–0,75 мг в сутки. Все пациентки соблюдали диету, которая заключалась в обязательном потреблении приблизительно 800 мг кальция в сутки. Спустя год в группе плацебо МПК в поясничной области уменьшилась на 3,6 %. В то же время в группе приема альфакальцидола в дозе 0,25 мг данный показатель составил только –3,2 %. В группе же применения альфакальцидола в дозе 0,5–0,75 мг в сутки удалось достичь достоверного снижения показателя потери костной массы (–0,8 %) [38]. В данном исследовании убедительно доказан дозозависимый эффект альфакальцидола.

В метаанализе исследований продемонстрирована большая эффективность аналогов D­гормона (альфакальцидол, кальцитриол) по сравнению с применением только витамина D [9], поскольку первые оказывают большее влияние на МПК. Спустя 12 месяцев лечения разница между группами была статистически достоверной как для тела в целом (Р < 0,03), так и для области предплечья (Р < 0,01). Прием аналогов D­гормона позволяет достоверно снизить риск вертебральных переломов (ОР = 0,64; 95% ДИ 0,44–0,92), подобный эффект отсутствует при применении только витамина D [9].

В другом метаанализе было доказано, что аналог D­гормона оказывает положительное влияние на костную массу и, что особенно важно, на риск вертебральных переломов (ОР = 0,53; 95% ДИ 0,47–0,60) [40] и невертебральных переломов (ОР = 0,34; 95% ДИ 0,16–0,71). Факт того, что в двух различных независимых метаанализах были продемонстрированы сходные результаты, является весомым доказательством эффективности аналогов D­гормона в снижении риска вертебральных переломов. В сравнительном метаанализе Richy et al. [41] также были получены сведения, подтверждающие более высокую эффективность аналогов D­гормона в увеличении вертебральной костной массы и снижении риска вертебральных и невертебральных переломов по сравнению с приемом только витамина D при ПМО.

Во время исследования не было отмечено случаев гиперкальциемии в группе, получавшей лечение альфакальцидолом. Важно отметить, что не отмечалось формирования конкрементов в почках на фоне лечения данным препаратом. Наши данные нашли подтверждение в Post­marketing Surveillance Study [18]. 13 550 пациенток с ПМО в возрасте старше 60 лет, получавших альфакальцидол в дозе 0,5–1 мг в день, наблюдались на протяжении 6 лет. Побочные эффекты отмечались лишь у 1,1 % участников. Гиперкальциемия (кальций сыворотки крови > 11 мг/дл) встречалась у 0,22 % пациенток; случаев формирования конкрементов в почках не было вообще [18]. Риск развития гиперкальциемии при приеме кальцитриола более высокий. При попадании в организм кальцитриол немедленно и непосредственно влияет на VDR клеток слизистой оболочки кишечника, что способствует абсорбции кальция в кишечнике. Это, в свою очередь, приводит к быстрому увеличению кальция в сыворотке крови [25]. За период исследования изменений уровня креатинина на фоне лечения отмечено не было.

Метаанализ клинических исследований убедительно продемонстрировал более высокую эффективность аналогов D­гормона (альфакальцидола (Альфа Д3­Тева), кальцитриола) по сравнению с витамином D при ПМО. Во всех этих исследованиях аналоги D­гормона оказывали значительно более выраженное влияние на МПК.

Настоящее исследование подтвердило позиции ­ Альфа Д3­Тева (альфакальцидола) как эффективного препарата для лечения ПМО. Альфа Д3­Тева (альфакальцидол) значительно превосходил витамин D в отношении увеличения костной массы и, возможно, снижения риска вертебральных переломов. Полученные результаты могут служить убедительным ответом на вопрос о целесообразности лечения Альфа Д3­Тева (альфакальцидолом): с одной стороны, витамина D оказалось недостаточно для эффективного лечения ПМО, а с другой — побочные эффекты развивались с одинаковой частотой в обеих группах терапии.

Учитывая высокую эффективность и хорошую переносимость, безопасность долгосрочного лечения и простой режим приема, способствующие длительной приверженности пациентов к лечению, а также умеренную стоимость суточной дозы, у женщин с постменопаузальным остеопорозом Альфа Д3­Тева (альфакальцидол) можно рассматривать как препарат выбора.

 Список литературы находится в редакции

 Печатается в сокращении 

Впервые опубликовано: Rheumatology International, 2006; 26: 445­543



Вернуться к номеру