Інформація призначена тільки для фахівців сфери охорони здоров'я, осіб,
які мають вищу або середню спеціальну медичну освіту.


Підтвердіть, що Ви є фахівцем у сфері охорони здоров'я.

 

International neurological journal 3(13) 2007

Back to issue

Генетика идиопатических генерализованных эпилепсий

Authors: Mark Gardiner, University College, London, UK

Categories: Neurology

Sections: Specialist manual

print version


Summary

По происхождению идиопатические генерализованные эпилепсии (ИГЭ) являются первично-генетическими. Они включают эпилепсии с редким улучшением состояния, а также моногенные эпилепсии и более распространенные формы, которые являются семейными, но манифестируют как комплекс. Благодаря недавним достижениям было продемонстрировано, что многие моногенные ИГЭ являются ионными каналопатиями. К ним относятся доброкачественные семейные судороги новорожденных, которые возникают в связи с мутациями KCNQ2 или KCNQ3; генерализованная эпилепсия с фибрильными судорогами плюс, развивающаяся вследствие мутации в SCN1A, SCN2A, SCN1B и GABRG2; аутосомно-доминантная ювенильная миоклоническая эпилепсия (ЮМЭ), развивающаяся в результате мутаций в GABRA1 и CLCN2, в совокупности с различными подтипами ИГЭ. Также наблюдается прогресс в понимании ИГЭ, течение которых стабильно, без улучшений. Гаплотип в гене Malic Enzyme 2 (ME2) увеличивает риск развития ИГЭ у гомозиготных особей. Пять пропущенных мутаций идентифицированы в EFHC1 в 6 из 44 семей с ЮМЭ. Редко встречающиеся последовательные варианты идентифицированы в CACNA1H в спорадических случаях у пациентов с абсансной эпилепсией в детском возрасте в китайской популяции. Полученные данные способствуют возникновению новых подходов в диагностике и лечении.

The idiopathic generalized epilepsies (IGEs) are considered to be primarily genetic in origin. They encompass a number of rare mendelian or monogenic epilepsies and more common forms which are familial but manifest as complex, non-mendelian traits. Recent advances have demonstrated that many monogenic IGEs are ion channelopathies. These include benign familial neonatal convulsions due to mutations in KCNQ2 or KCNQ3, generalized epilepsy with febrile seizures plus due to mutations in SCN1A, SCN2A, SCN1B, and GABRG2, autosomal-dominant juvenile myoclonic epilepsy (JME) due to a mutation in GABRA1 and mutations in CLCN2 associated with several IGE sub-types. There has also been progress in understanding the non-mendelian IGEs. A haplotype in the Malic Enzyme 2 gene, ME2, increases the risk for IGE in the homozygous state. Five missense mutations have been identified in EFHCJ in 6 of 44 families with JME. Rare sequence variants have been identified in CACNA1H in sporadic patients with childhood absence epilepsy in the Chinese Han population. These advances should lead to new approaches to diagnosis and treatment.


Keywords

генетика, идиопатические генерализованные эпилепсии, ионные каналы.

genetics, idiopathic generalized epilepsy, ion channels.

По происхождению идиопатические генерализованные эпилепсии (ИГЭ) являются первично-генетическими. Не так давно в вопросе понимания генетической основы доброкачественных и моногенных ИГЭ прояснилось многое. Их относят к категории нарушений в ионных каналах. К сожалению, процесс понимания обобщенных семейных ИГЭ, которые проявляются как комплекс, без признаков доброкачественного течения, осуществляется медленно. В этом обзоре мы рассматриваем недавно появившиеся сообщения о генах, в частности BRD2, EFHC1, ME2 и CACNA1H.

Идиопатические генерализованные эпилепсии с доброкачественным течением
 
Доброкачественные семейные неонатальные судороги: мутации KCNQ2 и KCNQ3
 
Доброкачественные семейные неонатальные судороги (ДСНС) — это редко встречающаяся аутосомно-доминантная идиопатическая эпилепсия. Судорожные приступы развиваются у новорожденных от нормальных родов со 2-го или 3-го дня жизни и обычно возобновляются к 6-й неделе. Типичные приступы — генерализованные, с тонической и клонической фазами; однако может развиваться и фокальный компонент. Неврологический статус и интеллектуальное развитие у этих новорожденных обычно в норме. Почти у 10 % пациентов судорожные приступы могут повторяться в более позднем возрасте.

ДСНС клинически и генетически гетерогенны. Первый локус эпилепсии, определенный анализом сцепления, смоделированным EBN1, был выявлен на хромосоме 20q у 19 пациентов с ДСНС, представляющих 4 поколения одной семьи. На 6 других родословных это сцепление подтвердилось. На примере другой семьи была продемонстрирована клиническая гетерогенность, однако не было выявлено сцепления с EBN1. Позднее генетическая гетерогенность была продемонстрирована на примере другой семьи, ни у кого из членов которой не было судорожных приступов после достижения 2-месячного возраста. EBN1 был исключен анализом сцепления, а второй локус (EBN2) определили на хромосоме 8q. Гены для EBN1 и EBN2 определены как потенциалзависимые калиевые каналы, KCNQ2 и KCNQ3. KCNQ2 определен по характерной субмикроскопической делеции на хромосоме 20q13.3 и является гомологом гена потенциалзависимых калиевых каналов KCNQ1. В семьях, где есть ДСНС, в том числе и в семье, у членов которой впоследствии развились миокимии, выделено по крайней мере шесть аллелей KCNQ2. KCNQ3 определились в последовательности сДНК с выраженной гомологичностью к KCNQ2. Новый ген, KCNQ3, на 69 % является идентичным KCNQ2 и имеет те же карты критических областей EBN2 на хромосоме 8q24. Мутация KCNQ3 определяется у больных ДСНС / EBN2.

В ЦНС гены KCNQ играют важную роль в регуляции возбудимости нейронов путем контролирования потенциала действия и синаптической передачи. Мутация в KCNQ1 может обусловливать пароксизмальные нарушения сердечного ритма в виде удлиненного QT и синдрома Джервелла — Ланга — Нильсона (Jervell — Lange — Nielson), а мутация KCNQ4 является причиной врожденной глухоты.

Гетерометрический набор KCNQ2 и KCNQ3 раскодирует субъединицы калиевых каналов, образует М-канал. Это является промежуточным звеном между медленно активирующимся и неактивирующимся М-током, который является главным регулятором возбудимости нейронов. Мутации KCNQ2 и KCNQ3 обусловливают развитие ДСНС в С-окончаниях , которые являются промежуточными скоплениями в М-канале. снижение М-тока, обусловленное мутациями KCNQ2 и KCNQ3, встречается в 20–25 % случаев и свидетельствует о том, что мозг может быть особенно чувствительным к изменениям проводимости калия, обусловленным гипервозбудимостью.
 
Генерализованная эпилепсия с фебрильными судорогами плюс и тяжелая миоклоническая эпилепсия новорожденных: мутации в SCN1A, SCN2A, SCN1B и GABRG2

Генерализованная эпилепсия с фебрильными судорогами плюс (ГЭФС+) — это аутосомно-доминантная эпилепсия, впервые описанная в 1997 году. Наиболее распространенный фенотип ГЭФС+ характеризуется началом заболевания в детском возрасте с приступов множественных фебрильных судорог, сохраняющихся до 6-летнего возраста, а также афибрильными судорогами, в том числе абсансами, миоклоническими приступами, атоническими приступами и редко миоклонико-астатической эпилепсией. Большую семью с ГЭФС+ картировали по хромосоме 2q24 и определили мутацию в SCN1A. Мутация в SCN1A также выявлена в 2 японских семьях, не родственных между собой, с фибрильными судорогами в сочетании с афибрильными парциальными приступами.

Мутация de novo в SCN1A впоследствии была определена у пациентов с тяжелой миоклонической эпилепсией в период новорожденности (ТМЭН), в результате которой также развивались судороги, сопровождающиеся лихорадкой, которые свидетельствовали о более тяжелом фенотипе. ТМЭН впервые была описана Dravet в 1978 году. Характерным является то, что до появления приступов на первом году жизни ребенок развивается нормально. Генерализованные или парциальные фибрильные судороги развиваются вслед за афибрильными судорогами, включая миоклонические, абсансные, тонико-клонические и парциальные приступы. У многих пациентов в семейном анамнезе отмечены приступы, состоящие из нескольких фенотипов, определяемых при ГЭФС+ и подтверждающих, что ТМЭН — это самый тяжелый фенотип в составе ГЭФС+. Мутация в третьем гене натриевых каналов, SCN2A, декодирующая канальную субъединицу α2, выявлена у пациентов с фибрильными судорогами в сочетании с афибрильными судорогами, ассоциированными с ГЭФС+. Мутация SCN2A также обнаружена в семьях с доброкачественными семейными судорогами неонатального периода и периода младенчества (ДССНМ), эпилепсией, сходной с доброкачественными семейными неонатальными судорогами (см. выше), но при этих видах эпилепсии судороги впервые развиваются в возрасте старше 1 месяца. Фактически, мутация SCN1A является специфичной для ДССНМ. Мутация SCN1В (C121W) недавно была обнаружена в другой семье с ГЭФС+. Она изменяет сохраненный остаток цистеина, который разрывает дисульфидный мостик, в норме поддерживающий иммуноглобулиноподобные связи во внеклеточной среде β1-субъединицы. Коэкспрессия C121W мутации β1-субъединицы у человека с α-субъединицей в мозге крысы в ооцитах Xenopus laevis обусловливает инактивацию медленных натриевых каналов, через которые осуществляется медленный ток натрия внутрь клетки, а также увеличивает деполяризацию мембран и гипервозбудимость нейронов.

При первичной мутации SCN1A у больных с ГЭФС+ обнаруживается поврежденная аминокислота в потенциалзависимом сегменте S4. Функциональные проявления трех мутаций SCN1A исследовались при гетерогенной экспрессии β1- и β2-субъединиц в культивированных клетках молочной железы. Все три мутации изменяли активацию каналов, что приводило к постоянному току натрия внутрь клетки. Таким образом, гипервозбудимость нейронов снова развивается в результате усиления деполяризации мембраны, как при мутации SCN1В. Однако большинство мутаций SCN1A, обусловливающих развитие ТМЭН, останавливают кодон белка и приводят к утрате его функций. Таким образом, тяжелые мутации SCN1A de novo лежат в основе многих случаев развития ТМЭН. Случаи возникновения этой патологии, которые имели место в семьях с ГЭФС+, подтверждают, что мутации SCN1A взаимодействуют с модифицированными генами, предопределяя фенотип.

Фенотип ГЭФС+ также образуется вследствие мутаций в других генах. В двух семьях с ГЭФС+ мутации развивались в γ-субъединице гена рецептора гамма-аминомаслянной кислоты (ГАМКА), GABRG2. Связывание с ГАМК приводит к полному открытию хлорных каналов, в результате чего угнетается активность нейронов. При первой мутации происходит замена серина на метионин во внеклеточной петле между трансмембранными сегментами М2 и М3. Это снижает амплитуду ГАМК-активированных потоков в ооцитах Xenopus laevis и клетках НЕК293, но не нарушает потенцирование диазепама. Вторая мутация вызывает преждевременную остановку кодона в созревшем белке. Это полностью нарушает чувствительность к ГАМК в ооцитах Xenopus laevis, что выражается мутацией γ2-субъединицы. Рецепторы, содержащие мутантную субъединицу, не достигают поверхности клеток при взаимодействии с клетками НЕК293. Мутация в GABRG2 также образует фенотип фебрильных судорог и абсансной эпилепсии у детей.

Аутосомно-доминантная ювенильная эпилепсия: мутация GABRА1

ГАМКА-рецепторы преимущественно располагаются в местах быстрого угнетения синаптической передачи в мозге, и дисфункция этих рецепторов долгое время рассматривалась в структуре развития эпилепсии. Мутация GABRА1 была недавно описана в большой французско-канадской семье с аутосомно-доминантным фенотипом, в которой все члены болеют ювенильной миоклонической эпилепсией (ЮМЭ). У всех больных отмечались миоклонические и генерализованные тонико-клонические судороги с генерализованными нарушениями на ЭЭГ по типу «полиспайк-и-волна». При сканировании генома выявлено связывания с хромосомой 5q34, содержащей кластер субъединиц генов ГАМКА-рецептора: GABRВ2, GABRА1 и GABRG2. У гетерозиготных больных выявлена изолированная мутация Ala322Asp в GABRА1.

Это первый пример мутации, изолированной в устойчивом фенотипе и ответственной за синдром ИГЭ в целом. Подобной мутации не было выявлено у 83 пациентов со спорадическими ИГЭ, включая ЮМЭ и абсансную эпилепсию у детей (АЭД). У некоторых из этих пациентов был отягощен семейный анамнез по различным эпилептическим синдромам.

 Мутации CLCN2, ассоциированные с идиопатическими генерализованными эпилепсиями

В исследованиях генома, проведенных у большого числа семей, страдающих общеизвестными подтипами ИГЭ, идентифицирован чувствительный локус на хромосоме 3q26. Одним из рассматриваемых в этом участке генов был ген CLCN2, который кодирует закрытие потенциалзависимых хлорных каналов.

Анализ мутаций этого гена у больных из 46 неродственных между собой семей привел к идентификации 3 различных гетерозиготных мутаций в трех семьях, где были больные одним из четырех наиболее часто встречающихся видов ИГЭ: АЭД, ювенильной абсансной эпилепсией, ЮМЭ и эпилепсией с приступами grand-mal при пробуждении. В результате мутации преждевременно останавливался кодон (M200fsx231), развивался атипичный сплайсинг (del 74-117) и происходила замена одиночной аминокислоты (G715E).

CLC-2 представлен в мозге, особенно в нейронах, которые угнетаются ГАМК, и предполагается, что он играет определенную роль в поддержании низкой концентрации хлора внутри клетки, что является необходимым для угнетения ГАМК-ответа. При функциональном анализе мутантных каналов выявлено утрату функции при первых двух мутациях, по предварительным данным, проявляющаяся накоплением хлора внутри клетки и уменьшением угнетения ГАМК-ответа или даже переходом в возбуждение. В противоположность этому, мутантные каналы G715E имеют нормальную амплитуду, но нарушенной потенциалзависимой синхронизацией, что приводит к открыванию этих каналов и уменьшению отрицательного потенциала. Эти функции в совокупности могут обусловливать гипервозбудимость ГАМКергических синапсов путем увеличения тока хлора вне клетки во время реполяризации.

 Идиопатические генерализованные эпилепсии с течением без улучшения 

Некоторые признаки ставят под сомнение те результаты генетических анализов ИГЭ, которые имеют комплексные признаки наследственности, в особенности фенотипические характеристики отдельных синдромов частично совпадают, и в пределах одной родословной часто могут встречаться различные синдромы ИГЭ. На 18-й хромосоме может определяться локус, который обычно появляется при различных ИГЭ, дебютирующих в юношеском возрасте: ЮМЭ, ЮАЭ и эпилепсии с генерализованными тонико-клоническими судорогами. При последующем анализе полиморфизма отдельного нуклеотида определен гаплотип в гене Malic Enzyme 2, при котором увеличивается риск развития ИГЭ у гомозиготных людей (OR, 6,1). Данный фермент определяется при нейрональном синтезе ГАМК. Эти результаты подтвердили, что нарушение синтеза ГАМК может предопределять начало ИГЭ в юношеском возрасте. В двух исследованиях, проведенных недавно, прояснилось генетическое строение ИГЭ, подтвердилось, что АЭД и ЮАЭ находятся в тесном генетическом родстве, и, таким образом, представления о ЮМЭ стали более определенными. Достигнут немалый прогресс в понимании генетической основы миоклонической эпилепсии: в более чем 50 исследованиях выявлено много наследственных фенотипов, в том числе и ИГЭ.

 Ювенильная миоклоническая эпилепсия

Ювенильная миоклоническая эпилепсия — это одна из частых форм ИГЭ. В структуре всех эпилепсий она составляет 5–10 %. Чаще всего ею болеют лица в возрасте от 8 до 26 лет. Для ЮМЭ характерен миоклонус в утренние часы и симметричные толчкоподобные судороги, преимущественно в верхних конечностях, которые провоцируют переутомление, прием алкоголя и менструации. У более чем 90 % больных также развиваются генерализованные тонико-клонические приступы, а у 30 % — абсансные. На ЭЭГ выявляются билатеральные симметричные изменения по типу «полиспайк-и-волна», частотой 4–6 Гц, хотя может быть и нормальная картина.

Давно установлен генетический компонент ЮМЭ, хотя тип наследования не определен. Предполагаются следующие виды наследования этой патологии: аутосомно-доминантный, аутосомно-рециссивный, двухлокусный, мультифакториальный.

В четырех исследованиях, проводенных на двух группах, было доказано наличие локусов, предрасполагающих к развитию ЮМЭ на хромосоме 6р, обозначенных EJM1. В 1988 году Greenberg и соавт. провели сочетанный анализ 24 семей, в которых пробанд болел ЮМЭ, с применением классических маркеров HLA и пропердина фактора В (BF). В 1991 году в исследованиях отдельных невзаимосвязанных групп, состоящих из 33 немецких семей, представлены дополнительные доказательства наличия локуса на хромосоме 6р. В исследовании, проводимом в одной большой родословной, с применением микросателлитных маркеров на хромосоме 6р получили максимальное соотношение — 3,67 (θm=f = 0) между центромерным маркером D6S257 и признаком, определяющим клинику ЮМЭ, или ЭЭГ, отображающей диффузные мультиспайки частотой 3,5–6 Гц и комплексы медленных волн. Недавно было выявлено значительное нарушение равновесия между ЮМЭ и центральным гаплотипом в области 6р21, с пиком LD в гене BRD2 (RING3), в котором выявлено две области SNPs, ассоциированные с ЮМЭ. В двух исследованиях отдельных групп не удалось получить доказательств наличия локуса на хромосоме 6р. Недавно в 6 из 44 семей с ЮМЭ было выявлено пять пропущенных мутаций. Эти гены картировались по 6р12-р11 и кодировали белок с основным плечом EF, который может сыграть немалую роль в развитии апоптоза. Эта работа открыла новые перспективы в патофизиологии ЮМЭ.

Участки хромосом, содержащие гены субъединиц нейрональных никотиновых ацетилхолиновых рецепторов, исследовались в 35 родословных на предмет связи с ЮМЭ. Максимальное многостороннее соотношение — 4,18 было выявлено на 15q14 при предположении гетерогенности при α = 0,64. При анализе рекомбинантных составляющих выявлено интервал в 10 сМ между D15S144 и D15S1012 в области локализации гена. Субъединица α-7 нейронального никотинового ацетилхолинового рецептора (CHRNA7) картирована в пределах этого интервала и поэтому является прекрасным кандидатом в гены. Эти результаты подтверждают, что большинство восприимчивых к ЮМЭ локусов картировано в данной области на хромосоме 15q. Однако это не способствует расширению фенотипа ИГЭ. В этой области определена ассоциация с полиморфизмом гена коннексин 36. Совсем недавно при проведении анализа с семью микросателлитными маркерами, содержащими зону CHRNA7, не удалось достичь репликации цепи в 11 семьях, репликация цепи, по крайней мере 2 члена в которых болеют ЮМЭ.

 Абсансная эпилепсия

Доминирование абсансных приступов в клиническом фенотипе имеет место по крайней мере при трех следующих синдромах: АЭД, ЮАЭ и эпилепсия с миоклоническими абсансами. К сожалению, в большинстве генетических исследований больных с абсансными приступами или их электрофизиологических данных использовали такие отличительные признаки, которые не вписывались в общепринятую терминологию.

Первым исследованием, в котором применялась современная классификация синдромов для постановки диагноза у пробанда, провели Beck-Mannagetta и Janz. Из 671 родственника в первом поколении у 151 пробанда с АЭД и ЮАЭ 33 лица (4,9 %) страдали эпилепсией; процентное соотношение среди родителей, сибсов и детей было одинаковым. У этих родственников зарегистрированы различные эпилептические синдромы, но почти у трети из них отмечалась абсансная эпилепсия.

По очевидным причинам сделать какие-либо выводы по этим исследованиям довольно сложно. Конечно, в них не представлены четкие доказательства наследования изучаемых признаков по одному гену. Возникшие трудности с возрастспецифичностью этих синдромов привели к затруднениям распознавания по доминантному типу наследования. Доля сибсов, которые были больны или у которых определялись изменения на ЭЭГ, превышала ожидаемый риск в популяции, но была менее 25 %, значения, ожидаемого для аутосомно-рециссивных расстройств. Это согласуется с так называемой мультифакториальной моделью наследования. Молекулярно-генетические аспекты абсансных приступов у людей и грызунов были рассмотрены в недавних исследованиях.

 Абсансная эпилепсия у детей

Абсансная эпилепсия у детей (АЭД) не является общеизвестной формой ИГЭ, но хорошо изучена генетическая предрасположенность к этому заболеванию. Частота АЭД составляет 6–8 на 100 000 детей в возрасте до 15 лет. Абсансные приступы любого типа (кроме миоклонических абсансов) могут развиваться очень часто. Генерализованные тонико-клонические приступы развиваются в 40 % случаев. Также могут развиваться и неклассифицированные приступы. Пациенты обычно не имеют неврологических и когнитивных расстройств. На ЭЭГ выявляются билатеральные симметричные и синхронные нарушения частотой 3 Гц по типу комплексов «спайк — волна» на фоне нормальной электрической активности.

В недавно проведенных исследованиях представлены доказательства связи АЭД с тонико-клоническими приступами и спайками частотой 3–4 Гц и комплексами «мультиспайк — медленная волна» на ЭЭГ с хромосомой 8q24. В двух связанных анализах предположили аутосомно-доминантное наследование с 50 % пенетрантностью, дающей Zmax 3,6 на D8S502 в пяти поколениях семьи из Индии. Также есть доказательства генетически обусловленных абсансных приступов на хромосоме 5.

В исследованиях пациентов в Китае недавно получены доказательства связи CACNG3 и кластера гена рецептора ГАМК на 15q и определены мутации CACNA1H.


Bibliography

1. Scheffer I.E., Berkovic S.F. The genetics of human epilepsy // Trends. Pharmacol. Sci. — 2003. — 24. — 428-33.
2. Noebels J.L. Exploring new gene discoveries in idiopathic generalized epilepsy // Epilepsia. — 2003. — 44, suppl. 2. — 16-21.
3. Steinlein O.K. Genes and mutations in human idiopathic epilepsy // Brain Dev. — 2004. — 26. — 213-8.
4. Gourfinkel-An. I., Baulac S., Nabbout R. et al. Monogenic idiopathic epilepsies // Lancet Neural. — 2004. — 3. — 209-18.
5. Rett A., Teubel R. Neugeborenen Krampfe im Rahmen einer epilep-tisch belasten Familie // Wien Klin. Wochenschr. — 1964. — 76. — 609-13.
6. Leppert M., Anderson V.E., Quattlebaum T. et al. Benign familial neonatal convulsions linked to genetic markers on chromosome 20 // Nature. — 1989. — 337. — 647-8.
7. Malafosse A., Leboyer M., Dulac O. et al. Confirmation of linkage of benign familial neonatal convulsions to D20S19 and D20S20 // Hum. Genet. — 1992. — 89. — 54-8.
8. Ryan S.G., Wiznitzer M., Hollman C. et al. Benign familial neonatal convulsions: evidence for clinical and genetic heterogeneity // Ann. Neural. — 1991. — 29. — 469-73.
9. Lewis T.B., Leach R.J., Ward K. et al. Genetic heterogeneity in benign familial neonatal convulsions: identification of a new locus on chromosome 8q // Am. J. Hum. Genet. — 1993. — 53. — 670-5.
10. Singh N.A., Charlier C., Stauffer D. et al. A novel potassium channel gene, KCNQ2, is mutated in an inherited epilepsy of newborns // Nat. Genet. — 1998. — 18. — 25-9.
11. Dedek K., Kunath B., Kananura C. et al. Myokymia and neonatal epilepsy caused by a mutation in the voltage sensor of the KCNQ2 K+ channel // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. — 2001. — 98. — 12272-7.
12. Charlier C., Singh N.A., Ryan S.G. et al. A pore mutation in a novel KQT-like potassium channel gene in an idiopathic epilepsy family // Nat. Genet. — 1998. — 18. — 53-5.
13. Wang Q., Curran M.E., Splawski I. et al. Positional cloning of a novel potassium channel gene: KVLQT1 mutations cause cardiac arrhythmias // Nat. Genet. — 1996. — 12. — 17-23.
14. Neyroud N., Tesson F., Denjoy I. et al. A novel mutation in the potassium channel gene KVLQT1 causes the Jervell and Lange-Nielsen cardioauditory syndrome // Nat. Genet. — 1997. — 15. — 186-9.
15. Kubisch C., Schroeder B.C., Friedrich T. et al. KCNQ4, a novel potassium channel expressed in sensory outer hair cells, is mutated in dominant deafness // Cell. — 1999. — 96. — 437-46.
16. Wang H.S., Pan Z., Shi W. et al. KCNQ2 and KCNQ3 potassium channel subunits: molecular correlates of the M-channel // Science. — 1998. — 282. — 1890-3.
17. Cooper E.C., Aldape K.D., Abosch A. et al. Colocalization and coassembly of two human brain M-type potassium channel subunits that are mutated in epilepsy // Proc. Natl. Acad. Sie. USA. — 2000. — 97. — 4914-9.
18. Lerche H., Jurkat-Rott K., Lehmann-Horn F. Ion channels and epilepsy // Am. J. Med. Genet. — 2001. — 106. — 146-59.
19. Scheffer I.E., Berkovic S.F. Generalized epilepsy with febrile seizures plus. A genetic disorder with heterogeneous clinical phenotypes // Brain. — 1997. —120. — 479-90.
20. Wallace R.H., Wang D., Singh R. et al. Febrile seizures and generalized epilepsy associated with a mutation in the Na+-channel beta 1 subunit gene SCN1B // Nat. Genet. — 1998. — 19. — 366-70.
21. Baulac S., Gourfmkel-An I., Picard F. et al. A second locus for familial generalized epilepsy with febrile seizures plus maps to chromosome 2q21-q33 // Am. J. Hum. Genet. — 1999. — 65. — 1078-85.
22. Moulard B., Guipponi M., Chaigne D. et al. Identification of a new locus for generalized epilepsy with febrile seizures plus (GEFS+) on chromosome 2q24-q33 // Am. J. Hum. Genet. — 1999. — 65. — 1396-400.
23. Escayg A., MacDonald B.T., Meisler M.H. et al. Mutations of SCN1 A, encoding a neuronal sodium channel, in two families with GEFS+2 // Nat. Genet. — 2000. — 24. — 343-45.
24. Sugawara T., Mazaki-Miyazaki E., Ito M. et al. Nav l. l mutations cause febrile seizures associated with afebrile partial seizures // Neurology. — 2001. — 57. — 703-5.
25. Claes L., Del-Favero J., Ceulemans B. et al. De novo mutations in the sodium-channel gene SCN1A cause severe myoclonic epilepsy of infancy // Am. J. Hum. Genet. — 2001. — 68. — 1327-32.
26. Sugawara T., Mazaki-Miyazaki E., Fukushima K. et al. Frequent mutations of SCN1A in severe myoclonic epilepsy in infancy // Neurology. — 2002. — 58. — 1122-4.
27. Ohmori I., Ouchida M., Ohtsuka Y. et al. Significant correlation of the SCN1A mutations and severe myoclonic epilepsy in infancy // Biochem. Biophys. Res. Commun. — 2002. — 295. — 17-23.
28. Dravet C. Les epilepsies graves de 1”enfant // Vie
Med. — 1978. — 8. — 543-8.
29. Singh R., Andermann E., Whitehouse W.P. et al. Severe myoclonic epilepsy of infancy: extended spectrum of GEFS+? // Epllepsia. — 2001. — 42. — 837-44.
30. Heron S.E., Grassland K.M., Andermann E. et al. Sodium-channel defects in benign familial neonatal-infantile seizures // Lancet. — 2002. — 360. — 851-2.
31. Berkovic S.F., Heron S.E., Giordano L. et al. Benign familial neonatal-infantile seizures: characterization of a new sodium channelopathy // Ann. Neural. — 2004. — 55. — 550-7.
32. Wallace R.H., Scheffer I.E., Parasivam G. et al. Generalized epilepsy with febrile seizures plus: mutation of the sodium channel subunit SCN1B // Neurology. — 2002. — 58. — 1426-9.
33. Lossin C., Wang D.W., Rhodes T.H. et al. Molecular basis of an inherited epilepsy // Neuron. — 2002. — 34. 877-84.
34. Baulac S., Huberfeld G., Gourfinkel-An I. et al. First genetic evidence of GABA(A) receptor dysfunction in epilepsy: a mutation in the gamma2-subunit gene // Nat. Genet. — 2001. — 28. — 46-8.
35. Harkin L.A., Bowser D.N., Dibbens L.M. et al. Truncation of the GABA(A)-receptor gamma2 subunit in a family with generalized epilepsy with febrile seizures plus // Am. J. Hum. Genet. — 2002. — 70. — 530-6.
36. Bianchi M.T., Song L., Zhang H. et al. Two different mechanisms of disinhibition produced by GABAA receptor mutations linked to epilepsy in humans // J. Neurosci. — 2002. — 22. — 5321-7.
37. Wallace R.H., Marini C., Petrou S. et al. Mutant GABAA receptor gamma2-subunit in childhood absence epilepsy and febrile seizures // Nat. Genet. — 2001. — 28. — 49-52.
38. Cossette P., Liu L., Brisebois K. et al. Mutation of GABRA1 in an autosomal dominant form of juvenile myoclonic epilepsy // Nat. Genet. — 2002. — 31. — 184-9.
39. Sander T., Schulz H., Saar K. et al. Genome search for susceptibility loci of common idiopathic generalized epilepsies // Hum. Mol. Genet. — 2000. — 9. — 1465-72.
40. Haug K., Warnstedt M., Alekov A.K. et al. Mutations in CLCN2 encoding a voltage-gated chloride channel are associated with idiopathic generalized epilepsies // Nat.
Genet. — 2003. — 33. — 527-32.

Similar articles

Authors: Николь И. ВОЛЬФ, Томас БАСТ, Отдел детской неврологии, университетская детская больница, Хейдельберг, Германия; Роберт СУРТЕС, Неврологическое научное объединение, Институт детского здоровья, Университетский колледж, Лондон, Великобритания
International neurological journal 1(5) 2006
Date: 2008.05.07
Categories: Neurology
Sections: Specialist manual
Authors: А. Николсон, Hope Hospital, Stott Lane, Salford, UK; Р.Е. Эплетон, Roald Dahl EEG Unit, Alder Hey Children’s Hospital, Liverpool, UK; Д.В. Чадвик, Д.Ф. Смит, The Walton Centre for Neurology and Neurosurgery, Fazakerley, Liverpool, UK
International neurological journal 1(1) 2005
Date: 2008.05.28
Categories: Neurology
Sections: Clinical researches

Back to issue