Інформація призначена тільки для фахівців сфери охорони здоров'я, осіб,
які мають вищу або середню спеціальну медичну освіту.


Підтвердіть, що Ви є фахівцем у сфері охорони здоров'я.

 

International journal of endocrinology 3 (27) 2010

Back to issue

Сосудистые нарушения в патогенезе неврологических расстройств при сахарном диабете

Authors: Евтюхин Р.А., Кафедра неврологии с клиникой Государственного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Санкт-Петербургский государственный медицинский университет имени академика И.П. Павлова Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

Categories: Endocrinology

print version

Введение

Одна из важных причин неврологических осложнений при сахарном диабете (СД) – макро­ и микроангиопатии, являющиеся, по данным многих авторов, основными причинами инвалидизации и смертности пациентов с сахарным диабетом [1]. Роль сосудистого компонента в патогенезе неврологических расстройств оценивается исследователями неоднозначно из­за многочисленных и зачастую противоречащих друг другу данных. Превалирующее число научных исследований по данной теме посвящено диабетической микроангиопатии и ее роли в патогенезе периферической полинейропатии [2]. Распространенность диабетической полинейропатии (ДПН) варьирует в зависимости от диагностических критериев, используемых в различных популяционных исследованиях. Так, частота нейропатии, определяемая на основании симптомов, составляет около 50 %, при проведении электронейромиографического исследования данная патология обнаруживается практически у 100 % больных СД. Анализ эпидемиологических исследований позволяет предположить, что частота выявляемой при клиническом обследовании полинейропатии составляет около 50 % [3]. Риск ампутаций по поводу заболеваний периферических сосудов у больных СД значительно выше, чем у здоровых людей. Более 40 % не обусловленных травмой ампутаций нижних конечностей проводится в связи с синдромом диабетической стопы (CДC) и гангреной нижних конечностей.

До настоящего времени нет данных о предпочтении сосудистой или метаболической теории в формировании ДПН. Это связано с участием многих патогенетических факторов в формировании осложнений СД. Недостаточно изученным компонентом патогенеза все еще остается дисфункция эндотелия.

Вместе с тем патогенетический подход к лечению данных расстройств предполагает назначение курсов препаратов, обладающих различными эффектами в отношении тонуса сосудов и свойств сосудистой стенки [4]. Подбор препаратов такого действия и составление адекватных схем терапии неврологических расстройств при СД представляется очень актуальным.

Цель работы — улучшить диагностику и повысить эффективность терапии больных путем коррекции сосудистых нарушений, имеющихся в патогенезе поражения периферической нервной системы при СД 2­го типа в сочетании с артериальной гипертензией (АГ).

Материал и методы исследования

Общее количество обследованных пациентов с СД 2­го типа в стадии декомпенсации, страдающих артериальной гипертензией, составило 93 (58 женщин и 35 мужчин); давность заболевания — 13,50 ± 1,24 года. Все пациенты получали пероральные сахаропонижающие препараты различных групп (бигуаниды, препараты сульфонилмочевины, ингибиторы a­глюкозидазы). Средний уровень систолического давления составил 159,0 ± 2,0 мм рт.ст., диастолического давления — 93,5 ± 1,5 мм рт.ст.

1­я группа пациентов (45 человек) получала периндоприл в дозировке 4 мг в сутки в течение трех месяцев. 2­я группа пациентов (48 человек) получала амлодипин в дозировке 5 мг в сутки в течение трех месяцев. Обследование пациентов проводилось в начале лечения, через два и три месяца от начала лечения. Критериями исключения являлись пациенты, получающие антикоагулянты прямого и непрямого действия, антиагреганты, больные СД на инсулинотерапии, пациенты с сопутствующими хроническими заболеваниями печени, почек, легких и онкологическими заболеваниями.

Контрольную группу составили 22 здоровых добровольца, группа не отличалась достоверно по половому составу и возрасту от групп обследуемых пациентов.

Диагноз ДПН устанавливался на основании жалоб больных, данных неврологического осмотра, исследования мышечной силы, болевой, вибрационной чувствительности, глубоких рефлексов. Исследование вибрационной чувствительности проводилось камертоном (128 Гц) на кончике большого пальца левой и правой стоп троекратно, с последующим вычислением среднего значения. Вибрационная чувствительность считалась сохранной, если пациент ощущал вибрацию 7 УЕ и более по шкале камертона. Умеренным считалось снижение порога вибрационной чувствительности при значениях 6–5 УЕ, значительным — при показателях ниже 4 УЕ.

Болевая чувствительность проверялась при помощи иглы. Укол наносился легко и быстро, не травмируя кожу пациента, от концевых фаланг пальцев вверх. Болевые раздражения наносились, чередуясь с тактильными; при этом исследуемый получал задание давать ответ «остро» на болевой раздражитель и «тупо» на тактильный. Болевая чувствительность считалась сохранной, если больной адекватно реагировал на все уколы. Порогом нарушения болевой чувствительности считался уровень, с которого пациент начинал ощущать уколы.

Определение содержания гликозилированного гемоглобина (HbA1с) в плазме крови проводилось методом иммуноингибирования с латексной агглютинацией на автоматическом биохимическом анализаторе Hitachi­911 («Берингер Мангейм», Германия).

Определение содержания фактора Виллебранда (ФВ) в плазме проводили методом твердофазного иммуноферментного анализа с использованием моноклональных антител к ФВ.

Электронейромиографическое исследование проводили на приборе Viking­IV (Nicolet, США). В основе метода лежит применение электрической стимуляции нервного ствола с последующей регистрацией и анализом вызванных потенциалов, отводимых с иннервируемых мышц или непосредственно с самого нервного ствола. Нейромиографию проводили в горизонтальном положении больного, в помещении с постоянной температурой 25 ± 2 °С. Для исследования скоростей распространения возбуждения по двигательным и чувствительным волокнам периферических нервов проводили стимуляциию n.peroneus, n.peroneus superficialis, n.tibialis.

Цветное дуплексное сканирование проводили на аппарате Quantum 2000/2000V (Siemens, Германия). Использовали сочетание возможностей В­режима реального масштаба времени, цветного допплеровского картирования и спектральной допплерографии. В В­режиме осуществляли визуализацию сосуда, оценивали проходимость, толщину комплекса интима­медиа (КИМ), выраженность стеноза; в С­режиме — наличие или отсутствие кровотока, дефекта наполнения, дифференцировку артерий и вен; в D­режиме — определение кровотока по типу кривой (магистральный, измененный магистральный, коллатеральный), количественные характеристики: максимальную систолическую скорость (МСС), минимальную диастолическую скорость (МДС), индекс резистивности (RI). Локацию проводили в стандартных точках: общая бедренная артерия, подколенная артерия, передняя тибиальная артерия (ПТА), задняя тибиальная артерия (ЗТА).

Магнитно­резонансную томографию проводили на аппарате Magnetom 63 SP (Siemens, Германия) с напряженностью магнитного поля 1,5 Тл. Использовалась поверхностная катушка; режим реконструкции 3D TOF.

Статистический анализ результатов проводили с использованием пакетов программ Instat 3 и SPSS 11,0. Рассчитывали параметры описательной статистики, достоверность различий в группах оценивали параметрическими и непараметрическими методами.

Результаты исследования и их обсуждение

При анализе жалоб и данных неврологического осмотра среди обследованных пациентов отмечены: боли в кистях и стопах — у 11 человек (24,2 %) в 1­й группе и у 9 (18,7 %) во 2­й; ощущения жжения и покалывания в кистях и стопах — у 13 (28,8 %) пациентов в 1­й группе и у 18 (37,5 %) во 2­й; онемения в кистях и стопах — у 29 (64,4 %) пациентов в 1­й группе и у 24 (47,9 %) во 2­й; ощущение усталости в голенях и стопах при продолжительной физической нагрузке — у 15 (33,3 %) пациентов в 1­й группе и у 22 (45,8 %) во 2­й.

В неврологическом статусе в 1­й группе у 20 (21,5 %) пациентов и во 2­й группе у 13 (27 %) больных определялись умеренная слабость и гипотрофия мышц дистальных отделов конечностей; у 36 (80 %) пациентов в 1­й группе и у 42 (89,3 %) во 2­й группе отмечалось понижение ахилловых рефлексов; снижение болевой чувствительности в кистях и стопах было выявлено у 31 (68,8 %) пациента в 1­й группе и у 28 (59,5 %) во 2­й группе; у 35 (77,7 %) пациентов в 1­й группе и у 27 (56,2 %) больных во 2­й группе была снижена вибрационная чувствительность на уровне лодыжки. Выявленные симптомы позволяли говорить о наличии у этих пациентов симметричной дистальной полинейропатии.

За время лечения 9 пациентов из 1­й группы и 6 из 2­й группы отмечали значительное уменьшение болей в кистях и стопах; уменьшилось чувство онемения у 15 пациентов в 1­й группе и у 13 пациентов во 2­й группе. Повышение болевой чувствительности отмечалось у 10 пациентов в 1­й группе и у 8 пациентов во 2­й группе.

Полученные за время лечения данные оценки неврологического статуса обследуемых больных позволяют судить о значительном улучшении субъективного и объективного состояния пациентов.

Показатели уровня HbA1с у всех обследуемых пациентов в начале лечения свидетельствовали о декомпенсации СД. У пациентов обеих групп наблюдалась отчетливая динамика снижения уровня HbA1с на фоне лечения сахаропонижающими препаратами. Компенсация СД у обследуемых пациентов была достигнута в течение двух месяцев от начала лечения.

Средний уровень систолического давления в 1­й группе пациентов (получавших периндоприл) до лечения составил 159,0 ± 2,0 мм рт.ст., после лечения — 138,7 ± 1,9 мм рт.ст. (р < 0,01). Средний уровень диастолического давления до лечения — 93,5 ± 1,5 мм рт.ст., после лечения — 79,0 ± 1,4 мм рт.ст. (р < 0,01); во 2­й группе пациентов (получавших амлодипин) средний уровень систолического давления до лечения составил 161 ± 2,3 мм рт.ст., после лечения — 139,6 ± 2,1 мм рт.ст. (р < 0,01); средний уровень диастолического давления до лечения — 91,5 ± 1,8 мм рт.ст., после лечения — 77,0 ± 1,6 мм рт.ст. (р < 0,01).

Показатели HbA1c и АД, полученные через 2 месяца терапии, свидетельствуют о достаточной компенсации основных патологических состояний обследуемых групп пациентов — CД и АГ.

При исследовании фактора Виллебранда у всех пациентов отмечалось повышение его содержания в крови до лечения: в 1­й группе — 169,2 ± 1,1 %, во 2­й группе — 172,3 ± 0,9 %, что в обоих случаях достоверно отличалось от нормальных значений (p < 0,001); при компенсации СД содержание фактора Виллебранда в обеих группах уменьшалось.

При исследовании количества тромбоцитов в крови у пациентов обеих групп не отмечалось изменения общего количества клеток. За время лечения количество тромбоцитов существенно не изменялось и составляло: в 1­й группе до лечения — 253,1 ± 1,3 ´ 109/л, после лечения — 253,9 ± 1,8 ´ 109/л; во 2­й группе до лечения — 258,1 ± 2,4 ´ 109/л, после лечения — 260,2 ± 2,9 ´ 109/л.

При исследовании агрегатограмм при АДФ 10–6 индуцированной агрегации у всех обследуемых пациентов наблюдался одноволновой тип кривой. В обеих группах отмечалось исходное повышение максимальной амплитуды (МА) агрегации по сравнению с контролем (p < 0,001). Через 2 месяца проведенного лечения и в конце курса (через 3 месяца) в обеих группах пациентов наблюдалось достоверное снижение МА, при этом статистически достоверной разницы между группами не наблюдалось. Можно отметить некоторое повышение (p < 0,001) МА в группе пациентов, получавших периндоприл, к третьему месяцу терапии, но показатель в этом случае все же оставался достоверно меньшим, чем до лечения.

Время достижения максимальной агрегации в обеих группах было достоверно меньшим, чем в контроле, и увеличивалось после компенсации диабета и в конце курса лечения по сравнению с начальными показателями.

Время максимальной скорости агрегации тромбоцитов при исследовании у пациентов обеих групп было меньшим, чем в контроле. Характерно, что на фоне терапии замедления максимальной скорости агрегации не наблюдалось, наоборот, показатель уменьшался в обеих группах пациентов.

Содержание малонового диальдегида в тромбоцитах у пациентов обеих групп было достоверно более высоким, чем в контроле (p < 0,001). За время лечения уровень МДА в тромбоцитах снижался и составил: у пациентов 1­й группы при компенсации СД 4,2 ± 0,1 нмоль/1010 клеток, в конце лечения — 4,10 ± 0,13 нмоль/1010 клеток, по сравнению с исходным значением 5,80 ± 0,09 нмоль/1010 клеток (в обоих случаях p < 0,001); во 2­й группе при компенсации СД — 3,6 ± 0,1 нмоль/1010 клеток, в конце лечения — 3,90 ± 0,16 нмоль/1010 клеток по сравнению с исходным значением 5,70 ± 0,12 нмоль/1010 клеток (в обоих случаях p < 0,001). Отмечалась достоверная разница (p < 0,05) уровня МДА у пациентов, получавших периндоприл (1­я группа) и амлодипин (2­я группа), через 2 месяца терапии — содержание МДА снижалось значительнее у пациентов 2­й группы. К третьему месяцу лечения разница нивелировалась.

При исследовании активности СОД в тромбоцитах было выявлено некоторое повышение активности фермента в тромбоцитах у пациентов с сахарным диабетом на фоне артериальной гипертензии (p < 0,05) по сравнению с контролем, что не совпадает с результатами, полученными у пациентов с СД 1­го типа без АГ (Е.Р. Баранцевич, 2000). Существенных изменений показателей в обеих группах за время лечения не было: в 1­й группе при компенсации активность СОД составила 6,00 ± 0,08 усл.ед./106 клеток, в конце лечения — 6,00 ± 0,08 усл.ед./106 клеток по сравнению с исходным значением 6,02 ± 0,07 усл.ед./106 клеток. Во 2­й группе: при компенсации СД — 5,90 ± 0,07 усл.ед./106 клеток, в конце курса лечения — 5,90 ± 0,08 усл.ед./106 клеток по сравнению с исходным значением 5,9 ± 0,07 усл.ед./106 клеток. Сравнения между группами были статистически недостоверны.

Показатели метаболизма тромбоцитов, их функциональной активности, содержания фактора Виллебранда у пациентов с СД и АГ продемонстрировали значительные отклонения в тромбоцитарном звене гемостаза и выраженную эндотелиальную дисфункцию при данных патологических состояниях. Изменения были направлены в сторону повышения активности тромбоцитов и тромбогенного потенциала сосудистой стенки. На фоне лечения препаратами периндоприл и амлодипин наблюдали уменьшение проявлений тромбоцитарно­сосудистых дисфункций по исследованным показателям.

При исследовании сосудов методом дуплексного сканирования максимальная систолическая скорость по передней тибиальной артерии у пациентов 1­й группы незначительно колебалась через два месяца терапии и в конце курса лечения и составила соответственно 44,08 ± 1,50 м/с и 44,96 ± 1,50 м/с по сравнению с исходным значением 41,0 ± 1,7 м/с (p > 0,05).

Во 2­й группе обследуемых пациентов МСС по ПТА ко второму месяцу лечения и в конце курса лечения несколько снизилась по сравнению с начальным показателем (42,7 ± 1,4 м/с) и составила соответственно 41,4 ± 1,2 м/с и 41,3 ± 1,3 м/с (p > 0,05). При сравнении двух групп достоверных различий нет.

По задней тибиальной артерии МСС за время лечения недостоверно (p > 0,05) менялась в 1­й группе через 2 месяца терапии — 33,9 ± 1,0 м/с, в конце курса лечения — 34,4 ± 1,0 м/с по сравнению с начальной скоростью 33,18 ± 1,10 м/с. Во 2­й же группе (у пациентов, получавших амлодипин) через 2 месяца лечения МСС по ЗТА составила 32,65 ± 1,00 м/с, что не отличалось от исходной цифры 32,40 ± 1,04 м/с, а в конце лечения (третий месяц) увеличилась до 39,9 ± 1,2 м/с по сравнению с показателями до лечения и через два месяца (p < 0,01).

Показатели минимальной диастолической скорости по ПТА за время лечения в 1­й и 2­й группах демонстрировали статистически недостоверную тенденцию к увеличению и составили: в 1­й группе на втором месяце терапии — 17,60 ± 0,78 м/с, в конце лечения — 18,6 ± 0,7 м/с по сравнению с исходной скоростью 16,07 ± 0,70 м/с. Во 2­й группе: на втором месяце лечения — 17,1 ± 0,7 м/с, в конце лечения — 17,30 ± 0,78 м/с при исходной скорости 16,90 ± 0,76 м/с.

МДС по ЗТА в обеих группах существенно не менялась за время лечения и составляла: в 1­й группе на втором месяце — 11,9 ± 0,5 м/с, в конце лечения — 11,9 ± 0,4 м/с при начальной скорости 11,7 ± 0,5 м/с. Во 2­й группе: на втором месяце — 11,5 ± 0,4 м/с, в конце лечения — 11,3 ± 0,4 м/с при начальной скорости 11,8 ± 0,5 м/с.

Показатель индекса резистивности ПТА за время лечения статистически достоверно не менялся в обеих группах и составил: в 1­й группе при компенсации диабета и АГ (второй месяц) — 0,59 ± 0,01 в конце лечения — 0,57 ± 0,01 при начальном значении — 0,59 ± 0,01. Во 2­й группе через два месяца терапии — 0,58 ± 0,02 в конце лечения — 0,57 ± 0,02, при исходном показателе 0,59 ± 0,01.

RI ЗТА за время лечения в 1­й группе не менялся: через два месяца терапии — 0,64 ± 0,01, в конце лечения — 0,65 ± 0,01 при начальном значении 0,63 ± 0,02. Во 2­й группе (лечение амлодипином) RI составил 0,64 ± 0,01 через 2 месяца (p > 0,05 по сравнению с исходным), а в конце лечения — 0,69 ± 0,01 (p < 0,01 по сравнению с исходным и p < 0,05 по сравнению с результатом через два месяца лечения) при исходном показателе 0,63 ± 0,01.

Толщина комплекса интима­медиа в исследуемых сосудах у пациентов обеих групп была увеличена по сравнению с нормальными показателями. На фоне терапии толщина КИМ изменялась статистически недостоверно, но имела некоторую тенденцию к уменьшению и составила в 1­й группе в ПТА в конце лечения 1,12 ± 0,05 мм при исходном показателе 1,13 ± 0,06 мм. Во 2­й группе КИМ в ПТА составил в конце лечения 1,16 ± 0,03 мм при начальном значении 1,17 ± 0,04 мм. В ЗТА в 1­й группе КИМ в конце лечения составил 1,19 ± 0,04 мм при исходном показателе 1,20 ± 0,05 мм, во 2­й группе КИМ в ЗТА в конце лечения составил 1,15 ± 0,03 мм при начальном показателе 1,19 ± 0,04 мм.

Среднепольная (0,5 Тл) бесконтрастная МР­ангио­графия с визуализацией сосудов нижних конечностей была выполнена 14 пациентам из обеих групп в начале и в конце курса лечения. Проводилась оценка состояния сосудистого русла (наличие или отсутствие стенозов и окклюзий сосудов, выраженность коллатерального кровообращения). Однако, несмотря на ряд преимуществ данного исследования (прежде всего неинвазивность и доступность), точная и детальная оценка интересующих в данной работе параметров, которые отражают состояние сосудистой стенки и микроциркуляторного русла, оказалась затруднена. Это было связано с техническими возможностями, лежащими в основе данного метода диагностики. Таким образом, использование среднепольной МР­ангиографии для диагностики и оценки выраженности микро­ и макроангиопатии при СД не является достаточно информативным и исчерпывающим методом.

По данным электронейромиографии в 1­й группе пациентов, получавших периндоприл, при оценке скоростей проведения импульса по двигательным волокнам n.tibialis получены следующие показатели: до лечения — 29,9 ± 0,4 м/с, через два месяца — 31,3 ± 0,6 м/с, после лечения — 29,7 ± 0,7 м/с. По чувствительным волокнам n.peroneus superficialis: до лечения — 13,8 ± 0,1 м/с, через два месяца — 14,1 ± 0,1 м/с, после лечения — 14,1 ± 0,1 м/с. Результаты не имели статистически достоверных отличий.

Во 2­й группе (у пациентов, получавших лечение амлодипином) при оценке скоростей проведения импульса по двигательным волокнам n.tibialis получены следующие показатели: до лечения — 30,8 ± 0,54 м/с, через два месяца — 31,7 ± 0,4 м/с, после лечения — 31,7 ± 0,5 м/с. По чувствительным волокнам n.peroneus superficialis: до лечения — 14,1 ± 0,1 м/с, через два месяца — 14,3 ± 0,1 м/с, после лечения — 14,1 ± 0,1 м/с. В этом случае статистически значимых отличий также выявлено не было.

Выводы

1. У больных сахарным диабетом 2­го типа и артериальной гипертензией имеется существенное увеличение уровня фактора Виллебранда в плазме крови, что свидетельствует о повышении тромбогенного потенциала эндотелия в этих патологических условиях. Особенностями тромбоцитарного звена гемостаза у пациентов с диабетической полинейропатией и артериальной гипертензией являются усиление агрегационной способности тромбоцитов, увеличение уровня малонового диальдегида и некоторое увеличение активности супероксиддисмутазы в тромбоцитах.

2. У больных диабетической полинейропатией и артериальной гипертензией выявляются достоверное утолщение комплекса интима­медиа, ухудшение скоростных показателей и индекса резистивности в периферических сосудах при дуплексном сканировании артерий нижних конечностей.

3. Блокатор медленных кальциевых каналов амлодипин и ингибитор ангиотензинпревращающего фермента периндоприл являются эффективными препаратами при неврологических расстройствах у пациентов с сахарным диабетом и артериальной гипертензией, обладая комплексным влиянием на артериальное давление, тромбоцитарно­сосудистый гемостаз, скоростные характеристики кровотока в периферических артериях, резистивность сосудов. Существенного влияния на электрофизиологические признаки полинейропатии амлопдипин и периндоприл не оказывают. Эффекты амлодипина и периндоприла в отношении эндотелиально­тромбоцитарных дисфункций при сахарном диабете и артериальной гипертензии развиваются медленно, в течение 2–3 месяцев при лечении этими препаратами.

4. Наиболее информативными диагностическими комплексами, позволяющими оценить состояние эндотелия, функцию тромбоцитов, состояние периферических артерий у пациентов с сахарным диабетом и артериальной гипертензией, являются цветное дуплексное сканирование и лабораторные методы оценки метаболизма, агрегационной активности тромбоцитов и уровня фактора Виллебранда. Данные методы могут также позволить оценить эффективность проводимой терапии в динамике заболевания. Магнитно­резонансная ангиография нижних конечностей дает представление о грубых нарушениях в сосудах и не может быть использована как один из основных методов на ранних этапах развития тромбоцитарно­эндотелиальных дисфункций при сахарном диабете.


Bibliography

1. Балаболкин М.И., Клебанова Е.М., Креминская В.М. Лечение сахарного диабета и его осложнений: Руководство для врачей. — М.: Медицина, 2005. — 512 с.
2. Галстян Г.Р., Анциферов М.Б. Лечение диабетической полинейропатии // Врач. — 2000. — № 1. — С. 9-23.
3. Маркина О.А. Значение лекарственной формы и пути введения витаминов группы В для обеспечения эффективного лечения диабетической полиневропатии // НМТ. — 2006. — № 1. — С. 24-26.
4. Brownlee M. The Pathobiology of Diabetic Complications // A. Unifying. Mechanism. Diabetes. — 2005. — Vol. 54(6). — Р. 1615-1625. 

Similar articles

Authors: Свиряев Ю.В., ФГУ «Федеральный центр сердца, крови и эндокринологии имени В.А. Алмазова Росмедтехнологий», г. Санкт-Петербург, Россия
International journal of endocrinology 2 (26) 2010
Date: 2010.08.07
Categories: Endocrinology
Comparative Efficiency of Enalapril and Perindopril in Terms of the Effect on Central Blood Pressure and Elastic Properties of Arteries in Patients with Mild to Moderate Hypertension
Authors: Sirenko Yu.M., Rekovets O.L., Kushnir S.M., Torbas O.O. - State Institution «National Scientific Center «Institute of Cardiology named after Academician M.D. Strazhesko» of National Academy of Medical Sciences of Ukraine», Kyiv, Ukraine
"Hypertension" 2 (46) 2016
Date: 2016.06.03
Categories: Cardiology
Sections: Clinical researches
Authors: Любшина О.В., ГОУ ВПО «Московский государственный медико-стоматологический университет», Россия
International journal of endocrinology 4 (28) 2010
Date: 2010.08.08
Categories: Endocrinology

Back to issue