Інформація призначена тільки для фахівців сфери охорони здоров'я, осіб,
які мають вищу або середню спеціальну медичну освіту.


Підтвердіть, що Ви є фахівцем у сфері охорони здоров'я.

"Emergency medicine" 1(26) 2010

Back to issue

Поражение сердца при антифосфолипидном синдроме: состояние проблемы на рубеже ХХI века

Authors: Решетняк Т.М., Середавкина Н.В., Насонов Е.Л., ГУ Институт ревматологии РАМН, г. Москва

Categories: Family medicine/Therapy, Medicine of emergency

print version

Антифосфолипидный синдром (АФС) — симптомокомплекс, включающий рецидивирующие тромбозы (артериальный и/или венозный), акушерскую патологию (чаще синдром потери плода), связанный с синтезом антител к фосфолипидам (АФЛ), антител к кардио­липину (АКЛ), и/или волчаночного антикоагулянта (ВА), и/или антител к b2­гликопротеину I (анти­b2­ГП I) [1–3]. АФС является моделью аутоиммунного тромбоза и относится к приобретенным тромбофилиям.

Определенный АФС диагностируется при наличии одного клинического и одного серологического критерия. АФС исключается, если менее 12 нед. или более 5 лет выявляются АФЛ без клинических проявлений или клинические проявления без АФЛ. Наличие врожденных или приобретенных факторов риска тромбозов не исключает АФС. Больные с АФС должны быть стратифицированы с наличием и отсутствием факторов риска тромбозов. В зависимости от позитивности по АФЛ рекомендовано разделять больных с АФС по следующим категориям: группа I — пациенты с наличием в крови более одного лабораторного маркера АФС (в любой комбинации); группа IIа — позитивные только по ВА и группа IIб — больные с наличием в крови только АКЛ или только анти­b2­ГП I. Клиническая картина АФС связана с окклюзивным процессом сосудов разной локализации и калибра и требует проведения дифференциального диагноза между другими тромбофилиями. Проявления АФС разнообразны и зависят от системы органов, вовлекаемых в процесс, отражая междисциплинарный характер этой проблемы.

В последние годы особый интерес исследователей привлекают кардиоваскулярные аспекты АФС в связи с тем, что симптомокомплекс является моделью аутоиммунного тромбоза. Поражение сердечно­сосудистой системы условно может быть разделено на патологию клапанного аппарата сердца, поражение коронарных артерий и миокарда [1, 3].

Патология клапанов сердца:

— псевдоинфекционный эндокардит с вегетациями;

— недостаточность и/или стеноз митрального, аортального и/или трехстворчатого клапана;

— утолщение, фиброз и кальциноз створок клапанов.

Поражение коронарных артерий:

— острый инфаркт миокарда;

— нестабильная стенокардия;

— рестеноз после аортокоронарного шунтирования;

— рестеноз после чрескожной транслюминальной коронарной ангиопластики;

— поражение миокарда (кардиомиопатия).

Другая патология сердца:

— внутрисердечные тромбы;

— цереброваскулярные нарушения из­за кардиогенной эмболии;

— артериальная гипертензия;

— легочная гипертензия;

— синдром дуги аорты (?);

— атеросклероз и дислипопротеидемия (?).

Патология клапанов сердца

В конце XVIII столетия было отмечено, что патология сердца может выявляться при ревматических заболеваниях. Ревматическая лихорадка была первым заболеванием, при котором отмечено вовлечение сердца. Об этом было доложено в 1788 г. в Лондоне в госпитале Святого Варфоломея [4]. Затем описано поражение сердца при ревматоидном артрите (1874 г.) и при системной красной волчанке (СКВ) (1895 г.). E. Lib­man и B. Sacks впервые при СКВ описали 4 больных с нефритом, артритом и типичными эритематозными высыпаниями на коже лица, поражением эндокарда, которое авторы назвали «атипичным с бородавчатым эндокардитом» [5]. На аутопсии этих больных обнаружены изменения сердечных клапанов с отслойкой клеток эндотелия, их пролиферацией и отеком ткани с образованием вегетаций на клапанах, но не выявлялись в поврежденных тканях гранулемы Ашофа и не высеивались микроорганизмы. Впоследствии в литературе приняли название «болезнь Либмана и Сакса», или волчаночный эндокардит.

До введения антибиотиков наличие ревматического кардита в большинстве случаев ассоциировалось с ревматической лихорадкой (РЛ) или хронической ревматической болезнью сердца (ХРБС). В настоящее время кардиты, связанные с РЛ или ХРБС, встречаются реже. Их выявление чаще требует включения в круг дифференциального диагноза других заболеваний соединительной ткани, в первую очередь СКВ и АФС. Эндокардит Либмана — Сакса ассоциировался обычно с активностью СКВ [3–5]. По данным литературы, вегетации на клапанах сердца обнаружены у 35–65 % больных СКВ и часто не сопровождались клиническими (аускультативными) проявлениями со стороны сердца [6, 7]. При эхокардиографическом (ЭхоКГ) исследовании больных СКВ выявляют утолщение клапанов и местное нарушение гемодинамики. Считают, что лечение глюкокортикоидами (ГК) и повышение вследствие этого продолжительности жизни у больных приводят к фиброзу и утолщению клапанов и фактически отражают процесс излечения классических проявлений эндокардита. В последующем выявлено, что 78 % больных СКВ с АКЛ имели изменения сердца и более 50 % случаев этой патологии приходилось на поражение клапанов сердца [8, 9].

G. Nesher и соавт. [9] в метаанализе 13 исследований продемонстрировали увеличение частоты клапанов сердца у АФЛ­позитивных больных. Патология клапанов сердца определялась у 48 % больных СКВ с АФЛ, у 36 % больных первичным АФС (ПАФС) и у 21 % больных СКВ без АФЛ. M. Hojnik и соавт. провели анализ 4 крупных исследований с использованием чреспищеводной ЭхоКГ у больных c АФС (168 больных c ПАФС) и отметили наличие патологии клапанов сердца в 32–38 % случаев по сравнению с 0–5 % в контрольной группе [10]. Чаще отмечали поражение митрального клапана, которое проявлялось от минимального утолщения до выраженной деформации, требовавшей протезирования клапана. Связь между наличием в крови АФЛ и поражением клапанов сердца отметили M. Khamashta и соавт. [11]. Среди 132 больных СКВ у 16 % АФЛ­позитивных пациентов выявлялись вегетации и у 38 % — митральная регургитация, тогда как у негативных по АФЛ больных СКВ процент этих изменений был ниже — 1,2 и 12 % соответственно. Данные о связи между поражением клапанов сердца и АФЛ при СКВ были противоречивы: в одних работах отмечалась эта ассоциация [8, 9, 12], в других отводилась роль аутоиммунным нарушениям, характерным для СКВ. Так, C. Roldan и соавт. отметили одинаковую частоту поражения клапанов сердца у больных СКВ с/без АФЛ (77 и 72 % соответственно) [13]. В связи с тем, что АФС является моделью аутоиммунного тромбоза, а СКВ — аутоиммунного заболевания, оценка патологии клапанов сердца у больных с АФС с СКВ и ПАФС стала актуальной. В исследовании J. Vianna и соавт., включавшем 46 больных с вторичным АФС на фоне СКВ и 51 больного с ПАФС, частота поражения клапанов у больных СКВ с АФС составила 69 %, а при ПАФС была ниже — 35 % [14]. Но характер поражения клапанов, по данным этих авторов, при обоих вариантах АФС был сходным. В проспективном исследовании M. Turiell и соавт. с использованием чреспищеводной ЭхоКГ выявили изменения клапанов сердца у 33 (82 %) из 40 больных с ПАФС [15]. Авторы отметили корреляцию между степенью утолщения митрального клапана и уровнем IgG­АКЛ. Кроме того, выявлено, что все 6 больных с уровнем IgG­АКЛ > 40 GPL имели проявления кардита (у 3 — митральный стеноз и у 3 — неинфекционные наложения на клапанах или вегетации). Высокая частота клапанной патологии при ПАФС (76 % случаев) отмечена и N. Espinola­Zavaleta [16]. В исследовании было оценено состояние клапанов сердца у 13 больных через 1 год. У 6 (46 %) из них не отмечено прогрессирования поражения клапанов сердца, но у оставшихся 7 (54 %) выявлены новые изменения, при этом у 1 из них — еще и зона акинеза в верхушке левого желудочка. Существуют данные других авторов, указывающие на редкость изменения клапанов сердца при ПАФС. Так, F. Gabriel и соавт. выявили поражение клапанов сердца у 38 % (15/39) больных СКВ и ни у кого из 20 больных c ПАФС [17]. В связи с этим W.H. Leung и соавт. считают, что ведущая роль в патологии клапанов сердца принадлежит скорее самому волчаночному процессу, а наличие АФЛ только усиливает тромботический процесс у этих больных [18]. В то же время в работе P. Nihoyannopoulos и соавт. 67 % больных с поражением клапанов сердца и АФЛ не имели СКВ; таким образом, предпочтение опосредованного влияния АФЛ, возможно, связанного с первичным повреждением эндотелия, нашло свое подтверждение [12].

В нашем раннем исследовании в целом частота пороков сердца при ПАФС была наибольшей — у 24 (43 %) из 56 пациентов по сравнению с группой больных СКВ c АФС (р = 0,01) и особенно по сравнению с группой больных СКВ без АФС (р = 0,0002) [19]. При СКВ c АФС встречаемость пороков сердца составила 27 и 4 % — при СКВ без АФС (р = 0,007). Стеноз клапанов сердца при АФС выявляется реже. В нашем исследовании признаки стеноза митрального отверстия отмечены у 1 больной СКВ с АФС и у 2 с ПАФС. Сужение отверстия обусловливалось тромбоэндокардиальными наложениями и деформацией створок. Результаты многих исследований показали, что при АФС чаще в патологию вовлекается митральный клапан, реже — аортальный. Описаны случаи изолированного порока трикуспидального клапана при первичном АФС [20]. Поражение аортального клапана в нашем исследовании ассоциировалось с ПАФС и тромбоцитопенией. Утолщение аортального клапана с их регургитацией выявлено у 20 % (11 из 56) больных c ПАФС, у 10 % (7 из 88) c СКВ с АФС и у 4 % (2 из 51) — c СКВ без АФС. По данным литературы, аортальные пороки имели место в 6 % случаев при ПАФС и в 10 % — при СКВ [21, 22]. В группе больных, наблюдаемых нами, признаки трикуспидального порока определялись при СКВ с АФС в 2 случаях: у 1­й больной он был в комбинации с митральным и у 1­й — изолированным. Среди больных с ПАФС изолированный трикуспидальный порок (утолщение створок с регургитацией +2, +3) выявлен у 3 пациентов. В 2 случаях в течение 4 и 5 лет у больных СКВ с АФС отмечалось формирование порока на фоне исходно выявленных утолщения и гемодинамически незначимой регургитации клапана.

Несмотря на довольно высокую частоту поражения клапанов сердца у больных с АФЛ, этот признак не является диагностическим критерием АФС. Встречаемость АФЛ в крови у больных с гемодинамически значимыми поражениями клапанов, по данным разных авторов, колебалась от 21 до 30 % [23]. В 9 % случаев у больных с АФЛ патология клапанов сердца может быть в дебюте заболевания, предшествуя тромбозам и акушерской патологии [2]. Эта категория пациентов нуждается в динамическом наблюдении и профилактической антитромботической терапии. Это обусловило введение термина АФЛ­ассоциированного поражения клапанов сердца [2], которое характеризуется следующими прзнаками:

— наличие в крови АФЛ (согласно лабораторным критериям АФС) в сочетании:

а) с изменениями на ЭхоКГ, свидетельствующими о повреждении клапанов и/или

б) c регургитацией клапанов (+2 и более) и/или стенозом митрального и/или аортального клапана и/или комбинированным;

— исследование клапанов может быть выполнено с чреспищеводной ЭхоКГ и без нее;

— определение повреждения клапанов:

а) утолщение клапанов > 3 мм;

б) локальное утолщение створки клапана в проксимальной или средней части;

в) неровные узелки на предсердной поверхности митрального клапана и/или на желудочковой поверхности аортального клапана;

— патология клапанов должна быть подтверждена допплер­ЭхоКГ;

— интерпретация должна быть выполнена двумя специалистами по ЭхоКГ;

— функциональное и объективное состояние должно быть оценено по международным диагностическим критериям болезни сердца;

— во всех названных случаях наличие острой ревматической лихорадки или инфекционного эндокардита или указания  на них в анамнезе требует их исключения;

— пациенты с достоверным АФС исключаются из данной группы;

— констатация СКВ (по критериям АКР) обязательна.

Сведения об исходах патологии клапанов сердца при АФС, за исключением преобладания тромбоэмболических осложнений, единичны [16, 22, 23]. При АФС редко развивается выраженная сердечная недостаточность, требующая оперативного вмешательства [18]. Исходы протезирования клапанов при АФС сводятся в основном к описанию случаев. Y. Bercun и соавт. провели анализ 10 больных, которым было проведено протезирование клапанов сердца (у 7 — митральные клапаны, у 2 — аортальные и у 1 — митральный и аортальный) за 13 лет [25]. Интерес представляет гистоморфологическое исследование этих клапанов. Все ткани клапанов были неравномерно утолщены с разной степенью разрушения коллагенового слоя, с признаками хронического воспаления. Неоваскуляризация выявлялась в 9 из 12 клапанов, кальцификация в разной степени — в 5. Вегетации, от видимых под микроскопом до округлых и бородавчатых, выявлялись во всех случаях. При гистологическом исследовании они состояли из фибриновых тромбов с минимальным воспалительным инфильтратом. Результаты ретроспективного анализа указывают на высокую смертность больных АФС после протезирования клапанов: у 2 больных смерть наступила в ранний послеоперационный период (1­й и 22­й дни), еще у 2 — через 13 и 96 мес. после операции. Двум больным проведено повторное протезирование клапанов через 52 и 90 мес. И хотя никто из пациентов не имел геморрагических осложнений, тромбоэмболии отмечены у 2 пациентов и преходящее нарушение мозгового кровообращения — у 1 больного. Авторы считают, что при выборе протезов клапанов в этой категории больных следует предпочитать механические. Кроме того, тактика предоперативной и послеоперативной терапии требует дальнейшей отработки. В то же время имеются случаи успешного исхода протезирования клапанов сердца у больных c АФС. Так, G. Myers и соавт. описали 43­летнюю женщину с АФЛ, которой провели протезирование сразу двух клапанов (аортального и митрального) [22]. L. Brownstein и соавт. приводят описание успешного протезирования митрального клапана у 46­летней женщины с СКВ с положительным волчаночным антикоагулянтом, у которой была выраженная митральная недостаточность и в анамнезе инфаркт миокарда передней стенки левого желудочка [23].

В нашем наблюдении протезирование митрального клапана в связи с прогрессированием порока проведено у 2 больных c ПАФС. При гистологическом исследовании клапана в обоих случаях выявлялся кальциноз клапана. Обе пациентки через 6 и 9 мес. после операции перенесли ишемическое нарушение мозгового крово­обращения из­за неадекватного уровня гипокоагуляции на фоне терапии варфарином.

У 8 больных с пороками сердца за время наблюдения отмечались тромбозы в церебральные сосуды или сосуды сетчатки.

M. Khamashta и соавт. отметили развитие пороков в процессе наблюдения у 6 из 132 больных с СКВ [11]. В одном случае авторы отметили, что нарастание признаков порока потребовало протезирования митрального и трикуспидального клапанов. Нарушение мозгового кровообращения и преходящие нарушения мозгового кровообращения перенесли 9 больных с поражением эндокарда. За время наблюдения умерли 7 больных, но ни в одном случае причиной смерти не была кардиальная патология.

При верификации АФЛ­ассоциированного поражения клапанов сердца в круг дифференциального диа­гноза в первую очередь включают ХРБС и инфекционный эндокардит. Клапанная патология на ЭхоКГ во всех перечисленных случаях трудно различима и часто вводит в заблуждение клинициста, что приводит к гипердиагностике ХРБС. G. Nesher и соавт. считают, что при АФС утолщение клапанов диффузное, кальцификация клапана выявляется редко, и если встречается, то не слишком выступает в полость сердца, в контраст с ХРБС [9]. Для ревматического поражения более характерно краевое утолщение клапана, хорд, слияние и кальцификация. Тем не менее на практике трудно отличить только по ЭхоКГ пороки при ХРБС и АФС. Наличие АФЛ при патологии клапанов сердца у больных c острой РЛ (ОРЛ) и ХРБС продолжает обсуждаться. Первоначально F. Figueroa и соавт. сообщили о высокой встречаемости АКЛ у больных с ОРЛ и хореей или кардитом, подчеркивая сохранение их высокой частоты выявления при ХРБС [26]. В дальнейшем в нескольких работах подобные результаты не подтвердились [27–29]. При этом в одном исследовании среди обследованных пациентов была выделена педиатрическая группа — дети с острым стрептококковым фарингитом, которые имели негативные результаты [27]. Однако ОРЛ и АФС — два разных заболевания, инициирующиеся инфекцией [30]. Молекулярная мимикрия между патогеном и самой молекулой предложена в объяснении этиологии обоих заболеваний. ОРЛ индуцируется в течение первых 3 нед. постинфекционного периода, тогда как АФС, по всей вероятности, — по механизму «удар и пробег», т.е. заболевание не проявляется в период, непосредственно приближенный к моменту инфицирования. С помощью применения антител к анти­b2­ГП I (S2.9 антиидиотип) на материалах аутопсии клапана больного с АФС с эндокардитом продемонстрировано, что анти­b2­ГП I локализуются в месте поражения клапанов сердца [30]. Авторы приводят данные предыдущего исследования о наличии признаков активации эндотелия в подобных случаях: увеличение экспрессии a1­интегрина, количества коллагена IV, ламинина и фибронектина. Для анализа антигенной мишени анти­b2­ГП I на клапанах сердца от пациентов с АФС (материал аутопсии) использованы синтетические производные молекулы b2­ГП I, идентифицированной фаговой библиотекой пептидов. Один из пептидов TLRVYK, отождествленный идиотипом S.9mAb, являлся мишенью для анти­b2­ГП I, локализованного на поврежденном клапане от пациента с АФС. Ранее этот пептид авторы применили в экспериментальной модели АФС для доказательства его инфекционной природы. ОРЛ индуцируется Streptococcus pyogenes, в то время как АФС может ассоциироваться с разными возбудителями, включая Streptococcus pyogenes [30]. При обоих заболеваниях вовлекается сердце (клапаны) и мозг (хорея). Несмотря на различия в морфологии клапанов сердца при АФС и ОРЛ, имеются общие проявления: лимфоцитарная инфильтрация, экспрессия молекул адгезии на клапанах (при ОРЛ — VCAMI, a1­интегрин — при АФС), отложение компонентов комплемента в ткани сердца и общий этиологический фактор — стрептококковая инфекция.

Поражение коронарных артерий

R. Bick и соавт. проанализировали случаи тромбозов у 59 больных c АФС, 24 % из них перенесли острый инфаркт миокарда [31]. В то же время реальная частота инфаркта миокарда при АФС довольно низкая. При первичном АФС она сходна с частотой при АФС с СКВ и колеблется от 0 до 7 % [1, 32]. S. Krinic­Barrie и соавт. в ретроспективном исследовании выявили, что 10 из 61 больных с АФЛ перенесли инфаркт миокарда [33]. Наши данные по частоте инфаркта миокарда при АФС согласуются с результатами других авторов. У 7 % (4/56) больных c ПАФС и 4 % (4/88) больных СКВ с АФС был инфаркт миокарда [34]. В проспективном исследовании, в котором принял участие 4081 мужчина среднего возраста, выявлено, что высокие уровни АКЛ являются независимым фактором риска инфаркта миокарда или смерти от кардиоваскулярной патологии [35]. У лиц с высокими уровнями АКЛ относительный риск развития инфаркта миокарда был равен 2,0. Несмотря на описание связи между АФЛ и инфарктом миокарда, вопрос о роли АФЛ в развитии некроза миокарда остается открытым. В этом смысле показательны результаты K. Sletness и соавт., которые выявили АФЛ у 13 % из 597 больных с острым инфарктом миокарда против 4,4 % в контрольной популяции [36]. Однако при многофакторном анализе рисков кардиоваскулярных заболеваний АФЛ не были независимыми предикторами рецидива инфаркта миокарда, смертности и негеморрагического инсульта. Сходные результаты получили R. De Caterina и соавт., которые не обнаружили разницы между уровнями АКЛ у невыборочных больных с поражением коронарных артерий, подтвержденным ангиографически, и у здорового контроля [37].

Таким образом, по мнению большинства исследователей, вопрос, могут ли АФЛ быть индуцированными в ответ на повреждение тканей (некроз миокарда), остается открытым. Скрининговое исследование АФЛ у всех больных с инфарктом миокарда не является обязательным. Тем не менее АФЛ являются значимым фактором в развитии острого инфаркта миокарда в отобранной популяции больных. К группе пациентов, которым показано исследование АФЛ, относятся:

— больные с инфарктом миокарда в возрасте до 45 лет;

— пациенты, у которых в анамнезе были эпизоды тромбозов (венозные и/или артериальные) и/или акушерская патология;

— лица с отягощенной наследственностью по аутоиммунным заболеваниям (особенно СКВ);

— пациенты с рестенозом после аортокоронарного шунтирования менее чем через 1 год или тромбозом, несмотря на прием антикоагулянтов;

— больные с реокклюзией в течение 3 мес. после чрескожной транслюминальной коронарной ангиопластики даже при терапии антикоагулянтами.

Стенокардия у АФЛ­позитивных больных может предшествовать инфаркту миокарда или развиться после него. И хотя АФЛ не могут быть маркерами выраженности ишемической болезни сердца (ИБС) или ее прогноза, наличие АКЛ и антител к b2­ГП I ассоциировалось с нестабильной стенокардией. M. Diaz и R. Becker выявили АКЛ у 8 из 22 больных нестабильной стенокардией [38]. Другие исследователи отметили позитивность по анти­b2­ГП I у 45 % больных нестабильной стенокардией и у 12 % больных со стенокардией напряжения [39]. Кроме того, уровни IgG­анти­b2­ГП I и IgM­анти­b2­ГП I были значимо выше у больных нестабильной стенокардией, чем у пациентов со стенокардией напряжения. При этом не выявлено взаимо­связи между уровнем АФЛ и перенесенным инфарктом миокарда в анамнезе, что позволило отрицать в механизме тромбоза коронарных артерий участие анти­b2­ГП I­индуцированного некроза миокарда.

Острый коронарный синдром (ОКС), включающий нестабильную стенокардию, инфаркт миокарда без подъема ST и инфаркт миокарда с подъемом на электрокардиограмме сегмента ST, по данным K. Veres и соавт., ассоциировался с наличием в крови антител к b2­ГП I, при этом уровень IgA­анти­b2­ГП I был значительно выше у всех больных с ОКС по сравнению с контрольной группой [40]. Кроме того, авторы выявили ассоциацию между антителами к b2­ГП I и молодым возрастом, а также плохим исходом ОКС. Приведенные данные свидетельствуют о неоднозначной роли АФЛ в развитии окклюзивных процессов в миокарде и необходимости проспективных исследований с включением большего числа больных.

Еще одна проблема в кардиологии, связанная с обсуждением роли АФЛ, — реокклюзии после аортокоронарного шунтирования или после чрескожной транслюминальной коронарной ангиопластики. Ранние реокклюзии связывают с техническими и гемодинамическими факторами. Наличие АФЛ в крови у молодых больных с рестенозом аортокоронарного шунта послужило поводом для обсуждения роли этих антител в генезе рестенозов [31]. T. Gavaghan и соавт. отметили, что 33 % больных с аортокоронарным шунтированием, у которых до операции были повышены уровни АКЛ на 2 стандартных отклонения по сравнению с контролем, имели тромбоз шунта [32]. Учитывая, что достоверный АФС может быть диагностирован у больных с тромбозами при уровнях АКЛ выше 40 GPL, что обычно составляет 5 стандартных отклонений по сравнению с контрольной группой, вряд ли в приведенном исследовании АФЛ играли роль в развитии рецидива тромбозов. Кроме рецидива тромбозов после аортокоронарного шунтирования в кардиохирургиии отмечена связь между повышенными уровнями АФЛ и сосудистыми осложнениями. R. Ciocca и соавт. ретроспективно проанализировали исходы 48 кардиохирургических вмешательств у 19 АФЛ­позитивных больных [41]. У 16 (84 %) из них имелись серьезные послеоперационные осложнения: 16 эпизодов рецидива тромбоза шунта, 5 случаев больших геморрагических осложнений и 2 случая инфаркта миокарда. В итоге 12 из 19 пациентов умерли из­за осложнений, связанных с хирургическим вмешательством. Несмотря на спорный вопрос о роли АФЛ в развитии кардиохирургических осложнений, описание нескольких случаев успешного ведения на фоне приема антикоагулянтов больных с АФС с инфарктом миокарда и чрескожной транслюминальной ангиопластикой [42, 43] диктует необходимость назначения антикоагулянтов и их мониторинга больным с АФС, планирующим кардиохирургические процедуры.

Описаны АФЛ­позитивные пациенты с инфарктом миокарда, но с интактными коронарными артериями. Тромботическая микроангиопатия миокарда явилась причиной дисфункции миокарда в 9 случаях, представленных в литературе с 1999 по 2001 г. [44]. Находкой на аутопсии было наличие тромбоцитарных тромбов в артериях и артериолах миокарда в случае, описанном B. Lagana и соавт. [44]. Подобные изменения в интрамиокардиальных артериях выявлены и при катастрофическом АФС [45]. В нашем наблюдении диастолическая дисфункция левого желудочка обнаружена только у больных с АФС (с ПАФС и АФС на фоне СКВ). Дилатация левого желудочка, так же как и других отделов сердца (левого предсердия, правого желудочка и гипертрофия межжелудочковой перегородки), во всех случаях сочеталась с клапанными пороками. В то же время у 3 больных в возрасте 44, 28 и 18 лет, умерших от острой легочно­сердечной недостаточности, в препаратах аутопсии в миокарде выявлены тромбы мелких сосудов (артериол и венул) с областями микроинфарктов в сочетании с наличием очагов склеротических изменений [46, 47]. Результаты аутопсии подтвердили, что причиной диастолической дисфункции была тромботическая кардиомиопатия.

У больных с АФС описаны внутрисердечные тромбы разных отделов сердца [1, 3, 20, 48]. При подозрении у больных с АФС на ЭхоКГ внутрисердечных тромбов необходимо дальнейшее исследование — проведение чреспищеводной ЭхоКГ прежде всего для исключения миксомы. Не всегда по ЭхоКГ можно отличить внутрисердечные тромбы от миксомы. Так, по мнению E. Gertner и J. Leatherman, миксомы обычно единичны, часто кальцифицируются и прикрепляются рядом с овальной ямкой [48]. Кроме непосредственно кардиоваскулярной патологии у больных с АФС с внутрисердечными тромбами и клапанной патологией отмечаются цереброваскулярные осложнения из­за эмболии. В исследовании APASS (Antiphospholipid Аntibodies in Stroke Study) отмечено, что клапанная патология выявлялась у 22 % из 72 больных с АФС (с уровнями АКЛ > 40) и инфарктами мозга [49]. Нет проспективных исследований по терапии кардиоваскулярной патологии АФС.

Характерной особенностью АФС является высокий риск рецидива венозных и артериальных тромбозов. При этом у больных с первым тромбозом в артериальном русле повторные тромбозы также чаще развиваются в артериях. Однако часть больных имеют тромбозы в артериальном и венозном руслах. Остается не ясной причина такой выборочной локализации тромбоза. Известно, что АФЛ — чрезвычайно гетерогенная популяция аутоантител, каждое из них обладает своим уникальным патогенным потенциалом. Возможно, что разная локализация тромбов, а также избирательность калибра сосудов связана со способностью АФЛ взаимодействовать с клеточными рецепторами эндотелия, тромбоцита, моноцита. У некоторых больных c АФС повышен риск развития атеросклероза, что может отражать наличие особой популяции «атерогенных» АФЛ, и развитие атеросклероза может рассматриваться в рамках клинических проявлений АФС [1, 3, 50].

Атеросклероз и АФС

Описание при СКВ АФС — модели антителоиндуцированного невоспалительного тромбоза — поставило ряд новых вопросов в механизме тромботических осложнений при многих заболеваниях человека, в том числе и при атеротромбозе. Вероятно, в процессе развития атеросклероза на начальном этапе (на стадии образования жировых полос в интиме артерий) до формирования атеротромбоза присутствуют изменения, характерные для васкулопатии. Под васкулопатией понимают изменения в кровеносных сосудах любого типа без уточнения характера этих повреждений, тогда как васкулит — воспалительное поражение кровеносных сосудов — имеет вторичное происхождение. Однако признаки гуморального звена воспаления и субклинические проявления поражения сосудов присутствуют в начальном периоде заболевания. Несмотря на отсутствие гистологических признаков воспаления при АФС, в крови пациентов с АФС отмечено повышение уровней острофазовых показателей, таких как С­реактивный белок, выявляемый высокочувствительным методом, фибриноген и фактор VIII [50]. По­видимому, вопросы, касающиеся значимости, выраженности и периода появления морфологических признаков воспаления, остаются открытыми. Нами приведено наблюдение за 18­летней пациенткой с СКВ [51], умершей от легочно­сердечной недостаточности, у которой не выявлялись клинические и субклинические признаки атеросклероза, однако при морфологическом исследовании в аорте были выявлены жировые полосы. Подобные проявления могли быть связаны и с высокой активностью СКВ.

Большинство исследований по атеросклерозу при АФС касается анализа взаимосвязи АФЛ в крови, классических факторов риска атеросклероза и утолщения комплекса интима­медиа (КИМ), а также выявления бляшек в сонных и бедренных артериях как субклинического проявления атеросклероза. Большинство авторов не выявили преобладания при АФС классических факторов риска по сравнению с больными СКВ без АФЛ [52–54]. Отмечено, что при оценке КИМ в группах больных СКВ с/без АФЛ и первичного АФС утолщение КИМ, наличие бляшек ассоциировалось с СКВ, активностью СКВ и индексом повреждения органов. Две работы P. Ames и соавт. посвящены анализу субклинических проявлений атеросклероза при АФС [54, 55]. В одной из них проанализированы классические факторы риска атеросклероза, уровень гомоцистеина, КИМ у 20 пациентов с ПАФС и у 20 человек из контрольной группы, в другой — у 29 больных c ПАФС, у 13 АФЛ­позитивных лиц без заболеваний и у 43 здоровых человек и выявлена корреляция при АФС КИМ и возраста: утолщение КИМ обнаружено у лиц старше 40 лет. Кроме того, авторы отметили корреляцию толщины КИМ с уровнями АКЛ и гомоцистеина. Особый интерес вызывает исследование АКЛ у больных c облитерирующим тромбангиитом (n = 47), с ранним атеросклерозом сосудов ног (n = 48) и у здоровых доноров (n = 48), проведенное в клинике Mayo (США) L. Maslowski и соавт. [56]. Облитерирующий тромбангиит — редкая патология, клинически сходная с АФС. При проведении дифференциальной диагностики даже при выявлении воспалительного инфильтрата в стенке тромбированного сосуда остается больше вопросов в плане истинного диагноза. Выявленное значительное преобладание АКЛ в крови у 36 % больных с облитерирующим тромбангиитом по сравнению с контрольной группой и пациентами с ранним атеросклерозом сосудов ног, с одной стороны, подтверждает роль АФЛ в патологии сосудов, но с другой вызывает вопрос: когда АФЛ вовлекаются в атерогенез?

В последние годы интерес к исследованию атеросклероза при аутоиммунных заболеваниях связан с определением в крови уровня параоксаназы (ПОН) — фермента с антиоксидантной активностью, циркулирующего в крови в связи с липопротеинами высокой плотности (ЛПВП), предотвращая окисление липопротеинов низкой плотности (ЛПНП). P. Ames и соавт. оценили значение наличия в крови IgG­анти­b2­ГП I, прикрепленных к 7­кетохолестерил­9­карбоксионату (oxLig­1) и окисленному ЛПНП, комплекса b2­ГП I — оксЛПНП, уровня ПОН — у 29 пациентов с ПАФС, у 10 — с «идиопатическими АФЛ» без тромбозов, у 17 — с генетическими тромбофилиями и у 23 здоровых доноров [57]. Авторами проанализирована взаимосвязь этих лабораторных параметров с толщиной КИМ сонных артерий. Выявлена обратная корреляция между уровнем ПОН в крови и толщиной КИМ сонных артерий у больных ПАФС. Возможно, IgG­анти­b2­ГП I, который связан с разными окисленными липопротеидами, может вовлекаться в атерогенез при ПАФС через снижение ферментативной активности ПОН. Взаимодействие АФЛ с рецепторами эндотелиальных клеток ведет к нарушению функции этих клеток и усилению протромботического потенциала у больных с АФС. Н. Der и соавт. выявили повышение антигена фактора фон Виллебранда и утолщение КИМ у 44 больных с ПАФС по сравнению с результатами у 36 человек в контрольной группе [58]. Авторами также отмечено, что поток­зависимая дилатация плечевой артерии, являющаяся отражением эндотелиальной дисфункции, достоверно ниже у больных с ПАФС. Дисфункция эндотелия описана и в работе М. Stalc и соавт. [59]. Однако в отличие от предыдущих исследователей в этой работе отмечена корреляция между дисфункцией эндотелия и клеточными молекулами адгезии (VCAM­1, ICAM­1), фибриногеном и отсутствием связи с показателями активации свертывания крови (D­димер) и маркерами фибринолиза (тканевым активатором плазминогена и ингибитором активатора плазминогена­1). По­видимому, разная локализация тромбозов, так же как и калибр пораженного сосуда, посттромботический период имеют значение в уровнях маркеров повреждения эндотелия, активации свертывания крови и острофазовых показателях. Так, F. Falaschi и соавт. приводят данные о том, что у пациентов с ранним дебютом СКВ КИМ была толще, чем в группе контроля, но в среднем только на 0,03 мм [60]. Другие исследователи не выявили достоверной разницы в толщине КИМ у пациенток с СКВ, АФС и в группе контроля, несмотря на высокую частоту выявления бляшек среди пациенток с СКВ [61–63]. Интересной в этом аспекте представляется работа F. Bilora и cоавт., которая включала 85 пациентов, 45 из них с идиопатическим или первичным АФС, наблюдавшихся в течение 7 предыдущих лет [63]. Тромбозы глубоких вен ног без АФЛ отмечены у 38 больных, у которых в 5 случаях имелась тромбоэмболия легочной артерии и в 7 случаях зарегистрирована тромбоцитопения. Группа контроля состояла из 40 пациентов с вторичными тромбозами, т.е. тромбозами, ассоциированными с травмой, возникшими после хирургического вмешательства, на фоне длительной иммобилизации, переломов на фоне опухоли легкого или мочевого пузыря. В исследование не включали больных с клиническими проявлениями атеросклероза (инфарктом миокарда, стенокардией, инсультами и т.д). Исследование магистральных сосудов оценивали цветным дуплексным сканированием. Атеросклеротические бляшки были разделены на два типа: гомогенные и гетерогенные. Кроме того, бляшки могли быть гипоизо­эхогенными и их поверхность классифицировалась на следующие виды: правильную и неправильную формы и изъязвленную. Оказалось, что группы больных статистически не отличались по наличию факторов риска атеросклероза. Авторы не выявили корреляции между утолщением КИМ, бляшками в магистральных сосудах и уровнями АФЛ, а также типом АФЛ.

Приведенные данные свидетельствуют о необходимости дальнейшего изучения кардиоваскулярной патологии при АФС и уточнения связи этих проявлений с классическими маркерами развития атеросклероза, а также поиска других прогностических показателей атеротромбоза. Выявление прогностических признаков последующего развития атеросклероза при АФС поможет не только разгадать этапы окклюзивных осложнений, но и решить многие вопросы профилактики этих осложнений.


Bibliography

1. Насонов Е.Л. Антифосфолипидный синдром. — М.: Литтера, 2004.
2. Myakis S., Lockshin M.D., Atsumi T. et al. International consensus statement on an update of the classification criteria for definite antiphospholipid syndrome // J. Thromb. Haemost. — 2006. — 4. — 295-306.
3. Решетняк Т.М., Середавкина Н.В., Насонов Е.Н. Кардиоваскулярные аспекты антифосфолипидного синдрома // Клиническая медицина. — 2008. — № 9. — С. 4-12.
4. Doria A., Sarzi-Puttini P. Heart, rheumatism and autoimmunity: an old intriguing link (editorial) // Lupus. — 2005. — 14. — 643-5.
5. Asherson R.A., Tikly M., Staub H. et al. Infective endocarditis, rheumatoid factor, and anticardiolipin antibodies // Ann. Rheum. Dis. — 1990. — 49. — 107-8.
6. Ford P.M., Ford S.E., Lillicrap D.P. Association of lupus anticoagulant with severe valvular heart disease in systemic lupus erythematosus // J. Rheumatol. — 1988. — 15. — 597-600.
7. Chartash E.K., Lans D.M., Paget S.A. et al. Aortic insuffiency and mitral regurgitation in patients with systemic lupus erythematosus and antiphospholipid syndrome // Am. J. Med. — 1989. — 86. — 407‑12.
8. Ziporen L., Golberg N., Arod M. et al. Libman-Sacks endocarditis in the antiphospholipid syndrome: immunopathologic findings inderformed heart valve // Lupus. — 1996. — 5. — 196-205.
9. Nesher G., Ilany J., Rosenmsnn D. et al. Valvular dysfunction in antiphospholipid syndrome: prevalence, clinical features, and treatment // Semin. Arthritis. Rheum. — 1997. — 27. — 27-35.
10. Hojnik M., George J., Ziporen L. et al. Heart valve involvement (Libman-Sacs endocarditis) in the antiphospholipid syndrome // Circulation. — 1996. — 93. — 1579-87.
11. Khamashta M.A., Cervera R., Asherson R.A. et al. Association of antibodies against phospholipids with heart valve disease in systemic lupus erythematosus // Lancet. — 1990. — 335. — 1541-4.
12. Nihoyannopoulos P., Gomez P., Joshi M. et al. Cardiac abnormalities in systemic lupus erythematosus. Association with raised anticardiolipin antibodies // Circulation. — 1990. — 82. — 369-75.
13. Roldan C.A., Shively B.K., Lau C.C. et al. Systemic lupus erythematosus disease by transesofagealechocardiography and the role of antiphospholipid antibodies // J. Am. Coll. Cardiol. — 1992. — 20. — 1127-34.
14. Vianna I.L., Khamashta M.A., Ordi-Ros J. et al. Comparision of the primary and secondary antiphospholipid syndrome: a European multicenter study of 114 patients // Am. J. Med. — 1994. — 96. — 3-9.
15. Turiell M., Muzzupappa S., Gottardi B. et al. Evalution of cardiac abnormalities and embolic sources in primery antiphospholipid syndrome by transesophageal echocardiography // Lupus. — 2000. — 9. — 406-12.
16. Espinola-Zavaleta N., Vargas-Barron J., Colmenares-Galvis T. et al. Echocardiagraphic evalution of patients with primary antiphospholipid syndrome. — Am. Heart. J. — 1999. — 137. — 973-9.
17. Gabriel F., Alcini E., Di Prima M.A. et al. Cardiac valve involvement in systemic lupus erythematosus and primary antiphospholipid syndrome: lack of correlation with antiphospholipid antibodies // Int. J. Cardiol. — 1995. — 51. — 117-26.
18. Leung W.H., Wong K.L., Lau C.P. et al. Association between antiphospholipid antibodies and cardiac abnormalities in patients with systemic lupus erythematosus // Am. J. Med. — 1990. — 89. — 411-9.
19. Решетняк Т.М., Котельникова Г.П., Фомичева О.А. и др. Кардиологические аспекты антифосфолипидного синдрома. Часть 1. Клапанные поражения сердца при первичном и вторичном антифосфолипидном синдроме и системной красной волчанке // Кардиология. — 2002. — № 8. — А. 38-43.
20. Cervera R., Font J., Ingelmo M. et al. Cardiac manifestations in the antiphospholipid syndrome // The antiphospholipid syndrome / Eds. R.A. Asherson, R. Cervera, J.C. Piette, Y. Shoenfeld. — New York — London — Tokyo. — PRC Press Boca Raton. — 1996. — 151‑60.
21. Barbut D., Borer J.S., Gharavi A. et al. Prevalence of anticardiolipin antibody in isolated mitral or aortic regurgitation, or both, and possible relation to cerebral ischemic events // Am. J. Cardiol. — 1992. — 70. — 901-5.
22. Myers G.J., Hirsch G.M. Double valve replacement in a patients with anticardiolipin antibody syndrome // Perfusion. — 1999. — 14. — 397-401.
23. Brownstein L., Bartholomew T.P., Silver D.G., Berry C.M. A case report of mitral valve replacement in patients with lupus antibody syndrome // Perfusion. — 2003. — 18. — 373-6.
24. Tenedios F., Erkan D., Lockshin M.D. Cardiac involvement in the antiphospholipid syndrome // Lupus. — 2005. — 14(9). — 691-6.
25. Bercun Y., Elami A., Meir K. et al. Increased morbidity and mortality in patients with antiphospholipid syndrome undergoing valve replacement surgery // J. Thoracic. Cardiovasc. Sur. — 2004. — 127. — 414-20.
26. Figueroa F., Berrios X., Guttierez M. et al. Anticardiolipin antibodies in acute rheumatic fever // J. Rheumatol. — 1992. — 19. — 1175-80.
27. Narin N., Kutukcler N., Narin F. et al. Anticardiolipin antibodies in acute rheumatic fever and chronic rheumatic heart disease: is there a significant association? //Clin. Exp. Rheumatol. — 1996. — 14. — 567-9.
28. Diniz R.E.A.S., Goldenberg J., Andrade L.E.C. et al. Antiphospholipid antibodies in Rheumatic fever chorea // J. Rheumatol. — 1994. — 21. — 1367.
29. Illaraza H., Marquez M.F., Alcocer A. et al. Anticardiolipin antibodies are not associated with rheumatic heart disease // Lupus. – 2001. — 10. — 873-5.
30. Blank M., Aro-Maor A., Shoenfeld Y. From rheumatic fever to Libman-Sacks endocarditis: is there any possible pathogenetic link? // Lupus. — 2005. — 14. — 697-701.
31. Bick R.L., Ismail Y., Baker W.F. et al. Coagulation abnormalities in patients with precocious coronary artery bypass grafting and precutaneus transcoronary angioplasty // Semin. J. Thromb. Hemost. — 1993. — 19. — 411-7.
32. Gavaghan T.P., Krilis S.A., Daggard G.E. et al. Anticardiolipin antibodies and occlusion of coronary bypass grafts // Lancet. — 1987. — 2. — 977-8.
33. Krinic-Barrie S.O., O’Connor C.R., Looney S.W. et al.
A retrospective review of 61 patients with antiphospholipid syndrome. Analysis of factors influencing recurrent thrombosis // Arch. Intern. Med. — 1997. — 157. — 2101-8.
34. Решетняк Т.М., Алекберова З.С., Александрова Е.Н. и др. Клинические аспекты антифосфолипидного синдрома // Вестник РАМН. — 2003. — № 7. — С. 31-4.
35. Vaarala O., Manttari M., Manninen V. et al. Anticardiolipin antibodies and risk of myocardial infarction in a prospective cohort of middle-aged men // Circulation. — 1995. — 91(1). — 23-7.
36. Sletness K.E., Smith P., Abdelnoor M. et al. Antiphospholipid antibodies after myocardial infarction and their relation to mortality, reinfarction, and non-haemorrhagic stroke // Lancet. — 1992. — 339. — 451-3.
37. De Caterina R., d’Ascanio A., Mazzone A. et al. Prevalence of anticardiolipin antibodies in coronary artery disease // Am. J. Cardiol. — 1990. — 65. — 922-3.
38. Diaz M.N., Becker R.C. Anticardiolipin antibodies in patients with unstable angina // Cardiology. — 1994. — 84. — 380-4.
39. Farsi A., Domeneghetti M.P., Fedi S. et al. High prevalence of anti-beta2-glycoprotein I antibodies in patients with ischemic heart disease // Autoimmunity. — 1999. — 30. — 93-8.
40. Veres K., Lakos G., Kereneyi A. et al. Antiphospholipid antibodies in acute coronary syndrome // Lupus. — 2004. — 13. — 423-7.
41. Ciocca R., Choi J., Graham A. Antiphospholipid antibodies lead to increased risk in cardiovascular surgery // Am. J. Surg. — 1995. — 170. — 198-200.
42. Jankowski M., Didek D., Dubiel J.S. et al. Successful coronary stent implantation in a patient with primary antiphospholipid syndrome // Blood. Coagul. Fibrinolysis. — 1998. — 9. — 753-6.
43. Umesan C.V., Kapoor A., Nityanand S. et al. Recurrent acute coronary events in patients with primary antiphospholipid syndrome: successful management with intracoronary stenting // Int. J. Cardiol. — 1999. — 71. — 99-102.
44. Lagana B., Baratta L., Tubani L. et al. Myocardial infarction with normal coronary arteries in patient with primary antiphospholipid syndrome. Case report and literature review // Angiology. — 2001. — 52. — 785-8.
45. Asherson R.A., Cervera R. Catastrophic antiphospholipid syndrome // Cur. Rheum. Reports. — 2003. — 5. — 395-400.
46. Насонова В.А., Решетняк Т.М., Раденска-Лоповок С.Г. и др. Адекватность терапии и сотрудничество больного — два неотъемлемых компонента благополучного исхода системной красной волчанки (клинический разбор) // Врач. — 2005. — № 8. — С. 13-7.
47. Решетняк Т.М., Александрова Е.Н., Штивельбанд И.Б. и др. Катастрофический антифосфолипидный синдром: диагностика и терапия // Тер. Архив. — 2005. — № 5. — С. 41-6.
48. Gertner E., Leatherman J.W. Intracardiac mural thrombosis mimicking myxoma in the antiphospholipid syndrome // J. Rheumatol. — 1992. — 19. — 1293-8.
49. The Antiphospholipid Antibodies in Stroke Study Group. Clinical and laboratory findings in patients with antiphospholipid antibodies and cerebral ischemia // Stroke. — 1990. — 21. — 1268-73.
50. Насонов Е.Л. Проблемы атеротромбоза в ревматологии // Вестник РАМН. — 2003. — № 7. — С. 6-11.
51. Кондратьева Л.В., Роденска-Лаповок С.Г., Решетняк Т.М. и др. Инфаркт миокарда и геморрагический альвеолит при системной красной волчанке // Консилиум. — 2007. — № 9(2). — С. 17‑21.
52. Medina G., Casaos D., Jara L.J. et al. Increased carotid artery intima-media thickness may be associated with stroke in primary antiphospholipid syndrome // Ann. Rheum. Dis. — 2003. — 62(7). — 607-10.
53. Jimenez S., Garcia-Criado M.A., Tassies D. et al. Preclinical vascular disease in systemic lupus erythematosus and primary antiphospholipid syndrome // Rheumatology (Oxford). — 2005. — 44(6). — 756-61.
54. Ames P.R., Margarita A., Sokoll K.B. et al. Premature atherosclerosis in primary antiphospholipid syndrome: preliminary data // Ann. Rheum. Dis. — 2005. — 64(2). — 315-7.
55. Ames P.R., Margarita A., Delgado Alves J. et al. Anticardiolipin antibody titre and plasma homocysteine level independently predict intima-media thickness of carotid arteries in subjects with idiopathic antiphospholipid antibodies // Lupus. — 2002. — 11(4). — 208-14.
56. Maslowski L., McBane R., Alexewicz P., Wysokinski W.E. Antiphospholipid antibodies in thromboangiitis obliterans // Vascular. Med. — 2002. — 7. — 259-64.
57. Ames P.R., Delgado Alves J., Lopes L.R. et al. Antibodies against beta2-glycoprotein I complexed with an oxidised lipoprotein relate to intima thickening of carotid arteries in primary antiphospholipid syndrome // Clin. Dev. Immunol. — 2006. — 3(1). — 1-9.
58. Der H., Kerekes G., Veres K. et al. Impaired endothelial function and increased carotid intima-media thickness in association with elevated von Willebrand antigen level in primary antiphospholipid syndrome // Lupus. — 2007. — 16(7). — 497-503.
59. Stalc M., Poredos P., Peternel P. et al. Endothelial function is impaired in patients with primary antiphospholipid syndrome // Thromb. Res. — 2006. — 118(4). —455-61.
60. Falaschi F., Ravelli A., Martignoni A. et al. Nephrotic-range proteinuria, the major risk factor for early atherosclerosis in juvenile-onset systemic lupus erythematosus // Arthritis. Rheum. — 2000. — 43. — 1405-9.
61. Becarevic M., Andrejevic S., Miljic P. et al. Serum lipids and anti-oxidized LDL antibodies in primary antiphospholipid syndrome // Clin. Exp. Rheumatol. — 2007. — 25(3). — 361-6.
62. Margarita A., Batuca J., Scenna G. et al. Subclinical atherosclerosis in primary antiphospholipid syndrome // Ann. N. Y. Acad. Sci. — 2007. — 1108. — 475-80.
63. Bilora F., Boccioletti V., Girolami B. et al. Are antiphospholipid antibodies an independent risk factor for atheroslerosis? // Clin. Appl. Thromb. Hemost. — 2002. — 8. — 103-113.

Similar articles

Authors: Н.Г. КЛЮКВИНА, ММА им. И.М. Сеченова, г. Москва, Россия
"Emergency medicine" 1(8) 2007
Date: 2007.11.01
Categories: Medicine of emergency
Sections: Specialist manual
Соматические и неврологические проявления антифосфолипидного синдрома
Authors: Евтушенко И.С. - Донецкий национальный медицинский университет им. М. Горького, кафедра клинической фармакологии, клинической фармации и фармакотерапии
"Emergency medicine" 3 (50) 2013
Date: 2013.06.06
Categories: Medicine of emergency, Neurology
Sections: Clinical researches
Authors: Новик Г.А., Калинина Н.М., Аббакумова Л.Н., Кикнадзе К.Г. Санкт-Петербургская государственная педиатрическая медицинская академия, Россия
"Emergency medicine" 6 (37) 2011
Date: 2011.11.15
Categories: Family medicine/Therapy, Medicine of emergency
Исторические и современные аспекты неврологических проявлений антифосфолипидного синдрома
Authors: С.К. Евтушенко, д.м.н., профессор, М.Ф. Иванова, к.м.н., Донецкий национальный медицинский университет им. М. Горького, ГУ «Институт неотложной и восстановительной хирургии им. В.К. Гусака НАМН Украины», г. Донецк
"News of medicine and pharmacy" 20-22, 2012
Date: 2013.02.11
Categories: Neurology
Sections: Specialist manual

Back to issue