Інформація призначена тільки для фахівців сфери охорони здоров'я, осіб,
які мають вищу або середню спеціальну медичну освіту.

Підтвердіть, що Ви є фахівцем у сфері охорони здоров'я.



СІМЕЙНІ ЛІКАРІ ТА ТЕРАПЕВТИ
день перший
день другий

НЕВРОЛОГИ, НЕЙРОХІРУРГИ, ЛІКАРІ ЗАГАЛЬНОЇ ПРАКТИКИ, СІМЕЙНІ ЛІКАРІ

КАРДІОЛОГИ, СІМЕЙНІ ЛІКАРІ, РЕВМАТОЛОГИ, НЕВРОЛОГИ, ЕНДОКРИНОЛОГИ

СТОМАТОЛОГИ

ІНФЕКЦІОНІСТИ, СІМЕЙНІ ЛІКАРІ, ПЕДІАТРИ, ГАСТРОЕНТЕРОЛОГИ, ГЕПАТОЛОГИ
день перший
день другий

ТРАВМАТОЛОГИ

ОНКОЛОГИ, (ОНКО-ГЕМАТОЛОГИ, ХІМІОТЕРАПЕВТИ, МАМОЛОГИ, ОНКО-ХІРУРГИ)

ЕНДОКРИНОЛОГИ, СІМЕЙНІ ЛІКАРІ, ПЕДІАТРИ, КАРДІОЛОГИ ТА ІНШІ СПЕЦІАЛІСТИ

ПЕДІАТРИ ТА СІМЕЙНІ ЛІКАРІ

АНЕСТЕЗІОЛОГИ, ХІРУРГИ

"Emergency medicine" 1(26) 2010

Back to issue

Поражение сердца при антифосфолипидном синдроме: состояние проблемы на рубеже ХХI века

Authors: Решетняк Т.М., Середавкина Н.В., Насонов Е.Л., ГУ Институт ревматологии РАМН, г. Москва

Categories: Family medicine/Therapy, Medicine of emergency

print version

Антифосфолипидный синдром (АФС) — симптомокомплекс, включающий рецидивирующие тромбозы (артериальный и/или венозный), акушерскую патологию (чаще синдром потери плода), связанный с синтезом антител к фосфолипидам (АФЛ), антител к кардио­липину (АКЛ), и/или волчаночного антикоагулянта (ВА), и/или антител к b2­гликопротеину I (анти­b2­ГП I) [1–3]. АФС является моделью аутоиммунного тромбоза и относится к приобретенным тромбофилиям.

Определенный АФС диагностируется при наличии одного клинического и одного серологического критерия. АФС исключается, если менее 12 нед. или более 5 лет выявляются АФЛ без клинических проявлений или клинические проявления без АФЛ. Наличие врожденных или приобретенных факторов риска тромбозов не исключает АФС. Больные с АФС должны быть стратифицированы с наличием и отсутствием факторов риска тромбозов. В зависимости от позитивности по АФЛ рекомендовано разделять больных с АФС по следующим категориям: группа I — пациенты с наличием в крови более одного лабораторного маркера АФС (в любой комбинации); группа IIа — позитивные только по ВА и группа IIб — больные с наличием в крови только АКЛ или только анти­b2­ГП I. Клиническая картина АФС связана с окклюзивным процессом сосудов разной локализации и калибра и требует проведения дифференциального диагноза между другими тромбофилиями. Проявления АФС разнообразны и зависят от системы органов, вовлекаемых в процесс, отражая междисциплинарный характер этой проблемы.

В последние годы особый интерес исследователей привлекают кардиоваскулярные аспекты АФС в связи с тем, что симптомокомплекс является моделью аутоиммунного тромбоза. Поражение сердечно­сосудистой системы условно может быть разделено на патологию клапанного аппарата сердца, поражение коронарных артерий и миокарда [1, 3].

Патология клапанов сердца:

— псевдоинфекционный эндокардит с вегетациями;

— недостаточность и/или стеноз митрального, аортального и/или трехстворчатого клапана;

— утолщение, фиброз и кальциноз створок клапанов.

Поражение коронарных артерий:

— острый инфаркт миокарда;

— нестабильная стенокардия;

— рестеноз после аортокоронарного шунтирования;

— рестеноз после чрескожной транслюминальной коронарной ангиопластики;

— поражение миокарда (кардиомиопатия).

Другая патология сердца:

— внутрисердечные тромбы;

— цереброваскулярные нарушения из­за кардиогенной эмболии;

— артериальная гипертензия;

— легочная гипертензия;

— синдром дуги аорты (?);

— атеросклероз и дислипопротеидемия (?).

Патология клапанов сердца

В конце XVIII столетия было отмечено, что патология сердца может выявляться при ревматических заболеваниях. Ревматическая лихорадка была первым заболеванием, при котором отмечено вовлечение сердца. Об этом было доложено в 1788 г. в Лондоне в госпитале Святого Варфоломея [4]. Затем описано поражение сердца при ревматоидном артрите (1874 г.) и при системной красной волчанке (СКВ) (1895 г.). E. Lib­man и B. Sacks впервые при СКВ описали 4 больных с нефритом, артритом и типичными эритематозными высыпаниями на коже лица, поражением эндокарда, которое авторы назвали «атипичным с бородавчатым эндокардитом» [5]. На аутопсии этих больных обнаружены изменения сердечных клапанов с отслойкой клеток эндотелия, их пролиферацией и отеком ткани с образованием вегетаций на клапанах, но не выявлялись в поврежденных тканях гранулемы Ашофа и не высеивались микроорганизмы. Впоследствии в литературе приняли название «болезнь Либмана и Сакса», или волчаночный эндокардит.

До введения антибиотиков наличие ревматического кардита в большинстве случаев ассоциировалось с ревматической лихорадкой (РЛ) или хронической ревматической болезнью сердца (ХРБС). В настоящее время кардиты, связанные с РЛ или ХРБС, встречаются реже. Их выявление чаще требует включения в круг дифференциального диагноза других заболеваний соединительной ткани, в первую очередь СКВ и АФС. Эндокардит Либмана — Сакса ассоциировался обычно с активностью СКВ [3–5]. По данным литературы, вегетации на клапанах сердца обнаружены у 35–65 % больных СКВ и часто не сопровождались клиническими (аускультативными) проявлениями со стороны сердца [6, 7]. При эхокардиографическом (ЭхоКГ) исследовании больных СКВ выявляют утолщение клапанов и местное нарушение гемодинамики. Считают, что лечение глюкокортикоидами (ГК) и повышение вследствие этого продолжительности жизни у больных приводят к фиброзу и утолщению клапанов и фактически отражают процесс излечения классических проявлений эндокардита. В последующем выявлено, что 78 % больных СКВ с АКЛ имели изменения сердца и более 50 % случаев этой патологии приходилось на поражение клапанов сердца [8, 9].

G. Nesher и соавт. [9] в метаанализе 13 исследований продемонстрировали увеличение частоты клапанов сердца у АФЛ­позитивных больных. Патология клапанов сердца определялась у 48 % больных СКВ с АФЛ, у 36 % больных первичным АФС (ПАФС) и у 21 % больных СКВ без АФЛ. M. Hojnik и соавт. провели анализ 4 крупных исследований с использованием чреспищеводной ЭхоКГ у больных c АФС (168 больных c ПАФС) и отметили наличие патологии клапанов сердца в 32–38 % случаев по сравнению с 0–5 % в контрольной группе [10]. Чаще отмечали поражение митрального клапана, которое проявлялось от минимального утолщения до выраженной деформации, требовавшей протезирования клапана. Связь между наличием в крови АФЛ и поражением клапанов сердца отметили M. Khamashta и соавт. [11]. Среди 132 больных СКВ у 16 % АФЛ­позитивных пациентов выявлялись вегетации и у 38 % — митральная регургитация, тогда как у негативных по АФЛ больных СКВ процент этих изменений был ниже — 1,2 и 12 % соответственно. Данные о связи между поражением клапанов сердца и АФЛ при СКВ были противоречивы: в одних работах отмечалась эта ассоциация [8, 9, 12], в других отводилась роль аутоиммунным нарушениям, характерным для СКВ. Так, C. Roldan и соавт. отметили одинаковую частоту поражения клапанов сердца у больных СКВ с/без АФЛ (77 и 72 % соответственно) [13]. В связи с тем, что АФС является моделью аутоиммунного тромбоза, а СКВ — аутоиммунного заболевания, оценка патологии клапанов сердца у больных с АФС с СКВ и ПАФС стала актуальной. В исследовании J. Vianna и соавт., включавшем 46 больных с вторичным АФС на фоне СКВ и 51 больного с ПАФС, частота поражения клапанов у больных СКВ с АФС составила 69 %, а при ПАФС была ниже — 35 % [14]. Но характер поражения клапанов, по данным этих авторов, при обоих вариантах АФС был сходным. В проспективном исследовании M. Turiell и соавт. с использованием чреспищеводной ЭхоКГ выявили изменения клапанов сердца у 33 (82 %) из 40 больных с ПАФС [15]. Авторы отметили корреляцию между степенью утолщения митрального клапана и уровнем IgG­АКЛ. Кроме того, выявлено, что все 6 больных с уровнем IgG­АКЛ > 40 GPL имели проявления кардита (у 3 — митральный стеноз и у 3 — неинфекционные наложения на клапанах или вегетации). Высокая частота клапанной патологии при ПАФС (76 % случаев) отмечена и N. Espinola­Zavaleta [16]. В исследовании было оценено состояние клапанов сердца у 13 больных через 1 год. У 6 (46 %) из них не отмечено прогрессирования поражения клапанов сердца, но у оставшихся 7 (54 %) выявлены новые изменения, при этом у 1 из них — еще и зона акинеза в верхушке левого желудочка. Существуют данные других авторов, указывающие на редкость изменения клапанов сердца при ПАФС. Так, F. Gabriel и соавт. выявили поражение клапанов сердца у 38 % (15/39) больных СКВ и ни у кого из 20 больных c ПАФС [17]. В связи с этим W.H. Leung и соавт. считают, что ведущая роль в патологии клапанов сердца принадлежит скорее самому волчаночному процессу, а наличие АФЛ только усиливает тромботический процесс у этих больных [18]. В то же время в работе P. Nihoyannopoulos и соавт. 67 % больных с поражением клапанов сердца и АФЛ не имели СКВ; таким образом, предпочтение опосредованного влияния АФЛ, возможно, связанного с первичным повреждением эндотелия, нашло свое подтверждение [12].

В нашем раннем исследовании в целом частота пороков сердца при ПАФС была наибольшей — у 24 (43 %) из 56 пациентов по сравнению с группой больных СКВ c АФС (р = 0,01) и особенно по сравнению с группой больных СКВ без АФС (р = 0,0002) [19]. При СКВ c АФС встречаемость пороков сердца составила 27 и 4 % — при СКВ без АФС (р = 0,007). Стеноз клапанов сердца при АФС выявляется реже. В нашем исследовании признаки стеноза митрального отверстия отмечены у 1 больной СКВ с АФС и у 2 с ПАФС. Сужение отверстия обусловливалось тромбоэндокардиальными наложениями и деформацией створок. Результаты многих исследований показали, что при АФС чаще в патологию вовлекается митральный клапан, реже — аортальный. Описаны случаи изолированного порока трикуспидального клапана при первичном АФС [20]. Поражение аортального клапана в нашем исследовании ассоциировалось с ПАФС и тромбоцитопенией. Утолщение аортального клапана с их регургитацией выявлено у 20 % (11 из 56) больных c ПАФС, у 10 % (7 из 88) c СКВ с АФС и у 4 % (2 из 51) — c СКВ без АФС. По данным литературы, аортальные пороки имели место в 6 % случаев при ПАФС и в 10 % — при СКВ [21, 22]. В группе больных, наблюдаемых нами, признаки трикуспидального порока определялись при СКВ с АФС в 2 случаях: у 1­й больной он был в комбинации с митральным и у 1­й — изолированным. Среди больных с ПАФС изолированный трикуспидальный порок (утолщение створок с регургитацией +2, +3) выявлен у 3 пациентов. В 2 случаях в течение 4 и 5 лет у больных СКВ с АФС отмечалось формирование порока на фоне исходно выявленных утолщения и гемодинамически незначимой регургитации клапана.

Несмотря на довольно высокую частоту поражения клапанов сердца у больных с АФЛ, этот признак не является диагностическим критерием АФС. Встречаемость АФЛ в крови у больных с гемодинамически значимыми поражениями клапанов, по данным разных авторов, колебалась от 21 до 30 % [23]. В 9 % случаев у больных с АФЛ патология клапанов сердца может быть в дебюте заболевания, предшествуя тромбозам и акушерской патологии [2]. Эта категория пациентов нуждается в динамическом наблюдении и профилактической антитромботической терапии. Это обусловило введение термина АФЛ­ассоциированного поражения клапанов сердца [2], которое характеризуется следующими прзнаками:

— наличие в крови АФЛ (согласно лабораторным критериям АФС) в сочетании:

а) с изменениями на ЭхоКГ, свидетельствующими о повреждении клапанов и/или

б) c регургитацией клапанов (+2 и более) и/или стенозом митрального и/или аортального клапана и/или комбинированным;

— исследование клапанов может быть выполнено с чреспищеводной ЭхоКГ и без нее;

— определение повреждения клапанов:

а) утолщение клапанов > 3 мм;

б) локальное утолщение створки клапана в проксимальной или средней части;

в) неровные узелки на предсердной поверхности митрального клапана и/или на желудочковой поверхности аортального клапана;

— патология клапанов должна быть подтверждена допплер­ЭхоКГ;

— интерпретация должна быть выполнена двумя специалистами по ЭхоКГ;

— функциональное и объективное состояние должно быть оценено по международным диагностическим критериям болезни сердца;

— во всех названных случаях наличие острой ревматической лихорадки или инфекционного эндокардита или указания  на них в анамнезе требует их исключения;

— пациенты с достоверным АФС исключаются из данной группы;

— констатация СКВ (по критериям АКР) обязательна.

Сведения об исходах патологии клапанов сердца при АФС, за исключением преобладания тромбоэмболических осложнений, единичны [16, 22, 23]. При АФС редко развивается выраженная сердечная недостаточность, требующая оперативного вмешательства [18]. Исходы протезирования клапанов при АФС сводятся в основном к описанию случаев. Y. Bercun и соавт. провели анализ 10 больных, которым было проведено протезирование клапанов сердца (у 7 — митральные клапаны, у 2 — аортальные и у 1 — митральный и аортальный) за 13 лет [25]. Интерес представляет гистоморфологическое исследование этих клапанов. Все ткани клапанов были неравномерно утолщены с разной степенью разрушения коллагенового слоя, с признаками хронического воспаления. Неоваскуляризация выявлялась в 9 из 12 клапанов, кальцификация в разной степени — в 5. Вегетации, от видимых под микроскопом до округлых и бородавчатых, выявлялись во всех случаях. При гистологическом исследовании они состояли из фибриновых тромбов с минимальным воспалительным инфильтратом. Результаты ретроспективного анализа указывают на высокую смертность больных АФС после протезирования клапанов: у 2 больных смерть наступила в ранний послеоперационный период (1­й и 22­й дни), еще у 2 — через 13 и 96 мес. после операции. Двум больным проведено повторное протезирование клапанов через 52 и 90 мес. И хотя никто из пациентов не имел геморрагических осложнений, тромбоэмболии отмечены у 2 пациентов и преходящее нарушение мозгового кровообращения — у 1 больного. Авторы считают, что при выборе протезов клапанов в этой категории больных следует предпочитать механические. Кроме того, тактика предоперативной и послеоперативной терапии требует дальнейшей отработки. В то же время имеются случаи успешного исхода протезирования клапанов сердца у больных c АФС. Так, G. Myers и соавт. описали 43­летнюю женщину с АФЛ, которой провели протезирование сразу двух клапанов (аортального и митрального) [22]. L. Brownstein и соавт. приводят описание успешного протезирования митрального клапана у 46­летней женщины с СКВ с положительным волчаночным антикоагулянтом, у которой была выраженная митральная недостаточность и в анамнезе инфаркт миокарда передней стенки левого желудочка [23].

В нашем наблюдении протезирование митрального клапана в связи с прогрессированием порока проведено у 2 больных c ПАФС. При гистологическом исследовании клапана в обоих случаях выявлялся кальциноз клапана. Обе пациентки через 6 и 9 мес. после операции перенесли ишемическое нарушение мозгового крово­обращения из­за неадекватного уровня гипокоагуляции на фоне терапии варфарином.

У 8 больных с пороками сердца за время наблюдения отмечались тромбозы в церебральные сосуды или сосуды сетчатки.

M. Khamashta и соавт. отметили развитие пороков в процессе наблюдения у 6 из 132 больных с СКВ [11]. В одном случае авторы отметили, что нарастание признаков порока потребовало протезирования митрального и трикуспидального клапанов. Нарушение мозгового кровообращения и преходящие нарушения мозгового кровообращения перенесли 9 больных с поражением эндокарда. За время наблюдения умерли 7 больных, но ни в одном случае причиной смерти не была кардиальная патология.

При верификации АФЛ­ассоциированного поражения клапанов сердца в круг дифференциального диа­гноза в первую очередь включают ХРБС и инфекционный эндокардит. Клапанная патология на ЭхоКГ во всех перечисленных случаях трудно различима и часто вводит в заблуждение клинициста, что приводит к гипердиагностике ХРБС. G. Nesher и соавт. считают, что при АФС утолщение клапанов диффузное, кальцификация клапана выявляется редко, и если встречается, то не слишком выступает в полость сердца, в контраст с ХРБС [9]. Для ревматического поражения более характерно краевое утолщение клапана, хорд, слияние и кальцификация. Тем не менее на практике трудно отличить только по ЭхоКГ пороки при ХРБС и АФС. Наличие АФЛ при патологии клапанов сердца у больных c острой РЛ (ОРЛ) и ХРБС продолжает обсуждаться. Первоначально F. Figueroa и соавт. сообщили о высокой встречаемости АКЛ у больных с ОРЛ и хореей или кардитом, подчеркивая сохранение их высокой частоты выявления при ХРБС [26]. В дальнейшем в нескольких работах подобные результаты не подтвердились [27–29]. При этом в одном исследовании среди обследованных пациентов была выделена педиатрическая группа — дети с острым стрептококковым фарингитом, которые имели негативные результаты [27]. Однако ОРЛ и АФС — два разных заболевания, инициирующиеся инфекцией [30]. Молекулярная мимикрия между патогеном и самой молекулой предложена в объяснении этиологии обоих заболеваний. ОРЛ индуцируется в течение первых 3 нед. постинфекционного периода, тогда как АФС, по всей вероятности, — по механизму «удар и пробег», т.е. заболевание не проявляется в период, непосредственно приближенный к моменту инфицирования. С помощью применения антител к анти­b2­ГП I (S2.9 антиидиотип) на материалах аутопсии клапана больного с АФС с эндокардитом продемонстрировано, что анти­b2­ГП I локализуются в месте поражения клапанов сердца [30]. Авторы приводят данные предыдущего исследования о наличии признаков активации эндотелия в подобных случаях: увеличение экспрессии a1­интегрина, количества коллагена IV, ламинина и фибронектина. Для анализа антигенной мишени анти­b2­ГП I на клапанах сердца от пациентов с АФС (материал аутопсии) использованы синтетические производные молекулы b2­ГП I, идентифицированной фаговой библиотекой пептидов. Один из пептидов TLRVYK, отождествленный идиотипом S.9mAb, являлся мишенью для анти­b2­ГП I, локализованного на поврежденном клапане от пациента с АФС. Ранее этот пептид авторы применили в экспериментальной модели АФС для доказательства его инфекционной природы. ОРЛ индуцируется Streptococcus pyogenes, в то время как АФС может ассоциироваться с разными возбудителями, включая Streptococcus pyogenes [30]. При обоих заболеваниях вовлекается сердце (клапаны) и мозг (хорея). Несмотря на различия в морфологии клапанов сердца при АФС и ОРЛ, имеются общие проявления: лимфоцитарная инфильтрация, экспрессия молекул адгезии на клапанах (при ОРЛ — VCAMI, a1­интегрин — при АФС), отложение компонентов комплемента в ткани сердца и общий этиологический фактор — стрептококковая инфекция.

Поражение коронарных артерий

R. Bick и соавт. проанализировали случаи тромбозов у 59 больных c АФС, 24 % из них перенесли острый инфаркт миокарда [31]. В то же время реальная частота инфаркта миокарда при АФС довольно низкая. При первичном АФС она сходна с частотой при АФС с СКВ и колеблется от 0 до 7 % [1, 32]. S. Krinic­Barrie и соавт. в ретроспективном исследовании выявили, что 10 из 61 больных с АФЛ перенесли инфаркт миокарда [33]. Наши данные по частоте инфаркта миокарда при АФС согласуются с результатами других авторов. У 7 % (4/56) больных c ПАФС и 4 % (4/88) больных СКВ с АФС был инфаркт миокарда [34]. В проспективном исследовании, в котором принял участие 4081 мужчина среднего возраста, выявлено, что высокие уровни АКЛ являются независимым фактором риска инфаркта миокарда или смерти от кардиоваскулярной патологии [35]. У лиц с высокими уровнями АКЛ относительный риск развития инфаркта миокарда был равен 2,0. Несмотря на описание связи между АФЛ и инфарктом миокарда, вопрос о роли АФЛ в развитии некроза миокарда остается открытым. В этом смысле показательны результаты K. Sletness и соавт., которые выявили АФЛ у 13 % из 597 больных с острым инфарктом миокарда против 4,4 % в контрольной популяции [36]. Однако при многофакторном анализе рисков кардиоваскулярных заболеваний АФЛ не были независимыми предикторами рецидива инфаркта миокарда, смертности и негеморрагического инсульта. Сходные результаты получили R. De Caterina и соавт., которые не обнаружили разницы между уровнями АКЛ у невыборочных больных с поражением коронарных артерий, подтвержденным ангиографически, и у здорового контроля [37].

Таким образом, по мнению большинства исследователей, вопрос, могут ли АФЛ быть индуцированными в ответ на повреждение тканей (некроз миокарда), остается открытым. Скрининговое исследование АФЛ у всех больных с инфарктом миокарда не является обязательным. Тем не менее АФЛ являются значимым фактором в развитии острого инфаркта миокарда в отобранной популяции больных. К группе пациентов, которым показано исследование АФЛ, относятся:

— больные с инфарктом миокарда в возрасте до 45 лет;

— пациенты, у которых в анамнезе были эпизоды тромбозов (венозные и/или артериальные) и/или акушерская патология;

— лица с отягощенной наследственностью по аутоиммунным заболеваниям (особенно СКВ);

— пациенты с рестенозом после аортокоронарного шунтирования менее чем через 1 год или тромбозом, несмотря на прием антикоагулянтов;

— больные с реокклюзией в течение 3 мес. после чрескожной транслюминальной коронарной ангиопластики даже при терапии антикоагулянтами.

Стенокардия у АФЛ­позитивных больных может предшествовать инфаркту миокарда или развиться после него. И хотя АФЛ не могут быть маркерами выраженности ишемической болезни сердца (ИБС) или ее прогноза, наличие АКЛ и антител к b2­ГП I ассоциировалось с нестабильной стенокардией. M. Diaz и R. Becker выявили АКЛ у 8 из 22 больных нестабильной стенокардией [38]. Другие исследователи отметили позитивность по анти­b2­ГП I у 45 % больных нестабильной стенокардией и у 12 % больных со стенокардией напряжения [39]. Кроме того, уровни IgG­анти­b2­ГП I и IgM­анти­b2­ГП I были значимо выше у больных нестабильной стенокардией, чем у пациентов со стенокардией напряжения. При этом не выявлено взаимо­связи между уровнем АФЛ и перенесенным инфарктом миокарда в анамнезе, что позволило отрицать в механизме тромбоза коронарных артерий участие анти­b2­ГП I­индуцированного некроза миокарда.

Острый коронарный синдром (ОКС), включающий нестабильную стенокардию, инфаркт миокарда без подъема ST и инфаркт миокарда с подъемом на электрокардиограмме сегмента ST, по данным K. Veres и соавт., ассоциировался с наличием в крови антител к b2­ГП I, при этом уровень IgA­анти­b2­ГП I был значительно выше у всех больных с ОКС по сравнению с контрольной группой [40]. Кроме того, авторы выявили ассоциацию между антителами к b2­ГП I и молодым возрастом, а также плохим исходом ОКС. Приведенные данные свидетельствуют о неоднозначной роли АФЛ в развитии окклюзивных процессов в миокарде и необходимости проспективных исследований с включением большего числа больных.

Еще одна проблема в кардиологии, связанная с обсуждением роли АФЛ, — реокклюзии после аортокоронарного шунтирования или после чрескожной транслюминальной коронарной ангиопластики. Ранние реокклюзии связывают с техническими и гемодинамическими факторами. Наличие АФЛ в крови у молодых больных с рестенозом аортокоронарного шунта послужило поводом для обсуждения роли этих антител в генезе рестенозов [31]. T. Gavaghan и соавт. отметили, что 33 % больных с аортокоронарным шунтированием, у которых до операции были повышены уровни АКЛ на 2 стандартных отклонения по сравнению с контролем, имели тромбоз шунта [32]. Учитывая, что достоверный АФС может быть диагностирован у больных с тромбозами при уровнях АКЛ выше 40 GPL, что обычно составляет 5 стандартных отклонений по сравнению с контрольной группой, вряд ли в приведенном исследовании АФЛ играли роль в развитии рецидива тромбозов. Кроме рецидива тромбозов после аортокоронарного шунтирования в кардиохирургиии отмечена связь между повышенными уровнями АФЛ и сосудистыми осложнениями. R. Ciocca и соавт. ретроспективно проанализировали исходы 48 кардиохирургических вмешательств у 19 АФЛ­позитивных больных [41]. У 16 (84 %) из них имелись серьезные послеоперационные осложнения: 16 эпизодов рецидива тромбоза шунта, 5 случаев больших геморрагических осложнений и 2 случая инфаркта миокарда. В итоге 12 из 19 пациентов умерли из­за осложнений, связанных с хирургическим вмешательством. Несмотря на спорный вопрос о роли АФЛ в развитии кардиохирургических осложнений, описание нескольких случаев успешного ведения на фоне приема антикоагулянтов больных с АФС с инфарктом миокарда и чрескожной транслюминальной ангиопластикой [42, 43] диктует необходимость назначения антикоагулянтов и их мониторинга больным с АФС, планирующим кардиохирургические процедуры.

Описаны АФЛ­позитивные пациенты с инфарктом миокарда, но с интактными коронарными артериями. Тромботическая микроангиопатия миокарда явилась причиной дисфункции миокарда в 9 случаях, представленных в литературе с 1999 по 2001 г. [44]. Находкой на аутопсии было наличие тромбоцитарных тромбов в артериях и артериолах миокарда в случае, описанном B. Lagana и соавт. [44]. Подобные изменения в интрамиокардиальных артериях выявлены и при катастрофическом АФС [45]. В нашем наблюдении диастолическая дисфункция левого желудочка обнаружена только у больных с АФС (с ПАФС и АФС на фоне СКВ). Дилатация левого желудочка, так же как и других отделов сердца (левого предсердия, правого желудочка и гипертрофия межжелудочковой перегородки), во всех случаях сочеталась с клапанными пороками. В то же время у 3 больных в возрасте 44, 28 и 18 лет, умерших от острой легочно­сердечной недостаточности, в препаратах аутопсии в миокарде выявлены тромбы мелких сосудов (артериол и венул) с областями микроинфарктов в сочетании с наличием очагов склеротических изменений [46, 47]. Результаты аутопсии подтвердили, что причиной диастолической дисфункции была тромботическая кардиомиопатия.

У больных с АФС описаны внутрисердечные тромбы разных отделов сердца [1, 3, 20, 48]. При подозрении у больных с АФС на ЭхоКГ внутрисердечных тромбов необходимо дальнейшее исследование — проведение чреспищеводной ЭхоКГ прежде всего для исключения миксомы. Не всегда по ЭхоКГ можно отличить внутрисердечные тромбы от миксомы. Так, по мнению E. Gertner и J. Leatherman, миксомы обычно единичны, часто кальцифицируются и прикрепляются рядом с овальной ямкой [48]. Кроме непосредственно кардиоваскулярной патологии у больных с АФС с внутрисердечными тромбами и клапанной патологией отмечаются цереброваскулярные осложнения из­за эмболии. В исследовании APASS (Antiphospholipid Аntibodies in Stroke Study) отмечено, что клапанная патология выявлялась у 22 % из 72 больных с АФС (с уровнями АКЛ > 40) и инфарктами мозга [49]. Нет проспективных исследований по терапии кардиоваскулярной патологии АФС.

Характерной особенностью АФС является высокий риск рецидива венозных и артериальных тромбозов. При этом у больных с первым тромбозом в артериальном русле повторные тромбозы также чаще развиваются в артериях. Однако часть больных имеют тромбозы в артериальном и венозном руслах. Остается не ясной причина такой выборочной локализации тромбоза. Известно, что АФЛ — чрезвычайно гетерогенная популяция аутоантител, каждое из них обладает своим уникальным патогенным потенциалом. Возможно, что разная локализация тромбов, а также избирательность калибра сосудов связана со способностью АФЛ взаимодействовать с клеточными рецепторами эндотелия, тромбоцита, моноцита. У некоторых больных c АФС повышен риск развития атеросклероза, что может отражать наличие особой популяции «атерогенных» АФЛ, и развитие атеросклероза может рассматриваться в рамках клинических проявлений АФС [1, 3, 50].

Атеросклероз и АФС

Описание при СКВ АФС — модели антителоиндуцированного невоспалительного тромбоза — поставило ряд новых вопросов в механизме тромботических осложнений при многих заболеваниях человека, в том числе и при атеротромбозе. Вероятно, в процессе развития атеросклероза на начальном этапе (на стадии образования жировых полос в интиме артерий) до формирования атеротромбоза присутствуют изменения, характерные для васкулопатии. Под васкулопатией понимают изменения в кровеносных сосудах любого типа без уточнения характера этих повреждений, тогда как васкулит — воспалительное поражение кровеносных сосудов — имеет вторичное происхождение. Однако признаки гуморального звена воспаления и субклинические проявления поражения сосудов присутствуют в начальном периоде заболевания. Несмотря на отсутствие гистологических признаков воспаления при АФС, в крови пациентов с АФС отмечено повышение уровней острофазовых показателей, таких как С­реактивный белок, выявляемый высокочувствительным методом, фибриноген и фактор VIII [50]. По­видимому, вопросы, касающиеся значимости, выраженности и периода появления морфологических признаков воспаления, остаются открытыми. Нами приведено наблюдение за 18­летней пациенткой с СКВ [51], умершей от легочно­сердечной недостаточности, у которой не выявлялись клинические и субклинические признаки атеросклероза, однако при морфологическом исследовании в аорте были выявлены жировые полосы. Подобные проявления могли быть связаны и с высокой активностью СКВ.

Большинство исследований по атеросклерозу при АФС касается анализа взаимосвязи АФЛ в крови, классических факторов риска атеросклероза и утолщения комплекса интима­медиа (КИМ), а также выявления бляшек в сонных и бедренных артериях как субклинического проявления атеросклероза. Большинство авторов не выявили преобладания при АФС классических факторов риска по сравнению с больными СКВ без АФЛ [52–54]. Отмечено, что при оценке КИМ в группах больных СКВ с/без АФЛ и первичного АФС утолщение КИМ, наличие бляшек ассоциировалось с СКВ, активностью СКВ и индексом повреждения органов. Две работы P. Ames и соавт. посвящены анализу субклинических проявлений атеросклероза при АФС [54, 55]. В одной из них проанализированы классические факторы риска атеросклероза, уровень гомоцистеина, КИМ у 20 пациентов с ПАФС и у 20 человек из контрольной группы, в другой — у 29 больных c ПАФС, у 13 АФЛ­позитивных лиц без заболеваний и у 43 здоровых человек и выявлена корреляция при АФС КИМ и возраста: утолщение КИМ обнаружено у лиц старше 40 лет. Кроме того, авторы отметили корреляцию толщины КИМ с уровнями АКЛ и гомоцистеина. Особый интерес вызывает исследование АКЛ у больных c облитерирующим тромбангиитом (n = 47), с ранним атеросклерозом сосудов ног (n = 48) и у здоровых доноров (n = 48), проведенное в клинике Mayo (США) L. Maslowski и соавт. [56]. Облитерирующий тромбангиит — редкая патология, клинически сходная с АФС. При проведении дифференциальной диагностики даже при выявлении воспалительного инфильтрата в стенке тромбированного сосуда остается больше вопросов в плане истинного диагноза. Выявленное значительное преобладание АКЛ в крови у 36 % больных с облитерирующим тромбангиитом по сравнению с контрольной группой и пациентами с ранним атеросклерозом сосудов ног, с одной стороны, подтверждает роль АФЛ в патологии сосудов, но с другой вызывает вопрос: когда АФЛ вовлекаются в атерогенез?

В последние годы интерес к исследованию атеросклероза при аутоиммунных заболеваниях связан с определением в крови уровня параоксаназы (ПОН) — фермента с антиоксидантной активностью, циркулирующего в крови в связи с липопротеинами высокой плотности (ЛПВП), предотвращая окисление липопротеинов низкой плотности (ЛПНП). P. Ames и соавт. оценили значение наличия в крови IgG­анти­b2­ГП I, прикрепленных к 7­кетохолестерил­9­карбоксионату (oxLig­1) и окисленному ЛПНП, комплекса b2­ГП I — оксЛПНП, уровня ПОН — у 29 пациентов с ПАФС, у 10 — с «идиопатическими АФЛ» без тромбозов, у 17 — с генетическими тромбофилиями и у 23 здоровых доноров [57]. Авторами проанализирована взаимосвязь этих лабораторных параметров с толщиной КИМ сонных артерий. Выявлена обратная корреляция между уровнем ПОН в крови и толщиной КИМ сонных артерий у больных ПАФС. Возможно, IgG­анти­b2­ГП I, который связан с разными окисленными липопротеидами, может вовлекаться в атерогенез при ПАФС через снижение ферментативной активности ПОН. Взаимодействие АФЛ с рецепторами эндотелиальных клеток ведет к нарушению функции этих клеток и усилению протромботического потенциала у больных с АФС. Н. Der и соавт. выявили повышение антигена фактора фон Виллебранда и утолщение КИМ у 44 больных с ПАФС по сравнению с результатами у 36 человек в контрольной группе [58]. Авторами также отмечено, что поток­зависимая дилатация плечевой артерии, являющаяся отражением эндотелиальной дисфункции, достоверно ниже у больных с ПАФС. Дисфункция эндотелия описана и в работе М. Stalc и соавт. [59]. Однако в отличие от предыдущих исследователей в этой работе отмечена корреляция между дисфункцией эндотелия и клеточными молекулами адгезии (VCAM­1, ICAM­1), фибриногеном и отсутствием связи с показателями активации свертывания крови (D­димер) и маркерами фибринолиза (тканевым активатором плазминогена и ингибитором активатора плазминогена­1). По­видимому, разная локализация тромбозов, так же как и калибр пораженного сосуда, посттромботический период имеют значение в уровнях маркеров повреждения эндотелия, активации свертывания крови и острофазовых показателях. Так, F. Falaschi и соавт. приводят данные о том, что у пациентов с ранним дебютом СКВ КИМ была толще, чем в группе контроля, но в среднем только на 0,03 мм [60]. Другие исследователи не выявили достоверной разницы в толщине КИМ у пациенток с СКВ, АФС и в группе контроля, несмотря на высокую частоту выявления бляшек среди пациенток с СКВ [61–63]. Интересной в этом аспекте представляется работа F. Bilora и cоавт., которая включала 85 пациентов, 45 из них с идиопатическим или первичным АФС, наблюдавшихся в течение 7 предыдущих лет [63]. Тромбозы глубоких вен ног без АФЛ отмечены у 38 больных, у которых в 5 случаях имелась тромбоэмболия легочной артерии и в 7 случаях зарегистрирована тромбоцитопения. Группа контроля состояла из 40 пациентов с вторичными тромбозами, т.е. тромбозами, ассоциированными с травмой, возникшими после хирургического вмешательства, на фоне длительной иммобилизации, переломов на фоне опухоли легкого или мочевого пузыря. В исследование не включали больных с клиническими проявлениями атеросклероза (инфарктом миокарда, стенокардией, инсультами и т.д). Исследование магистральных сосудов оценивали цветным дуплексным сканированием. Атеросклеротические бляшки были разделены на два типа: гомогенные и гетерогенные. Кроме того, бляшки могли быть гипоизо­эхогенными и их поверхность классифицировалась на следующие виды: правильную и неправильную формы и изъязвленную. Оказалось, что группы больных статистически не отличались по наличию факторов риска атеросклероза. Авторы не выявили корреляции между утолщением КИМ, бляшками в магистральных сосудах и уровнями АФЛ, а также типом АФЛ.

Приведенные данные свидетельствуют о необходимости дальнейшего изучения кардиоваскулярной патологии при АФС и уточнения связи этих проявлений с классическими маркерами развития атеросклероза, а также поиска других прогностических показателей атеротромбоза. Выявление прогностических признаков последующего развития атеросклероза при АФС поможет не только разгадать этапы окклюзивных осложнений, но и решить многие вопросы профилактики этих осложнений.


Bibliography

1. Насонов Е.Л. Антифосфолипидный синдром. — М.: Литтера, 2004.
2. Myakis S., Lockshin M.D., Atsumi T. et al. International consensus statement on an update of the classification criteria for definite antiphospholipid syndrome // J. Thromb. Haemost. — 2006. — 4. — 295-306.
3. Решетняк Т.М., Середавкина Н.В., Насонов Е.Н. Кардиоваскулярные аспекты антифосфолипидного синдрома // Клиническая медицина. — 2008. — № 9. — С. 4-12.
4. Doria A., Sarzi-Puttini P. Heart, rheumatism and autoimmunity: an old intriguing link (editorial) // Lupus. — 2005. — 14. — 643-5.
5. Asherson R.A., Tikly M., Staub H. et al. Infective endocarditis, rheumatoid factor, and anticardiolipin antibodies // Ann. Rheum. Dis. — 1990. — 49. — 107-8.
6. Ford P.M., Ford S.E., Lillicrap D.P. Association of lupus anticoagulant with severe valvular heart disease in systemic lupus erythematosus // J. Rheumatol. — 1988. — 15. — 597-600.
7. Chartash E.K., Lans D.M., Paget S.A. et al. Aortic insuffiency and mitral regurgitation in patients with systemic lupus erythematosus and antiphospholipid syndrome // Am. J. Med. — 1989. — 86. — 407‑12.
8. Ziporen L., Golberg N., Arod M. et al. Libman-Sacks endocarditis in the antiphospholipid syndrome: immunopathologic findings inderformed heart valve // Lupus. — 1996. — 5. — 196-205.
9. Nesher G., Ilany J., Rosenmsnn D. et al. Valvular dysfunction in antiphospholipid syndrome: prevalence, clinical features, and treatment // Semin. Arthritis. Rheum. — 1997. — 27. — 27-35.
10. Hojnik M., George J., Ziporen L. et al. Heart valve involvement (Libman-Sacs endocarditis) in the antiphospholipid syndrome // Circulation. — 1996. — 93. — 1579-87.
11. Khamashta M.A., Cervera R., Asherson R.A. et al. Association of antibodies against phospholipids with heart valve disease in systemic lupus erythematosus // Lancet. — 1990. — 335. — 1541-4.
12. Nihoyannopoulos P., Gomez P., Joshi M. et al. Cardiac abnormalities in systemic lupus erythematosus. Association with raised anticardiolipin antibodies // Circulation. — 1990. — 82. — 369-75.
13. Roldan C.A., Shively B.K., Lau C.C. et al. Systemic lupus erythematosus disease by transesofagealechocardiography and the role of antiphospholipid antibodies // J. Am. Coll. Cardiol. — 1992. — 20. — 1127-34.
14. Vianna I.L., Khamashta M.A., Ordi-Ros J. et al. Comparision of the primary and secondary antiphospholipid syndrome: a European multicenter study of 114 patients // Am. J. Med. — 1994. — 96. — 3-9.
15. Turiell M., Muzzupappa S., Gottardi B. et al. Evalution of cardiac abnormalities and embolic sources in primery antiphospholipid syndrome by transesophageal echocardiography // Lupus. — 2000. — 9. — 406-12.
16. Espinola-Zavaleta N., Vargas-Barron J., Colmenares-Galvis T. et al. Echocardiagraphic evalution of patients with primary antiphospholipid syndrome. — Am. Heart. J. — 1999. — 137. — 973-9.
17. Gabriel F., Alcini E., Di Prima M.A. et al. Cardiac valve involvement in systemic lupus erythematosus and primary antiphospholipid syndrome: lack of correlation with antiphospholipid antibodies // Int. J. Cardiol. — 1995. — 51. — 117-26.
18. Leung W.H., Wong K.L., Lau C.P. et al. Association between antiphospholipid antibodies and cardiac abnormalities in patients with systemic lupus erythematosus // Am. J. Med. — 1990. — 89. — 411-9.
19. Решетняк Т.М., Котельникова Г.П., Фомичева О.А. и др. Кардиологические аспекты антифосфолипидного синдрома. Часть 1. Клапанные поражения сердца при первичном и вторичном антифосфолипидном синдроме и системной красной волчанке // Кардиология. — 2002. — № 8. — А. 38-43.
20. Cervera R., Font J., Ingelmo M. et al. Cardiac manifestations in the antiphospholipid syndrome // The antiphospholipid syndrome / Eds. R.A. Asherson, R. Cervera, J.C. Piette, Y. Shoenfeld. — New York — London — Tokyo. — PRC Press Boca Raton. — 1996. — 151‑60.
21. Barbut D., Borer J.S., Gharavi A. et al. Prevalence of anticardiolipin antibody in isolated mitral or aortic regurgitation, or both, and possible relation to cerebral ischemic events // Am. J. Cardiol. — 1992. — 70. — 901-5.
22. Myers G.J., Hirsch G.M. Double valve replacement in a patients with anticardiolipin antibody syndrome // Perfusion. — 1999. — 14. — 397-401.
23. Brownstein L., Bartholomew T.P., Silver D.G., Berry C.M. A case report of mitral valve replacement in patients with lupus antibody syndrome // Perfusion. — 2003. — 18. — 373-6.
24. Tenedios F., Erkan D., Lockshin M.D. Cardiac involvement in the antiphospholipid syndrome // Lupus. — 2005. — 14(9). — 691-6.
25. Bercun Y., Elami A., Meir K. et al. Increased morbidity and mortality in patients with antiphospholipid syndrome undergoing valve replacement surgery // J. Thoracic. Cardiovasc. Sur. — 2004. — 127. — 414-20.
26. Figueroa F., Berrios X., Guttierez M. et al. Anticardiolipin antibodies in acute rheumatic fever // J. Rheumatol. — 1992. — 19. — 1175-80.
27. Narin N., Kutukcler N., Narin F. et al. Anticardiolipin antibodies in acute rheumatic fever and chronic rheumatic heart disease: is there a significant association? //Clin. Exp. Rheumatol. — 1996. — 14. — 567-9.
28. Diniz R.E.A.S., Goldenberg J., Andrade L.E.C. et al. Antiphospholipid antibodies in Rheumatic fever chorea // J. Rheumatol. — 1994. — 21. — 1367.
29. Illaraza H., Marquez M.F., Alcocer A. et al. Anticardiolipin antibodies are not associated with rheumatic heart disease // Lupus. – 2001. — 10. — 873-5.
30. Blank M., Aro-Maor A., Shoenfeld Y. From rheumatic fever to Libman-Sacks endocarditis: is there any possible pathogenetic link? // Lupus. — 2005. — 14. — 697-701.
31. Bick R.L., Ismail Y., Baker W.F. et al. Coagulation abnormalities in patients with precocious coronary artery bypass grafting and precutaneus transcoronary angioplasty // Semin. J. Thromb. Hemost. — 1993. — 19. — 411-7.
32. Gavaghan T.P., Krilis S.A., Daggard G.E. et al. Anticardiolipin antibodies and occlusion of coronary bypass grafts // Lancet. — 1987. — 2. — 977-8.
33. Krinic-Barrie S.O., O’Connor C.R., Looney S.W. et al.
A retrospective review of 61 patients with antiphospholipid syndrome. Analysis of factors influencing recurrent thrombosis // Arch. Intern. Med. — 1997. — 157. — 2101-8.
34. Решетняк Т.М., Алекберова З.С., Александрова Е.Н. и др. Клинические аспекты антифосфолипидного синдрома // Вестник РАМН. — 2003. — № 7. — С. 31-4.
35. Vaarala O., Manttari M., Manninen V. et al. Anticardiolipin antibodies and risk of myocardial infarction in a prospective cohort of middle-aged men // Circulation. — 1995. — 91(1). — 23-7.
36. Sletness K.E., Smith P., Abdelnoor M. et al. Antiphospholipid antibodies after myocardial infarction and their relation to mortality, reinfarction, and non-haemorrhagic stroke // Lancet. — 1992. — 339. — 451-3.
37. De Caterina R., d’Ascanio A., Mazzone A. et al. Prevalence of anticardiolipin antibodies in coronary artery disease // Am. J. Cardiol. — 1990. — 65. — 922-3.
38. Diaz M.N., Becker R.C. Anticardiolipin antibodies in patients with unstable angina // Cardiology. — 1994. — 84. — 380-4.
39. Farsi A., Domeneghetti M.P., Fedi S. et al. High prevalence of anti-beta2-glycoprotein I antibodies in patients with ischemic heart disease // Autoimmunity. — 1999. — 30. — 93-8.
40. Veres K., Lakos G., Kereneyi A. et al. Antiphospholipid antibodies in acute coronary syndrome // Lupus. — 2004. — 13. — 423-7.
41. Ciocca R., Choi J., Graham A. Antiphospholipid antibodies lead to increased risk in cardiovascular surgery // Am. J. Surg. — 1995. — 170. — 198-200.
42. Jankowski M., Didek D., Dubiel J.S. et al. Successful coronary stent implantation in a patient with primary antiphospholipid syndrome // Blood. Coagul. Fibrinolysis. — 1998. — 9. — 753-6.
43. Umesan C.V., Kapoor A., Nityanand S. et al. Recurrent acute coronary events in patients with primary antiphospholipid syndrome: successful management with intracoronary stenting // Int. J. Cardiol. — 1999. — 71. — 99-102.
44. Lagana B., Baratta L., Tubani L. et al. Myocardial infarction with normal coronary arteries in patient with primary antiphospholipid syndrome. Case report and literature review // Angiology. — 2001. — 52. — 785-8.
45. Asherson R.A., Cervera R. Catastrophic antiphospholipid syndrome // Cur. Rheum. Reports. — 2003. — 5. — 395-400.
46. Насонова В.А., Решетняк Т.М., Раденска-Лоповок С.Г. и др. Адекватность терапии и сотрудничество больного — два неотъемлемых компонента благополучного исхода системной красной волчанки (клинический разбор) // Врач. — 2005. — № 8. — С. 13-7.
47. Решетняк Т.М., Александрова Е.Н., Штивельбанд И.Б. и др. Катастрофический антифосфолипидный синдром: диагностика и терапия // Тер. Архив. — 2005. — № 5. — С. 41-6.
48. Gertner E., Leatherman J.W. Intracardiac mural thrombosis mimicking myxoma in the antiphospholipid syndrome // J. Rheumatol. — 1992. — 19. — 1293-8.
49. The Antiphospholipid Antibodies in Stroke Study Group. Clinical and laboratory findings in patients with antiphospholipid antibodies and cerebral ischemia // Stroke. — 1990. — 21. — 1268-73.
50. Насонов Е.Л. Проблемы атеротромбоза в ревматологии // Вестник РАМН. — 2003. — № 7. — С. 6-11.
51. Кондратьева Л.В., Роденска-Лаповок С.Г., Решетняк Т.М. и др. Инфаркт миокарда и геморрагический альвеолит при системной красной волчанке // Консилиум. — 2007. — № 9(2). — С. 17‑21.
52. Medina G., Casaos D., Jara L.J. et al. Increased carotid artery intima-media thickness may be associated with stroke in primary antiphospholipid syndrome // Ann. Rheum. Dis. — 2003. — 62(7). — 607-10.
53. Jimenez S., Garcia-Criado M.A., Tassies D. et al. Preclinical vascular disease in systemic lupus erythematosus and primary antiphospholipid syndrome // Rheumatology (Oxford). — 2005. — 44(6). — 756-61.
54. Ames P.R., Margarita A., Sokoll K.B. et al. Premature atherosclerosis in primary antiphospholipid syndrome: preliminary data // Ann. Rheum. Dis. — 2005. — 64(2). — 315-7.
55. Ames P.R., Margarita A., Delgado Alves J. et al. Anticardiolipin antibody titre and plasma homocysteine level independently predict intima-media thickness of carotid arteries in subjects with idiopathic antiphospholipid antibodies // Lupus. — 2002. — 11(4). — 208-14.
56. Maslowski L., McBane R., Alexewicz P., Wysokinski W.E. Antiphospholipid antibodies in thromboangiitis obliterans // Vascular. Med. — 2002. — 7. — 259-64.
57. Ames P.R., Delgado Alves J., Lopes L.R. et al. Antibodies against beta2-glycoprotein I complexed with an oxidised lipoprotein relate to intima thickening of carotid arteries in primary antiphospholipid syndrome // Clin. Dev. Immunol. — 2006. — 3(1). — 1-9.
58. Der H., Kerekes G., Veres K. et al. Impaired endothelial function and increased carotid intima-media thickness in association with elevated von Willebrand antigen level in primary antiphospholipid syndrome // Lupus. — 2007. — 16(7). — 497-503.
59. Stalc M., Poredos P., Peternel P. et al. Endothelial function is impaired in patients with primary antiphospholipid syndrome // Thromb. Res. — 2006. — 118(4). —455-61.
60. Falaschi F., Ravelli A., Martignoni A. et al. Nephrotic-range proteinuria, the major risk factor for early atherosclerosis in juvenile-onset systemic lupus erythematosus // Arthritis. Rheum. — 2000. — 43. — 1405-9.
61. Becarevic M., Andrejevic S., Miljic P. et al. Serum lipids and anti-oxidized LDL antibodies in primary antiphospholipid syndrome // Clin. Exp. Rheumatol. — 2007. — 25(3). — 361-6.
62. Margarita A., Batuca J., Scenna G. et al. Subclinical atherosclerosis in primary antiphospholipid syndrome // Ann. N. Y. Acad. Sci. — 2007. — 1108. — 475-80.
63. Bilora F., Boccioletti V., Girolami B. et al. Are antiphospholipid antibodies an independent risk factor for atheroslerosis? // Clin. Appl. Thromb. Hemost. — 2002. — 8. — 103-113.


Back to issue