Інформація призначена тільки для фахівців сфери охорони здоров'я, осіб,
які мають вищу або середню спеціальну медичну освіту.


Підтвердіть, що Ви є фахівцем у сфері охорони здоров'я.

"Emergency medicine" 2(27) 2010

Back to issue

Оксид азоту — молекулярно-біохімічна складова механізмів ноцицепції

Authors: Білецький О.В., Ступницький М.А. Харківська медична академія післядипломної освіти

Categories: Family medicine/Therapy, Medicine of emergency

print version


Summary

У роботі розглянута роль оксиду азоту як одного з чинників генезу болю — від первинної рецепції стимулу до найвищого рівня центральної регуляції.


Keywords

Оксид азоту, ноцицепція, нейротрансмітер, ретроградний месенджер.

Вступ

Патологічний стан організму російською мовою називається «болезнь» — це квінтесенція, яка склалася емпірично і в якій біль ставиться на провідне місце в позначенні цього стану.

На цей час найбільш популярним вважається визначення болю, подане Міжнародною асоціацією з вивчення болю (Merskey, Bogduk, 1994): «Біль — це неприємне відчуття та емоційне переживання, що виникає у зв’язку з дійсним або потенційним ушкодженням тканин або описується в термінах такого ушкодження».

За даними епідеміологічних досліджень, від того чи іншого болю страждають до 64 % представників людської популяції. Серед літніх поширеність болю досягає 78 % (Павленко, 1998). Біль супроводжує 70 % усіх відомих захворювань і патологічних станів.

В організмі людини комплекс структур периферичної й центральної нервової системи, що відповідають за сприйняття болю, носить назву «ноцицептивна система» (от лат. noсeo — шкодити). Вона відповідальна за визначення локалізації й характеру ушкодження тканини.

Ноцицепція — комплекс складних електрохімічних явищ, що зв’язують ушкодження з моментом сприйняття болю. Ноцицепція включає чотири фізіологічних процеси: трансдукцію, трансмісію, модуляцію, перцепцію.

Трансдукція — процес сприйняття, трансформації та кодування ноцицептивної інформації рецепторним апаратом нервової системи.

Специфічні рецептори болю представлені вільними безмієліновими закінченнями з високим сенсорним порогом. Специфічні рецептори хемоцептивні, вони збуджуються під впливом алогенних хімічних агентів, які вивільнюються при ушкодженні тканин. Розрізняють декілька типів таких речовин: 1) тканинні (серотонін, гістамін, ацетилхолін, простагландини, лейкотрієни, іони К+ та Н+); 2) плазменні (калідин, брадикінін); 3) ней­рогенні (субстанція Р).

Неспецифічні ноцицептори, що реагують на зміну тиску та деформацію, і терморецептори (пластинки Меркеля, Гольджі — Маццоні, Фатера — Пачіні, тільця Руфіні, колби Краузе) мають надвисокий поріг подразнення.

Трансмісія є нічим іншим, як проведенням імпульсів по чутливих нервах.

Трансмісію забезпечують провідні шляхи, що включають три компоненти: 1) первинний чутливий аферентний нейрон (до спинного мозку); 2) висхідний проміжний нейрон (спинний мозок — стовбурна частина головного мозку й таламус); 3) таламокортикальні проекції.

Модуляція — процес модифікації ноцицептивної трансмісії під дією невральних впливів.

Перцепція є фінальним процесом, при якому транс­дукція, трансмісія і модуляція, взаємодіючи з індивідуальними фізіологічними особливостями особистості, створюють суб’єктивне емоційне відчуття, що сприймається нами як біль.

Існує безліч речовин, які могли б відігравати роль у ноцицепції й претендують на приналежність до первинних нейротрансмітерів (субстанція Р, гастринвивільнюючий пептид, динорфін, енкефалін, ангіотензин-2, бомбезин тощо), однак жодна з вищезгаданих речовин не задовольняє всі вимоги, висунуті до нейротрансмітерів первинних аферентних ноцицепторів.

На даний час увага науки прикута до вивчення ролі оксиду азоту в ноцицептивних процесах, адже відомо, що нестійкий вільнорадикальний месенджер NO легко дифундує від нервових термінальних закінчень у сусідні клітини і діє як антероградний і ретроградний месенджер [1].

Біосинтез оксиду азоту та шляхи реалізації його молекулярно-біохімічного впливу

У хімічному відношенні NO є маленькою ліпофільною молекулою, що складається з одного атома азоту і одного атома кисню та має неспарений електрон, що перетворює її у дуже реактивний радикал, який вільно проникає через біологічні мембрани і легко вступає в реакції з іншими сполуками.

В організмі NO синтезується клітинами з амінокислоти L-аргініну. Цей процес є комплексною окисною реакцією, що каталізується ферментом NO-синтазою (NOS), яка приєднує молекулярний кисень до кінцевого атома азоту в гуанідиновій групі L-аргініну [2].

На даний час ідентифіковані три ізоформи NOS, які названі згідно з тим типом клітин, де вони були вперше виявлені: NOS-1 — нейрональна (nNOS), або мозкова (bNOS); NOS-2 — індуцибельна (iNOS), або макрофагальна (mNOS); NOS-3 — ендотеліальна (eNOS). Ізоформи NOS є продуктами різних генів. Ген першої з них розташований у 7-й, другої — в 12-й і третьої — в 17-й хромосомах. Хоча усі ізоформи NOS каталізують утворення NO, кожна з них має свої особливості як у механізмах дії і локалізації, так і в біологічному значенні для організму [3].

Конститутивна NOS (cNOS), яка включає дві ізоформи (NOS-1 і NOS-3), постійно знаходиться в цитоплазмі (тобто є інгредієнтною), залежить від концентрації кальцію і кальмодуліну, а також сприяє виділенню невеликої кількості NO на короткий період у відповідь на рецепторну і фізичну стимуляцію. Фермент істотно інактивується при низьких концентраціях вільного кальцію і максимально активний при його вмісті близько 1 мМ. NO, що утворюється під впливом cNOS, діє як переносник у ряді фізіологічних відповідей.

Зокрема, оксид азоту бере участь в реалізації багатьох важливих фізіологічних функцій, таких як вазодилатація, нейротрансмісія, зниження агрегації тромбоцитів, реакції імунної системи, регуляція тонусу гладких м’язів, стану пам’яті та ін.

Індуцибельна NOS (іNOS), яка представлена NOS-2, з’являється в клітинах тільки після індукції їх бактеріальними ендотоксинами та деякими медіаторами запалення. Зокрема, цей процес може провокуватися бактеріальними ліпополісахаридами, деякими ендотоксинами і цитокінами, такими як інтерлейкін-1, інтерлейкін-2, g-інтерферон, фактор некрозу пухлини та ін. У клітинах, що перебувають у спокої, iNOS зазвичай не визначається, але після індукції з’являється в макрофагах, нейтрофілах та ін. Функціональна активність її не залежить від надходження іонів Са2+ в клітину, тому вона називається кальцій-незалежною, а активація супроводжується підвищенням генної транскрипції [4].

Кількість NO, що утворюється під впливом iNOS, може варіювати і досягати великих значень (наномоль). Саме iNOS і NO, що утворюється під її впливом, відіграють головну роль у пригніченні активності бактеріальних і пухлинних клітин шляхом блокування деяких їх ферментів, у розвитку артеріальної гіпертензії, порушенні процесів перекисного окислення ліпідів, в розвитку й підтримуванні інших патологічних процесів, особливо в нирці [2, 4, 5].

Хоча NO може продукуватися майже всіма тканинами організму, за нормальних умов найбільше NOS міститься в нервовій тканині. Відростки нейронів, що містять NOS, так широко розгалужені, що практично всі нейрони ЦНС розташовуються в межах декількох мікрометрів від джерела NO. Встановлено, що найбільш багатим джерелом NO є нюхова луковиця і мозочок [6, 7]. NO контролює осциляторну активність нейронів і модулює міжнейрональні комунікації, синаптичну пластичність, стан рецепторів, внутрішньоклітинну передачу сигналу, вивільнення нейротрансмітерів [8].

Сигналізування за допомогою NO здійснюється як мінімум двома окремими шляхами. В першому випадку NO стимулює розчинну гуанілатциклазу, що призводить до збільшення циклічного гуанозинмонофосфату (cGMP), який, в свою чергу, модулює різноманітні підконтрольні йому біохімічні процеси [9]. В другому випадку NO ковалентно і оборотно зв’язується з вільними тіоловими залишками цистеїну в межах протеїнів і таким чином безпосередньо змінює функцію цих протеїнів [10]. Функціональне значення такого S-нітрозилювання ще не до кінця встановлено, натомість досить вивченим вважається NO-cGMP шлях, що, очевидно, свідчить про поширеність цього механізму NO-сигналізації [10, 11].

Роль оксиду азоту в процесах трансдукції

Цілий ряд спостережень свідчить, що на периферії оксид азоту діє як проноцицептивний медіатор [12–14]. Внутрішньошкірні ін’єкції прекурсорів NO викликають біль у людей [15]. Оксид азоту викликає біль у разі внутрішньошкірного введення, ймовірно, через збудження шкірних ноцицепторів. Щоб дослідити схожість реактивності й чутливості інших ноцицептивних систем до NO, автори визначили відношення концентрації NO до інтенсивності болю для параваскулярних тканин і вен в людей.

NO-розчини (0,4–2,0 мM) вводились або параваскулярно, або через судинний ізольований сегмент вени руки. Суб’єкти оцінювали біль безперервно за допомогою електронного варіанта візуальної аналогової шкали, що створювало можливість визначення як часових характеристик (латентний період, тривалість), так і інтенсивності болю, викликано-го NO.

 

Незалежно від місця застосування, у концентраціях понад 0,7 ммоль NO завжди викликав біль з подібними часовими характеристиками і концентраційною залежністю. Інтенсивність болю збільшувалась пропорційно до концентрації введеного NO, досягаючи суб’єктивного максимуму толерантності, у чотири-п’ять разів вищого від порогової концентрації.

Співвідношення інтенсивності болю та концентрації NO було відповідним, указуючи, що відповідні ноцицептивні системи однаково чутливі до NO.

Ці спостереження узгоджуються з гіпотезою, що NO — це хімічна ланка периферійної ноцицепції.

Те, що NO генерується поблизу ноцицепторів, підтверджується наступними дослідженнями: 1) імуно­реактивно схожа нейрональна синтаза оксиду азоту експресується в нейронах малого та середнього діаметра гангліїв задніх рогів у щурів та мавп [16, 17]; 2) NADPH-діафоразна активність [18] та імунореактивно схожа ней­- рональна синтаза оксиду азоту [16, 19] співлокалізовані в деяких нейронах гангліїв задніх рогів з імунореактивно схожою субстанцією P та імунореактивно схожим кальцитонін-гензв’язаним пептидом; 3) імунореактивно схожа нейрональна синтаза оксиду азоту експресується разом з імунореактивно схожим кальцитонін-гензв’язаним пептидом чи імунореактивно схожою субстанцією P у деяких нейронах гангліїв задніх корінців [16] і дуже знижена в нейронах гангліїв задніх корінців новонароджених щурів, лікованих капсаїцином [20]. Визнано, що NO відіграє роль в процесах індукції ноцицепції, тому що імунореактивно схожа нейрональна синтаза оксиду азоту в нейронах поперекових гангліїв задніх корінців зростає під впливом болю чи подразнення сечового міхура [21], больової стимуляції резінфератоксином [21, 22] та індукції нейропатичних моделей болю, з використанням перерізання сідничого нерва [16, 23, 24] або перев’язки поперекового спинного коріння [25] або нервів [26]. Локальне інгібування NOS блокує хронічний нейропатичний біль, індукований тривалим констриктивним ушкодженням [27], гіпералгезію, індуковану простагландином Е2 [28], і набряк лапи, викликаний брадикініном або ін’єкцією субстанції Р [29, 30].

Стає очевидним те, що NO відіграє важливу роль в ноцицептивній сигналізації на рівні трансдукції.

Роль NO в процесах трансмісії та модуляції

Відмінний від багатьох традиційних нейротрансмітерів, які зберігаються в синаптичних пухирцях і випускаються екзоцитозом, нестійкий вільнорадикальний месенджер NO легко дифундує від нервових термінальних закінчень в сусідні клітини і діє як антероградний і ретроградний месенджер у ноцицептивних синапсах спинного мозку [31].

Значна кількість очевидних фактів, встановлених на основі попередніх досліджень, продемонструвала, що активація підтипу N-метил-D-аспартат (NMDA) рецепторів глутамінової кислоти і подальша продукція NO — це ключові події процесів нейротрансмісії і синаптичної пластичності у нервовій системі, включаючи сприйняття болю і центральну сенсибілізацію в спинному мозку [31, 32]. Фактично шкідлива стимуляція збільшує експресію NOS [33–35] і вміст cGMP в спинному мозку [36]. Відомо, що cGMP модифікує деякі внутрішньоклітинні процеси, включаючи активацію протеїнкіназ, іонні канали і фосфодіестерази. Первинна дія підвищеного рівня cGMP — це стимуляція cGMP-залежної протеїнкінази І (PKG I) в нервовій системі, як і в судинній системі [37, 38]. PKG I існує в двох ізоформах, що позначаються як а і b [37]. Y. Qian та співавтори у 1996 р. встановили, що ізоформа PKG I (PKG Ia) експресується в субпопуляції нейронів малого та середнього розміру в спинномозковому корінцевому ганглії і поверхневій пластинці задніх рогів спинного мозку [39, 40]. Багато досліджень продемонстрували, що NO/cGMP-сигнальний шлях присутній в нейронах спинного мозку та сприяє розвитку гіпералгезії в моделях гострого і хронічного болю [31, 41–44]. Також доведено, що синтез NO-стимульованого cGMP попереджує модельовану смерть спінальних моторних нейронів [45, 46]. Хоча шлях NO-cGMP-PKG розглядався як такий, що відповідає за розвиток NO-індукованої гіпералгезії в спинному мозку, було показано, що PKG здатна запускати депресію синаптичної передачі в мозочку й мигдалеподібному тілі [47, 48], а також тривалу активацію і тривалу депресію в гіпокампі [49–51]. Таким чином, механізми, через які NO викликає свої гіперальгестичні ефекти, не цілком зрозумілі.

Оскільки параформальдегід-стійка активність NADPH-діафорази (NADPH-d) ідентична nNOS в центральній нервовій системі, NADPH-d гістохімія довго використовувалась для оцінки активності nNOS на мікроскопічному рівні [52, 53]. Щоб пролити світло на біохімічні й молекулярні механізми NO/cGMP-сигнальних шляхів в спинному мозку, L. Xu, S. Matsumura, T. Mabuchi, K. Takagi, T. Abe, S. Ito (2006) використали унікальну систему ex vivo в комбінації NADPH-d гістохімії з ізольованими інтактними препаратами спинного мозку [54]. Автори продемонстрували, що NO-синтезований nNOS, але не eNOS або iNOS, в спинному мозку був залучений переважно в процеси нейропатичного болю [55–57]. Передбачалося, що NO діє як ретроградний месенджер [1], тобто поширюється назад до пресинаптичних терміналів первинних аферентних волокон, де і стимулює розчинну гуанілатциклазу, що призводить до продукції cGMP. Він може, у свою чергу, активізувати PKG, що призводить надалі до вивільнення глутамату й активації nNOS. Проте залишається невідомим, чи NO безпосередньо змінює активність nNOS позитивно або негативно як ретроградний месенджер в спинному мозку. Щоб отримати більше даних про роль NO як ретроградного месенджера в спинному мозку, автори використали перевагу своєї унікальної системи ex vivo і вивчали, чи служить NO, що генерується NO-донорами, як ретроградний месенджер в задніх рогах спинного мозку. Дане дослідження продемонструвало, що NO безпосередньо збільшує активність nNOS, що індукується збудженням NMDA-рецепторів.

 

NO відіграє істотне значення у виникненні й передачі болю у відповідь на запалення й ушкодження через свій вплив як на периферійних, так і центральних вузлах [1, 58]. Ензими NOS, експресовані в периферійному чутливому спинномозковому корінцевому ганглії і центральних нейронах спинного мозку, активуються протягом запалення і ушкодження [19, 21]. Важливість продукції NO у разі болю нейропатичного і запального характеру добре досліджена шляхом фармакологічних та генетичних наукових підходів [59, 60]. Сенсибілізація центральних нейронів спинного мозку за допомогою NO сприяє гіперальгезії (збільшеній чутливості до больових стимулів), що була викликана запаленням і ушкодженням. Наприклад, інтратекальне введення L-аргініну (субстрату NO) індукує гіперальгезію [31], а інтратекальне введення блокаторів NOS або скевенджерів NO блокує NMDA-спричинену гіперальгезію і нейропатичний біль [31, 61]. Механізм дії NO на центральні нейрони спинного мозку для передачі болю в основному залежний від NO-cGMP-сигнального шляху [1].

Передбачається, що NО у високих концентраціях, як продукт суперстимуляції NMDA-рецепторів, збуджуючими амінокислотами може впливати на енкефалінергічні інтернейрони, які блокують вхід ноцицептивної інформації, — «контроль вхідних воріт». У зв’язку з цим інтенсивна патологічна стимуляція не контролюється нейронами заднього рогу, що веде до ще більшого ослаблення та дезінтеграції природної опіоїдергічної антиноцицептивної системи, розвитку опіатної толерантності.

Існуючі реципрокні взаємини в системі «морфін — оксид азоту» достатньо динамічні, і їх спрямованість залежить від відповідної просторової інформації. Антибольовий потенціал опіатів у перші години болю багато в чому визначається їх здатністю змінювати нітроксидпродукуючу функцію. Однак зміни, що виникають при хронічному застосуванні морфіну, в NMDA-нітроксидергічній системі визначають його наркогенний ефект і створюють передумови для формування толерантності й залежності [62, 63].

Роль NO в процесах центральної обробки інформації та стрес-лімітуючих реакціях

Первинна ідентифікація больового стимулу (дискримінативна оцінка) здійснюється на рівні спинного мозку. Частина нейронів задніх рогів здатна кодувати просторові характеристики сигналу і через проекційні зв’язки транспортувати його у вищерозміщені структури. Тонший аналіз стимулу здійснюється в ядрах таламуса. Ноцицептивні потоки вентролатерального й заднього таламуса передаються далі в соматосенсорну кору.

Сенсорно-дискримінативний аналіз больового стимулу традиційно приписують діяльності вентробазальних таламічних центрів. Ретикулярна формація стовбура мозку (контролюючи кровообіг і дихання) і гіпоталамус (через активацію системи гомеостазу і викид гіпофізарних гормонів) формують вегетативний компонент, базальні ганглії і мозочок здійснюють рухове програмування, неспецифічна мобілізація активності мозку пов’язана з функціонуванням холінергічної висхідної ретикулярної формації. Через медіальні сегменти таламуса, деякі гіпоталамічні ядра і пов’язану з ними лімбічну систему реалізуються афективно-мотиваційні, а через кору великого мозку — когнітивні компоненти больового аналізу. Крім того, кожен відділ мозку, що прямо або опосередковано одержує больовий сигнал, крім висхідних систем, формує й низхідні проекції в спинний мозок, які сприяють зміні об’єму і якості сенсорного потоку, що приходить у цю структуру (антиноцицептивний і проноцицептивний компоненти) [3]. На всіх цих рівнях так чи інакше задіяні нітроксидергічні механізми, що потребують подальшого глибокого вивчення.

Нині обгрунтовано уявлення про систему генерації NO як про відособлену стрес-лімітуючу систему [64]. Вона активується у випадку дії на організм різних стрес-чинників і в процесі адаптації до повторної дії чинників середовища.

Оксид азоту знижує викид і продукцію стрес-гормонів, здатний обмежувати стресові ушкодження організму. При введенні екзогенних донорів NO зростає, а при введенні інгібіторів його синтезу знижується стійкість організму до дії стрес-чинників, а також адаптивні можливості організму. Так, при вивченні впливу блокади стрес-лімітуючої системи оксиду азоту введення щурам інгібітору NO-синтази Nw-nitro-L-arginine (L-NNA) в дозі 20 мг/кг призводило до дефіциту утворення NO і зниження стійкості організму до стресових чинників. Як правило, збільшення продукції NO відбувається за умов дії короткочасних або помірних стресорів, а зниження його утворення виявлено в умовах тривалої дії стрес-чинників [65].

Відомо, що оксид азоту стимулює секрецію ацетилхоліну і норадреналіну в підкіркових структурах мозку [66]. У свою чергу, ацетилхолін і норадреналін підвищують активність NO-синтази в структурах мозку [67]. Постулюється взаємозв’язок між концентрацією серотоніну і активністю NO-синтази в центральній нервовій системі [68]. Показано, що введення в медіальну преоптичну ділянку гіпоталамуса щурів L-аргініну викликає системне збільшення концентрації серотоніну і дофаміну [69].

Висновки

Виходячи з наведених літературних даних, можна зробити такі висновки:

1. Діючи разом з класичними нейротрансмітерами, оксид азоту визначає реакцію нервової системи на больове збудження і виступає одним з чинників генезу болю — від первинної рецепції стимулу на периферійному рівні до найвищого рівня центральної регуляції, що включає системи висхідного ноцицептивного потоку і низхідних протибольових механізмів.

2. Подальше вивчення особливостей біосинтезу оксиду азоту та шляхів реалізації його молекулярно-біохімічного впливу є важливою складовою для поглиблення розуміння інформаційно-енергетичних взаємовідносин в організмі людини.


Bibliography

1. Meller S.T., Gebhart G.F. Nitric oxide and nociceptive processing in the spinal cord // Pain. — 1993. — Vol. 52. — P. 127-136.
2. Moncada S., Palmer R.M.J., Higos E.A. Nitric oxide: physiology, pathophysiology and pharmacology // Pharm. Res. — 1991. — Vol. 43. — P. 1709-1715.
3. Bredt, D.S., Snyder S.H. Isolation of nitric oxide synthase: a calmodulin requiring enzyme // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. — 1990. — Vol. 87. — P. 682-685.
4. Маеда Х., Акаике Т. Оксид азота и кислородные радикалы при инфекции, воспалении и раке // Биохимия. — 1998. — Т. 63, вып. 7. — С. 1007-1019.
5. Lawand N.B., Willis W.D., Westlund K.N. Blockade of joint inflammation and secondary hyperalgesia by L-NAME, a nitric oxide synthase inhibitor // NeuroReport. — 1997. — Vol. 8. — P. 895-899.
6. Башкатова В., Раевский K. Оксид азота в механизмах повреждения мозга, обусловленных нейротоксическим действием глютамата // Биохимия. — 1998. — № 7. — С. 1020-1028.
7. Викторов И.В. Роль оксида азота и других свободных радикалов в ишемической патологии мозга // Вестн. РАМН. — 2000. — № 4. — С. 5-10.
8. Зенков Н.К., Меньщикова Е.Б., Реутов В.П. NO-синтазы в норме и при патологии различного генеза // Вестн. РАМН. — 2000. — № 4. — С. 30-34.
9. Koesling D., Russwurm M., Mergia E., Mullershausen F., Friebe A. Nitric oxide-sensitive guanylyl cyclase: structure and regulation // Neurochem. Int. — 2004. — Vol. 45. — P. 813-819.
10. Hess D.T., Matsumoto A., Kim S.O., Marshall H.E., Stamler J.S. Protein S-nitrosylation: purview and parameters // Nat. Rev. Mol. Cell. Biol. — 2005. — Vol. 6. — P. 150-166.
11. Ahern G.P., Klyachko V.A., Jackson M.B. cGMP and S-nitrosylation: two routes for modulation of neuronal excitability by NO // Trends Neurosci. — 2002. — Vol. 25. — P. 510-517.
12. Moulton P.J. Inflammatory joint disease: the role of cytokines, cyclooxygenases and reactive oxygen species // Br. J. Biomed. Sci. — 1996. — Vol. 53. — P. 317-324.
13. Robbins R.A., Grisham M.B. Nitric oxide // Int. J. Biochem. Cell. Biol. — 1997. — Vol. 29. — P. 857-860.
14. Wallace J.L., Chin B.C. Inflammatory mediators in gastrointestinal defense and injury // Proc. Soc. Exp. Biol. Med. — 1997. — Vol. 214. — P. 192-203.
15. Holthusen H., Arndt J.O. Nitric oxide evokes pain at nociceptors of the paravascular tissue and veins in humans // J. Physiol. (Lond). — 1995. — Vol. 487. — P. 253-258.
16. Zhang X., Verge V., Wiesenfeld-Hallin Z., Ju G., Bredt D., Synder S.H., Hokfelt T. Nitric oxide synthase-like immunoreactivity in lumbar dorsal root ganglia and spinal cord of rat and monkey and effect of peripheral axotomy // J. Comp. Neurol. — 1993. — Vol. 335. —
P. 563-575.
17. Qian Y., Chao D.S., Santillano D.R., Cornwell T.L., Nairn A.C., Greengard P., Lincoln T.M., Bredt D.S. cGMP-dependent protein kinase in dorsal root ganglion: relationship with nitric oxide synthase and nociceptive neurons // J. Neurosci. — 1996. — Vol. 16. — P. 3130-3138.
18. Vanhatalo S., Klinge E., Sjostrand N.O., Soinila S. Nitric oxide synthesizing neurons originating at several different levels innervate rat penis // Neuroscience. — 1996. — Vol. 75. — P. 891- 899.
19. Majewski M., Sienkiewicz W., Kaleczyc J., Mayer B., Czaja K., et al. The distribution and co-localization of immunoreactivity to nitric oxide synthase, vasoactive intestinal polypeptide and substance P within nerve fibres supplying bovine and porcine female genital organs // Cell. Tissue. Res. — 1995. — Vol. 281. — P. 445-464.
20. Ren K., Ruda M.A. Nitric oxide synthase-containing neurons in sensory ganglia of the rat are susceptible to capsaicin-induced cytotoxicity // Neuroscience. — 1995. — Vol. 65. — P. 505-511.
21. Vizzard M.A., Erdman S.L., deGroat G.W. Increased expression of neuronal nitric oxide synthase in dorsal root ganglion neurons after systemic capsaicin administration // Neuroscience. — 1995. — Vol. 67. — P. 1-5.
22. Farkas-Szallasi T., Lundberg J.M., Wiesenfeld H.Z., Hokfelt T., Szallasi A. Increased levels of GMAP, VIP and nitric oxide synthase, and their mRNAs, in lumbar dorsal root ganglia of the rat following systemic resiniferatoxin treatment // NeuroReport. — 1995. — Vol. 6. — P. 2230-2234.
23. Fiallos-Estrada C.E., Kummer W., Mayer B., Bravo R/, Zimmerman M., Herdegen T. Long-lasting increase of nitric oxide synthase immunoreactivity, NADPH-diaphorase reaction and c-JUN coexpression in rat dorsal root ganglion neurons following sciatic nerve transection // Neurosci. Lett. — 1993. — Vol. 150. — P. 169-173.
24. Beesley J.E. Histochemical methods for detecting nitric oxide synthase // Histochem. J. — 1995. — Vol. 27. — P. 757-769.
25. Choi Y., Raja S.N., Moore L.C., Tobin J.R. Neuropathic pain in rats is associated with altered nitric oxide synthase activity in neural tissue // J. Neurol. Sci. — 1996. — Vol. 138. — P. 14-20.
26. Steel J.H., Terenghi G., Chung J.M., Na H.S., Carlton S.M., Polak J.M. Increased nitric oxide synthase immunoreactivity in rat dorsal root ganglia in a neuropathic pain model // Neurosci. Lett. — 1994. — Vol. 169. — P. 81-84.
27. Thomas D.A., Ren K., Besse D., Ruda M.A., Dubner R. Application of nitric oxide synthase inhibitor, N omega-nitro-L-arginine methyl ester, on injured nerve attenuates neuropathy-induced thermal hyperalgesia in rats // Neurosci. Lett. — 1996. — Vol. 210. — P. 124-126.
28. Aley K.O., McCarter G., Levine J.D. Nitric oxide signaling in pain and nociceptor sensitization in the rat // J. Neurosci. — 1998. — Vol. 18. — P. 7008-7014.
29. Ialenti A., Ianaro A., Moncada S., Di Rosa M. Modulation of acute inflammation by endogenous nitric oxide // Eur. J. Pharmacol. — 1992. — Vol. 211. — P. 177-182.
30. Hughes S.R., Williams T.J., Brain S.D. Evidence that endogenous nitric oxide modulates oedema formation induced by substance P // Eur. J. Pharmacol. — 1990. — Vol. 191. — P. 481-484.
31. Meller S.T., Dykstra C., Gebhart G.F. Production of endogenous nitric oxide and activation of soluble guanylate cyclase are required for N-methyl-Daspartate-produced facilitation of the nociceptive tail-flick reflex // Eur. J. Pharmacol. — 1992. — Vol. 214. — P. 93-96.
32. Ji R.-R., Kohno T., Moore K.A., Woolf C.J. Central sensitization and LTP: do pain and memory share similar mechanisms? // Trends Neurosci. — 2003. — Vol. 26. — P. 696-705.
33. Wu J., Lin Q., Lu Y., Willis W.D., Westlund K.N. Changes in nitric oxide synthase isoforms in the spinal cord of rat following induction of chronic arthritis // Exp. Brain Res. — 1998. — Vol. 118. — P. 457-465.
34. Lam H.H., Hanley D.F., Trapp B.D., Saito S., Raja S., Daw­son T.M., Yamaguchi H. Induction of spinal cord neuronal nitric oxide synthase (NOS) after formalin injection in the rat hind paw // Neurosci. Lett. — 1996. — Vol. 210. — P. 201-204.
35. Herdegen T., Ruёdiger S., Mayer B., Bravo R., Zimmermann M. Expression of nitric oxide synthase and colocalisation with Jun, Fos and Krox transcription factors in spinal cord neurons following noxious stimulation of the rat hindpaw // Mol. Brain Res. — 1994. — Vol. 22. — P. 245-258.
36. Garry M.G., Richardson J.D., Hargreaves K.M. Carrageenaninduced inflammation alters the content of i-cGMP and i-cAMP in the dorsal horn of the spinal cord // Brain. Res. — 1994. — Vol. 646. — P. 135-139.
37. Lincoln T.M., Cornwell T.L. Intracellular cyclic GMP receptor proteins // FASEB J. — 1993. — Vol. 7. — P. 328-338.
38. Wang X., Robinson P.J. Cyclic GMP-dependent protein kinase and cellular signaling in the nervous system // J. Neurochem. — 1997. — Vol. 68. — P. 443-456.
39. Qian Y., Chao D.S., Santillano D.R., Cornwell T.L., Nairn A.C., Greengard P., Lincoln T.M., Bredt D.S. cGMP-dependent protein kinase in dorsal root ganglion: relationship with nitric oxide synthase and nociceptive neurons // J. Neurosci. — 1996. — Vol. 16. — P. 3130-3138.
40. Tao Y.-X., Hassan A., Haddad E., Johns R.A. Expression and action of cyclic GMP-dependent protein kinase Ia in inflammatory hyperalgesia in rat spinal cord // Neuroscience. — 2000. — Vol. 95. — P. 525-533.
41. Sluka K.A., Willis W.D. Increased spinal release of excitatory amino acids following intradermal injection of capsaicin is reduced by a protein kinase G inhibitor // Brain. Res. — 1998. — Vol. 798. — P. 281‑286.
42. Minami T., Nishihara I., Ito S., Sakamoto K., Hyodo M., Hayaishi O. Nitric oxide mediates allodynia induced by intrathecal administration of prostaglandin E2 or prostaglandin F2a in conscious mice // Pain. — 1995. — Vol. 61. — P. 285-290.
43. Tao Y.-X., Johns R.A. Activation of cGMP-dependent protein kinase Ia is required for N-methyl-D-aspartate- or nitric oxide-produced spinal thermal hyperalgesia // Eur. J. Pharmacol. — 2000. — Vol. 392. — P. 141-145.
44. Schmidtko A., Ruth P., Geisslinger G., Tegeder I. Inhibition of cyclic guanosine 5’-monophosphate-dependent protein kinase I (PKG-I) in lumbar spinal cord reduces formalin-induced hyperalgesia and PKG upregulation // Nitric Oxide. — 2003. — Vol. 8. — P. 89-94.
45. Esteґvez A.G., Spear N., Manuel S.M., Radi R., Hender­son C.E., Barbeito L., Beckman J.S. Nitric oxide and superoxide contribute to motor neuron apoptosis induced by trophic factor deprivation // J. Neurosci. — 1998. — Vol. 18. — P. 923-931.
46. Estervez A.G., Kamaid A., Thompson J.A., Cornwell T.L., Radi R., Barbeito L., Beckman J.S. Cyclic guanosine 5’-monophosphate prevents expression of neuronal nitric oxide synthase and apoptosis in motor neurons deprived of trophic factors in rats // Neurosci. Lett. — 2002. — Vol. 326. — P. 201-205.
47. Hartell N.A. cGMP acts within cerebellar Purkinje cells to produce long term depression via mechanisms involving PKC and PKG // Neuroreport. — 1994. — Vol. 5. — P. 833-836.
48. Calabresi P., Gubellini P., Centonze D., Sancesario G., Morello M., Giorgi M., Pisani A., Bernardi G. A critical role of the nitric oxide/cGMP pathway in corticostriatal long-term depression // J. Neurosci. — 1999. — Vol. 19. — P. 2489-2499.
49. Zhuo M., Hu Y., Schultz C., Kandel E.R., Hawkins R.D. Role of guanylyl cyclase and cGMP-dependent protein kinase in long-term potentiation // Nature. — 1994. — Vol. 368. — P. 635-639.
50. Santschi L., Reyes-Harde M., Stanton P.K. Chemically induced, activity- independent LTD elicited by simultaneous activation of PKG and inhibition of PKA // J. Neurophysiol. — 1999. — Vol. 82. — P. 1577-1589.
51. Arancio O., Kandel E.R., Hawkins R.D. Activity-dependent longterm enhancement of transmitter release by presynaptic 3’,5’-cyclic GMP in cultured hippocampal neurons // Nature. — 1995. — Vol. 376. — P. 74–80.
52. Hope B.T., Michael G.J., Knigge K.M., Vincent S.R. Neuronal NADPH diaphorase is a nitric oxide synthase // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. — 1991. — Vol. 88. — P. 2811-2814.
53. Dawson T.M., Bredt D.S., Fotuhi M., Hwang P.M., Snyder S.H. Nitric oxide synthase and neuronal NADPH diaphorase are identical in brain and peripheral tissues // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. — 1991. — Vol. 88. — P. 7797-7801.
54. Xu L., Matsumura S., Mabuchi T., Takagi K., Abe T., Ito S. In situ measurement of neuronal nitric oxide synthase activity in the spinal cord by NADPH-diaphorase histochemistry // J. Neurosci. Methods. — 2006. — Vol. 150. — P. 174-184.
55. Mabuchi T., Shintani N., Matsumura S., Okuda-Ashitaka E., Hashimoto H., Muratani T., Minami T., Baba A., Ito S. Pituitary adenylate cyclase-activating polypeptide is required for the development of spinal sensitization and induction of neuropathic pain // J. Neurosci. — 2004. — Vol. 24. — P. 7283-7291.
56. Mabuchi T., Matsumura S., Okuda-Ashitaka E., Kitano T., Kojima H., Nagano T., Minami T., Ito S. Attenuation of neuropathic pain by the nociceptin/orphanin FQ antagonist JTC-801 is mediated by inhibition of nitric oxide production // Eur. J. Neurosci. — 2003. — Vol. 17. — P. 1384-1392.
57. Abe T., Matsumura S., Katano T., Mabuchi T., Takagi K., Xu L., Yamamoto A., Hattori K., Yagi T., Watanabe M., Nakazawa T., Yamamoto T., Mishina M., Nakai Y., Ito S. Fyn kinase-mediated phosphorylation of NMDA receptor NR2B subunit at Tyr1472 is essential for maintenance of neuropathic pain // Eur. J. Neurosci. — 2005. — Vol. 22. — P. 1445–1454.
58. Zochodne D.W., Levy D. Nitric oxide in damage, disease and repair of the peripheral nervous system // Cell. Mol. Biol. (Noisy-le-grand). — 2005. — Vol. 51. — P. 255-267.
59. Boettger M.K., Uceyler N., Zelenka M., Schmitt A., Reif A., et al. Differences in inflammatory pain in nNOS-, iNOS- and eNOS-deficient mice // Eur. J. Pain. — 2007. — Vol. 11. — P. 810-818.
60. Guhring H., Gorig M., Ates M., Coste O., Zeilhofer H.U. et al. Suppressed injury-induced rise in spinal prostaglandin E2 production and reduced early thermal hyperalgesia in iNOS-deficient mice // J. Neurosci. — 2000. — Vol. 20. — P. 6714-6720.
61. Kitto K.F., Haley J.E., Wilcox G.L. Involvement of nitric oxide in spinally mediated hyperalgesia in the mouse // Neurosci. Lett. — 1992. — Vol. 148. — P. 1-5.
62. Aley K.O., Levine J.D. Dissociation of tolerance and dependence for opioid peripheral antinociception in rats // J. Neurosci. — 1997. — Vol. 17. — P. 3907-3912.
63. Kielstein A., Tsikas D., Galloway G.P., Mendelson J.E. Asymmetric dimethylarginine (ADMA) — a modulator of nociception in opiate tolerance and addiction? // Nitric Oxide. — 2007. — Vol. 17. — P. 55-59.
64. Манухина Е.Б., Малышев М.Ю. Стрес-лимитирующая система оксид азота // Рос. физиол. журн. — 2000. — Т. 86, № 10. — С. 1283-1292.
65. Пшенникова М.Г., Бондаренко Н.А., Шимкович М.В. Оксид азота как фактор генетически детерминированной устойчивости к стрессорным повреждениям и адаптационной защиты // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. — 2001. — T. 132, № 11. — C. 510-513.
66. Prast H., Philippu A. Nitric oxide releases acetylcholine in the basal forebrain // Eur. J. Pharmacol. — 1992. — Vol. 216. — P. 139-140.
67. Dawson T.M., Snyder S.H. Gases as biological messengers: nitric oxide and carbon monoxide in the brain // J. Neurosci. — 1994. — Vol. 14, № 9. — P. 5147-5159.
68. Sguadrito F., Calapai G., Altavilla D. et al. Central serotoninergic system involvement in the anorexia induced by NG-nitro-L-arginine, an inhibitor of nitric oxide synthase // Eur. J. Pharmacol. — 1994. — Vol. 255. — P. 51-55.
69. Lorrain D.S., Hull E.M. Nitric oxide increases dopamine and serotonin release in the medial preoptic area // Neuroreport. — 1993. — Vol. 5. — P. 87-89. 

Similar articles

Обезболивающие механизмы миелоакупунктуры при патологии суставов и позвоночника
Authors: Яковленко В.В., Сокрут В.Н., Синяченко О.В. - Донецкий национальный медицинский университет им. М. Горького, г. Красный Лиман
"Pain. Joints. Spine." 3 (19) 2015
Date: 2016.01.17
Categories: Rheumatology, Traumatology and orthopedics
Sections: Specialist manual
Activated Nitrogen-Containing Metabolites of the Human Body in Respiratory Diseases. Generators and Generation (Part 2)
Authors: Abaturov O.Ye. - State Institution «Dnipropetrovsk Medical Academy of Ministry of Healthcare of Ukraine», Dnipropetrovsk; Volosovets O.P. - National Medical University named after O.O. Bohomolets, Kyiv, Ukraine; Borysova T.P. - State Institution «Dnipropetrovsk Medical Academy of Ministry of Healthcare of Ukraine», Dnipropetrovsk
"Child`s Health" 7 (67) 2015
Date: 2016.01.30
Categories: Pediatrics/Neonatology
Sections: Specialist manual
Миелоакупунктура и электромиелоакупунктура в лечении травм спинного мозга
Authors: Яковленко В.В.(1), Сокрут В.Н.(1), Синяченко О.В.(1), Егудина Е.Д.(2)
(1) — Донецкий национальный медицинский университет имени Максима Горького, г. Красный Лиман
(2) — Днепропетровская государственная медицинская академия

"Тrauma" Том 16, №4, 2015
Date: 2015.10.27
Categories: Traumatology and orthopedics
Sections: Manuals

Back to issue