Інформація призначена тільки для фахівців сфери охорони здоров'я, осіб,
які мають вищу або середню спеціальну медичну освіту.

Підтвердіть, що Ви є фахівцем у сфері охорони здоров'я.

"Emergency medicine" 2(27) 2010

Back to issue

Преимущества длительного применения клопидогреля у больных ишемической болезнью сердца

Authors: Ежов М.В., Институт клинической кардиологии им. А.Л. Мясникова, г. Москва, Россия

Categories: Family medicine/Therapy, Medicine of emergency

print version

В 2005 году сердечно­сосудистые заболевания (ССЗ) явились причиной 17,5 млн смертельных исходов в мире. Ежегодно в России от ССЗ умирает более 1 млн человек, при этом на долю ишемической болезни сердца (ИБС), по данным статистики, приходится 47 % всех смертельных исходов [1].

Наиболее актуальная задача кардиологии — предотвращение сердечно­сосудистых осложнений (ССО). В соответствии с рекомендациями Американской ассоциации сердца и Коллегии кардиологов 2006 года основными компонентами профилактики являются: прекращение курения, контроль артериального давления, достижение целевых значений липидов, регулярная умеренная физическая активность, контроль массы тела и гликемии, применение антиагрегантов и антикоагулянтов, блокаторов ренин­ангиотензин­альдостероновой системы, b­блокаторов, вакцинация против гриппа [2]. При первичной и вторичной профилактике атеросклероза назначение антиагрегантов (в первую очередь ацетилсалициловой кислоты — АСК) целесообразно и показано всем лицам с высоким риском ССО при отсутствии противопоказаний [2].

В основе развития сосудистой катастрофы любой локализации лежат избыточная активация и агрегация тромбоцитов, следствием чего и становится атеротромбоз. Активация тромбоцитов начинается с преходящего контакта с интактным эндотелием. Однако только при взаимодействии кровяных пластинок с атеросклеротически измененным эндотелием запускается каскад реакций, завершающийся тромботической окклюзией сосуда. На основе характеристики всех этапов и факторов, вовлеченных в активацию тромбоцитов, разрабатываются новые антитромботические средства [3].

Современное представление о патофизиологии процесса активации тромбоцитов следующее: в условиях артериального кровотока первичный контакт тромбоцитов с эндотелием опосредуется фактором фон Виллебранда (vWF) или мембранным гликопротеином P­селектином. После проникновения тромбоцитов в субэндотелиальное пространство происходит их дальнейшая активация также под влиянием фактора фон Виллебранда, которая через связывание с гликопротеиновым (ГП) IIb рецептором переходит в адгезию [4]. Это первичное обратимое взаимодействие может привести к дальнейшей аутоактивации и высвобождению тромбоцитарных факторов, таких как аденозин дифосфат (АДФ) или тромбоксан A2, а также других вазоактивных веществ — эпинефрина, серотонина, лиганда к CD40 и других. Наконец, в участках поврежденного эндотелия при контакте с коллагеновыми волокнами субэндотелиального матрикса увеличивается содержание внутриклеточного кальция, экспрессия ГП IIb/IIIa рецепторов, изменяется форма тромбоцитов, высвобождаются из их гранул упомянутые вазоактивные и аутоактиваторные субстанции, включая Р­селектин, способствующий взаимодействию тромбоцитов с другими клетками (лейкоцитами) [4].

Препараты, ингибирующие функцию тромбоцитов и каскад коагуляции, являются ключевым компонентом профилактики и лечения проявлений атеротромбоза. У больных с хронической ИБС, стабильной стенокардией в схеме лечения обязательно присутствие антиагреганта. При непереносимости, аллергии или резистентности к АСК больным с различными формами ИБС назначают препарат из группы тиенопиридинов — клопидогрель (класс доказательности Ia) [2]. Клопидогрель селективно блокирует связывание АДФ с рецепторами тромбоцитов, в результате чего подавляются активация комплекса ГП IIb/llla, связывание с фибриногеном и агрегация. Клопидогрель также ингибирует агрегацию тромбоцитов, вызванную другими агонистами, путем блокады повышения активности тромбоцитов освобожденным АДФ. Клопидогрель необратимо связывается c АДФ­рецепторами тромбоцитов. Статистически значимое и зависящее от дозы торможение агрегации тромбоцитов отмечается через 2 часа после приема клопидогреля. При длительном назначении терапевтических доз клопидогреля (75 мг/сут) заметное ингибирование агрегации тромбоцитов отмечается уже в первый день лечения, затем антиагрегантный эффект постепенно нарастает и достигает максимума на 3–7­й день регулярного приема препарата. При длительном приеме терапевтических доз средний уровень ингибирования агрегации тромбоцитов находится между 40 и 60 %. После окончания лечения эффект клопидогреля на агрегацию и время кровотечения обычно снижается в течение 5 дней.

В 2002 году был опубликован метаанализ Antithrombotic Trialists’ Collaboration, обобщивший результаты 287 рандомизированных исследований с участием 135 000 пациентов, перенесших какое­либо сердечно­сосудистое событие. В целом назначение антитромбоцитарной терапии привело к снижению общего количества сердечно­сосудистых исходов на четверть, нефатального инфаркта миокарда (ИМ) — на треть, сосудистой смертности — на 1/6 (без негативного влияния на смертность от других причин). Абсолютное снижение риска всех серьезных сосудистых событий за 2 года терапии показано для пациентов с ИМ или инсультом в анамнезе и для больных со стабильной стенокардией (р = 0,0005), периферическим атеросклерозом (р = 0,004) и мерцательной аритмией (р = 0,01), а также за 3–4 недели терапии — у больных с острым ИМ или инсультом. Польза антиагрегантной терапии существенно перевешивает связанный с ней риск больших экстракраниальных кровотечений. Наиболее изученным антиагрегантом является АСК в суточной дозе 75– 150 мг, по крайней мере такой же эффективной, как и более высокая дозировка. Клопидогрель приводил к снижению частоты серьезных сосудистых событий на 10 % по сравнению с АСК [5].

Клиническая эффективность клопидогреля в виде монотерапии у больных хронической ИБС или ее эквивалентами была показана в многоцентровом исследовании CAPRIE (Сlopidogrel versus aspirin in patients at risk of ischaemic events) [6]. В него были включены 19 185 больных с клиническими проявлениями атеросклероза: ИМ, ишемическим инсультом, поражением периферических артерий. Больные получали клопидогрель 75 мг или АСК 325 мг/сут в течение 1–3 лет. Клопидогрель приводил к значимому снижению частоты новых ишемических осложнений (ИМ, ишемического инсульта и сердечной смерти): отмечено 939 событий в основной и 1020 — в контрольной группе (снижение относительного риска — 8,7 %, p = 0,043). Максимальная польза достигнута в отношении снижения риска ИМ (на 19,2 %) [6]. Кроме того, было установлено достоверное снижение частоты повторных госпитализаций по поводу ишемических событий или кровотечений у больных, получавших клопидогрель, по сравнению с теми, кто принимал АСК: с 13,7 до 12,6 % (снижение относительного риска — 7,9 %) [7].

Последующий анализ исследования позволил выделить 5 групп больных высокого риска, у которых польза от применения клопидогреля наиболее значима: операция аортокоронарного шунтирования (АКШ), наличие более одного ишемического события в анамнезе; поражение нескольких сосудистых бассейнов; сахарный диабет и гиперхолестеринемия [8].

Данные по группам высокого риска, полученные в CAPRIE, представлены в табл. 1. В исследование были включены 1480 больных с операцией АКШ в анамнезе. У данной категории больных отмечается высокая частота поражения шунтов (особенно в течение первого года) и повторных ишемических событий. Суммарная частота ишемических событий или кровотечений составила 22,3 % на фоне приема АСК и 15,9 % — клопидогреля. Снижение относительного риска — 28,9 % (p < 0,001), что было более значимо, чем в общей когорте больных. Больные после АКШ имеют большую пользу от применения клопидогреля, чем АСК: абсолютное снижение риска составило 6,4 %, а количество больных, которых необходимо пролечить в течение 1 года клопидогрелем для предотвращения 1 осложнения, равно 16. Кроме того, у этой же категории больных отмечено достоверное снижение относительного риска сосудистой смертности на 42,8 %, р = 0,03 [9].

Таким образом, выделение групп высокого риска осложнений в исследовании CAPRIE показало, что по сравнению с общей когортой больных с наличием ИБС или ее эквивалентов существуют пациенты, у которых имеется несомненно более выраженный ответ на антиагрегантное действие клопидогреля [8].

Для больных после АКШ и с непереносимостью АСК рекомендуется назначение клопидогреля в дозе 300 мг через 6 ч после операции, затем 75 мг/день длительно (класс доказательности 1b).

Неуклонный рост чрескожных коронарных вмешательств (ЧКВ) за последнее десятилетие высветил ряд таких проблем, как тромбоз и рестеноз стента. Когда врач направляет пациента на эндоваскулярное вмешательство, он преследует цель улучшить качество и увеличить продолжительность жизни; развитие же рестеноза и тромбоза стента может послужить серьезным препятствием в реализации намеченной цели. По данным различных исследований, частота рестеноза при обычном стентировании составляет от 20 до 38 % [10], внедрение в клиническую практику стентов с лекарственным покрытием (ЛС) привело к снижению этого показателя до 5–8 % [11]. Однако со временем стало ясно, что у этого типа стентов ахиллесовой пятой является вероятность позднего тромбоза (от 30 дней до 24 и более месяцев после имплантации) [12]. В результате к 2 годам наблюдения количество коронарных осложнений у больных с разными типами стентов как в рандомизированных исследованиях [13], так и в реальной клинической практике (по данным регистров) выравнивается [14]. Лекарственное покрытие стентов приводит к замедлению их эндотелизации, которая может продолжаться до 2 лет. Кумулятивная частота тромбоза ЛС, по данным мета­анализа всех рандомизированных исследований, равна 1,2 % при покрытии сиролимусом и 1,3 % для стентов с нанесением паклитаксела [12].

Несмотря на редкую встречаемость, тромбоз стента является тяжелым осложнением с высоким уровнем заболеваемости (преимущественно ИМ) и смертности. Предикторы тромбоза стентов, покрытых антипролиферативными средствами, могут быть клиническими (сахарный диабет, почечная недостаточность), ангиографическими (бифуркационное поражение) и связанными с лечением (досрочное прекращение антиагрегантной терапии) [15].

В Универстите Дьюка (США) проанализировали состояние 4666 больных после ЧКВ (3165 — после имплантации металлического стента (МС), 1501 — ЛС), у которых не было серьезных событий через 6 и 12 месяцев. Они были разделены на 4 группы (табл. 2) в зависимости от типа стента и приема клопидогреля. Среди больных с МС применение клопидогреля не влияло на частоту смертельных исходов и ИМ спустя 24 месяца, тогда как при имплантации ЛС отмечено, что продолжение приема клопидогреля связано с более низкой частотой смертей и комбинированной суммарной точки (смерть + ИМ). В случае прекращения приема клопидогреля при имплантации ЛС частота неблагоприятных исходов сопоставима с таковой, если установлены МС [16].

В заключение необходимо подчеркнуть, что длительное применение клопидогреля является эффективным и безопасным методом вторичной профилактики сердечно­сосудистых осложнений у больных с различными формами ишемической болезни сердца (в том числе при операциях реваскуляризации миокарда).

Впервые опубликовано:
Русский медицинский журнал. — 2009, 19 августа. — Т. 17, № 18.


Bibliography

1. World Health Organization. World Health Statistics 2006. Geneva, Switzerland: World Health Organization, 2006.
2. Smith S.C. Jr, Allen J., Blair S.N. et al. AHA/ACC guidelines for secondary prevention for patients with coronary and other atherosclerotic vascular disease: 2006 update: endorsed by the National Heart, Lung, and Blood Institute // Circulation. — 2006. — 113(19). — 2363-72.
3. Krotz F., Sohn H.-Y., Klauss V. Antiplatelet drugs in cardiological practice: Established strategies and new developments // Vasc. Health Risk Manag. — 2008. — 4(3). — 637-645.
4. Jackson S.P., Nesbitt W.S., Kulkarni S. Signaling events underlying thrombus formation // J. Thromb. Haemost. — 2003. — 1. — 1602-12.
5. Antithrombotic Trialists’ Collaboration. Collaborative meta-analysis of randomised trials of antiplatelet therapy for prevention of death, myocardial infarction, and stroke in high risk patients // BMJ. — 2002. — 324(7329). — 71-86.
6. CAPRIE Steering Committee. A randomised, blinded, trial of clopidogrel versus aspirin in patients at risk of ischaemic events (CAPRIE) // Lancet. — 1996. — 348(9038). — 1329-39.
7. Bhatt D.L., Hirsch A.T., Ringleb P.A., Hacke W., Topol E.J. Reduction in the need for hospitalization for recurrent ischemic events and bleeding with clopidogrel instead of aspirin. CAPRIE investigators // Am. Heart J. — 2000. — 140(1). — 67-73.
8. Hirsh J., Bhatt D.L. Comparative Benefits of Clopidogrel and Aspirin in High-Risk Patient Populations. Lessons From the CAPRIE and CURE Studies // Arch. Intern. Med. — 2004. — 164. — 2106-2110.
9. Bhatt D.L., Chew D.P., Hirsch A.T., Ringleb P.A., Hacke W., Topol E.J. Superiority of clopidogrel versus aspirin in patients with prior cardiac surgery // Circulation. — 2001. — 103(3). — 363-8.
10. The Clopidogrel in Unstable angina to prevent Recurrent Events trial Investigators. Effects of clopidogrel in addition to aspirin in patients with acute coronary syndromes without ST-segment elevation //
N. Engl. J. Med. — 2001. — 345. — 494-502.
11. Pache J., Dibra A., Mehilli J., Dirschinger J., Schömig A., Kastrati A. Drug-eluting stents compared with thin-strut bare stents for the reduction of restenosis: a prospective, randomized trial // Eur. Heart J. — 2005. — 26(13). — 1262-8.
12. Mauri L., Hsieh W.H., Massaro J.M., Ho K.K., D’Agostino R.,
Cutlip D.E. Stent thrombosis in randomized clinical trials of drug-eluting stents // N. Engl. J. Med. — 2007. — 356(10). — 1020-9.
13. Stone G.W., Moses J.W., Ellis S.G., Schofer J., Dawkins K.D., Morice M.C., Colombo A., Schampaert E., Grube E., Kirtane A.J., Cutlip D.E., Fahy M., Pocock S.J., Mehran R., Leon M.B. Safety and efficacy of sirolimus- and paclitaxel-eluting coronary stents // N. Engl. J. Med. — 2007. — 356(10). — 998-1008.
14. Waksman R., Buch A.N., Torguson R., Xue Z., Smith K., Javaid A.,
Chu W.W., Satler L.F., Kent K.M., Pichard A.D., REWARDS registry. Long-term clinical outcomes and thrombosis rates of sirolimus-eluting versus paclitaxel-eluting stents in an unselected population with coronary artery disease (REWARDS registry) // Am. J. Cardiol. — 2007. — 100(1). — 45-51.
15. Iakovou I., Schmidt T., Bonizzoni E. et al. Incidence, predictors, and outcome of thrombosis after successful implantation of drug-eluting stents // JAMA. — 2005. — 293. — 2126-2130.
16. Eisenstein E.L., Anstrom K.J., Kong D.F. et al Clopidogrel use and long-term clinical outcomes after drug-eluting stent implantation // JAMA. — 2007. — 297. — 159-168. 


Back to issue