Інформація призначена тільки для фахівців сфери охорони здоров'я, осіб,
які мають вищу або середню спеціальну медичну освіту.

Підтвердіть, що Ви є фахівцем у сфері охорони здоров'я.

"Emergency medicine" 2(27) 2010

Back to issue

Новий ефективний і безпечний антимікробний препарат із подвійною дією

Геміфлоксацин є новим фторхінолоном і належить до ІV покоління. Він має унікальні характеристики — для нього властивий подвійний механізм дії. Геміфлоксацин пригнічує бактеріальну топоізомеразу IV типу та гіразні ферменти, результатом чого є зупинка синтезу бактеріальної ДНК (Gillespie et al., 2002; Zhanel et al., 2002) [1, 2]. Це має дуже важливе значення для сповільнення розвитку резистентності.

Геміфлоксацин має низький потенціал медикаментозної взаємодії, пов’язаної з ферментною системою цитохрому P­450 (CYP­450). Геміфлоксацин у дозі 320 мг один раз на день не впливає на фармакокінетику перорального теофіліну (Davy et al., 1999) [3], дигоксину (Vousden et al., 1999) [4] або етиніл­естрадіол/левоноргестрелу. Також він не має фармакодинамічного впливу на протромбіновий час при одночасному призначенні з варфарином (Davy et al., 1999).

Геміфлоксацин активний in vitro проти різноманітних грампозитивних і грамнегативних мікроорганізмів.

Знищує пневмокок. Вирізняє геміфлоксацин його надзвичайна активність проти S.pneumoniae. Це найефективніший фторхінолон проти S.pneumoniae. Також він показує високу активність in vitro проти пеніцилін­резистентних (МІК > 2 мкг/мл), макролід­резистентних (МІК > 1 мкг/мл), цефалоспорин­резистентних та хінолон­резистентних штамів цієї бактерії. Геміфлоксацин має найнижчу мінімальну інгібіторну концентрацію (МІК90 0,03–0,06) проти ізолятів S.pneumoniae порівняно з ципрофлоксацином (1–2 мкг/мл), лево­флоксацином (1 мкг/мл) та моксифлоксацином (0,25 мкг/мл) (Zhanel et al., 2002; Gillespie et al., 2002) [1, 2]. Геміфлоксацин також активний проти штамів S.pneumoniae, що резистентні до ципрофлоксацину, левофлоксацину та моксифлоксацину, а також проти деяких помірно резистентних штамів (Forrest et al., 1993; Craig, 1998; Preston et al., 1998; Woodnutt, 2000; Dagan et al., 2001) [6–10]. Геміфлоксацин вважають найбільш ефективним фторхінолоном у дії проти S.pneumoniae (Chen et al., 1999) [11].

Знищує інші респіраторні патогени. Геміфлоксацин також має виражену антибактеріальну активність проти інших ключових респіраторних патогенів, таких як H.influenzae (МІК 0,002–0,008 мкг/мл), M.catarrhalis (0,004–0,03 мкг/мл), L.pneumophila (0,015 мкг/мл), C.pneumoniae (0,25 мкг/мл) та M.pneumoniae (0,12 мкг/мл) (Dubois et al., 2000; Lode et al., 2002; Rittenhouse et al., 2000) [12–14]. Він достатньо ефективний проти грамнегативних мікроорганізмів та атипових патогенів.

Ліквідує золотистий стафілокок та кишкову паличку. Геміфлоксацин має більшу бактерицидну активність, ніж усі інші тестовані фторхінолони (ципрофлоксацин, офлоксацин, еноксацин, ломе­флоксацин, левофлоксацин, клінафлоксацин, тровафлоксацин та ситафлоксацин), проти S.aureus та більшу бактерицидну активність проти E.coli, ніж більшість інших тестованих фторхінолонів (Morrisey et al., 2000) [15]. Геміфлоксацин має підвищену активність порівняно з іншими фторхінолонами щодо метицилін­резистентного Staphylococcus aureus. Він також високоактивний проти збудників інфекцій сечовивідних шляхів, таких як Escherichia coli та Proteus mirabilis (Gemifloxacin , 2002) [16].

Ліквідує збудників синуситу. При вивченні активності фторхінолонів in vitro щодо збудників верхньощелепного синуситу (Dubois et al., 1999) [18] показано, що геміфлоксацин мав кращу активність порівняно з ципрофлоксацином, офлоксацином, левофлоксацином, грепафлоксацином, мокси­флоксацином та спарфлоксацином проти ізолятів Streptococcus pneumoniae. Також підтверджена найвища активність геміфлоксацину проти штамів анаеробів.

Повільний розвиток резистентності. Відомо, що швидкість розвитку резистентності у бактерій до нових фторхінолонів різна. Оскільки геміфлоксацин має подвійний механізм дії, бактеріям, щоб виробити резистентність, треба пройти дві мутації. Тобто ймовірність резистентності до геміфлоксацину є удвічі меншою. Це й показано в дослідженні, яке виявило, що найшвидше резистентність виникає до левофлоксацину, найповільніше — до геміфлоксацину (LaPlante et al., 2007) [18].

Висока ефективність при позагоспітальній пневмонії

Геміфлоксацин активно вивчали при позагоспітальній пневмонії (ПГП).

У рандомізованому відкритому багатоцентровому дослідженні порівнювали ефективність та безпечність лікування пероральним геміфлоксацином із послідовним лікуванням (внутрішньовенний цефтріаксон, а потім пероральний цефуроксим) із макролідами або без них у 345 пацієнтів, госпіталізованих із клінічними та рентгенологічними ознаками ПГП (Lode et al., 2002) [19].

Пацієнтів рандомізували на застосування пер­орального геміфлоксацину 320 мг один раз на день протягом 7–14 днів або внутрішньовенного цефтріаксону 2 г один раз на день протягом 1–7 днів (плюс макроліди за клінічними показаннями), який замінювали на пероральний цефуроксим 500 мг двічі на день протягом 1–13 днів (разом 14 днів або менше).

Частота клінічного успіху на контрольному візиті та в кінці лікування були подібними. Загалом 38 % пацієнтів групи цефтріаксону/цефуроксиму отримали макроліди. На контрольному візиті частота бактеріологічного успіху була 90,6 % для геміфлоксацину та 87,3 % для цефтріаксону/цефуроксиму. Середній час перебування в лікарні становив 8 днів у групі геміфлоксацину та 9 днів у групі цефтріаксону/цефуроксиму. Бактеріологічна ефективність (ерадикація) перорального геміфлоксацину в дозі 320 мг один раз на день була вищою, ніж цефтріаксону/цефуроксиму (із макролідами або без них), у пацієнтів, яких госпіталізували з ПГП помірного або тяжкого ступеня (Lode et al., 2002) [19]. Переносимість обох схем лікування була подібною.

У 2008 році також вивчали фармакоекономічну доцільність лікування ПГП геміфлоксацином. Було виконано проспективне дослідження на основі рандомізованого багатоцентрового дослідження лікування ПГП: аналіз «вартість — ефективність» перорального прийому геміфлоксацину порівняно з послідовною схемою застосування внутрішньовенного цефтріаксону, а потім перорального цефуроксиму, з макролідами або без них (Bhavnani et al., 2008) [20]. При подібній клінічній ефективності загальна вартість одного випадку (прямі плюс непрямі витрати) становила $5052 для геміфлоксацину та $5789 для цефтріаксону/цефуроксиму. Отже, терапія геміфлоксацином має переваги в економії коштів, витрачених на лікування.

Клінічна ефективність

Висока ефективність при загостренні хронічного бронхіту (ЗХБ)

Були виконані дослідження, які показали високу ефективність геміфлоксацину при загостренні хронічного бронхіту.

Вільсон та співавт. (Wilson et al., 2002) [21] порівняли ефективність та безпечність п’ятиденного курсу геміфлоксацину зі стандартною семиденною схемою кларитроміцину в пацієнтів із загостренням хронічного бронхіту в дослідженні GLOBE (Gemifloxacin Long­term Outcomes in Chronic Bronchitis Exacerbations). Вони також оцінили клінічні результати через 26 тижнів у цьому рандомізованому подвійному сліпому подвійному маскованому дослідженні з використанням паралельних груп. У ньому брали участь дорослі пацієнти віком більше як 40 років з анамнезом хронічного бронхіту і ЗХБ, які мали задишку, кашель та відхаркування гнійної мокроти. Пацієнтів рандомізували на прийом геміфлоксацину 320 мг один раз на день протягом 5 днів або кларитроміцину 500 мг двічі на день протягом 7 днів.

Частота клінічного успіху на 2–3­тижневому контрольному візиті становила 85,4 % для гемі­флоксацину та 84,6 % для кларитроміцину. На 2–4­й тиждень після лікування частота бактеріологічного успіху була кращою у групі геміфлоксацину — різниця становила 19,8 %. При віддаленому спостереженні пацієнти групи гемі­флоксацину мали менше епізодів ЗХБ, які потребували антимікробного лікування, ніж пацієнти групи кларитроміцину. Крім того, менше пацієнтів групи гемі­флоксацину (2,3 %) потребували госпіталізації протягом 26­тижневого періоду спостереження з приводу інфекцій дихальних шляхів порівняно з пацієнтами групи кларитроміцину (6,3 %). У цьому дослідженні для лікування ЗХБ геміфлоксацин протягом 5 днів був ефективнішим, ніж кларитроміцин, протягом 7 днів (Wilson et al., 2002) [21].

На основі результатів дослідження GLOBE Гальперн та співавт. виконали аналіз «вартість — ефективність» геміфлоксацину та кларитроміцину (Halpern et al., 2002) [22]. Середні прямі витрати на одного пацієнта, який приймав геміфлоксацин, становили $247, а на пацієнта, який приймав кларитроміцин, — $347. Середні загальні (прямі плюс непрямі) витрати на пацієнта також були меншими в групі геміфлоксацину ($1413), ніж у групі кларитроміцину ($1742). Отже, геміфлоксацин є доступнішим і ефективнішим методом лікування ЗХБ.

Ще в одному дослідженні геміфлоксацин також показав обнадійливо високу ефективність. Рандомізоване подвійне сліпе подвійне масковане багатоцентрове дослідження (File et al., 2000) [23] з використанням паралельних груп включало 600 пацієнтів із ЗХБ. У ньому порівнювали клінічну та бактеріологічну ефективність геміфлоксацину 320 мг один раз на день протягом 5 днів (n = 304) з амоксициліном/клавуланатом 500/125 мг тричі на день протягом 7 днів (n = 296).

На контрольному візиті частота клінічного успіху становила 93,6 % для геміфлоксацину та 93,2 % для амоксициліну/клавуланату (File et al., 2000) [23]. На контрольному візиті частота бактеріологічного успіху була 90,9 % для геміфлоксацину та 79,5 % для амоксициліну/клавуланату. Геміфлоксацин бактеріо­логічно (ерадикація) ефективніший, ніж амоксицилін/клавуланат, у лікуванні ЗХБ.

Отже, у всіх вказаних дослідженнях геміфлоксацин підтвердив високу ефективність при лікуванні загострення хронічного бронхіту.

Висока ефективність при гострому бактеріальному синуситі

Досліджували геміфлоксацин і при гострому бактеріальному синуситі.

Ефективність геміфлоксацину та цефуроксиму порівнювали в подвійному сліпому рандомізованому контрольованому дослідженні пацієнтів із гострим бактеріальним синуситом (Ferguson et al., 2000) [24] віком більше як 16 років. Із 675 пацієнтів геміфлоксацин у дозі 320 мг один раз на день протягом 7 днів отримали 338 пацієнтів, а цефуроксим 250 мг двічі на день протягом 10 днів — 337 пацієнтів.

Бактеріологічна ерадикація досягнута в 95,7 % в обох групах лікування. Ефективність лікування гострого бактеріального синуситу геміфлоксацином протягом 7 днів та цефуроксимом протягом 10 днів подібна. Однак геміфлоксацин має переваги перед цефуроксимом у зручності лікування.

Надійна безпечність

У вказаних клінічних дослідженнях геміфлоксацину лікування відміняли через побічні ефекти тільки в 2,2 % пацієнтів.

Шкірний висип траплявся в 0,9 %, діарея — у 0,3 %, кропив’янка — у 0,3 % та нудота — у 0,2 % випадків.

У подвійному сліпому рандомізованому порівняльному дослідженні з використанням паралельних груп показано, що потенціал викликати шкірні фототоксичні реакції в геміфлоксацину низький і він не відрізняється від ципрофлоксацину (Vousden et al., 1999) [25].

Висновки

Геміфлоксацин має унікальний бактерицидний ефект із подвійним механізмом дії, який реалізується шляхом запобігання синтезу ДНК через пригнічення бактеріальної топоізомерази IІ (ДНК­гіраза) і IV типів. Швидкість розвитку резистентності в бактерій до гемі­флоксацину найнижча серед усіх нових фторхінолонів.

Відмінною бактеріологічною рисою препарату є його максимальна активність проти S.pneumoniae, навіть якщо він резистентний до різних антибіотиків, у тому числі до фторхінолонів. Показана висока клінічна та бактеріологічна ефективність препарату в клінічних дослідженнях позагоспітальної пневмонії, загострення хронічного бронхіту та гострого бактеріального синуситу. Профіль безпечності та переносимості геміфлоксацину сприятливий. Мало того, для препарату характерна зручність лікування (проста схема лікування з пероральним прийомом один раз на день), коротша тривалість лікування та перебування в стаціонарі, економічна вигідність (лікування гемі­флоксацином доступніше для пацієнта).

Отже, серед сучасних антибактеріальних препаратів з’явився новий представник, що відрізняється унікальним механізмом дії, високою ефективністю та зручністю лікування.

Матеріал наданий компанією «Мілі Хелскере ЛТД»


Bibliography

1. Gillespie S.H., Voelker L.L., Dickens A. Evolutionary barriers to quinolone resistance in Streptococcus pneumoniae // Microb. Drug Resist. — 2002. — 8. —79-84.
2. Zhanel G.G., Roberts D., Waltky A. et al. Pharmacodynamic activity of fluoroquinolones against ciprofloxacin-resistant Streptococcus pneumoniae // J. Antimicrob. Chemother. — 2002. — 49. — 807-812.
3. Davy M., Allen A., Bird N. et al. Lack of effect of gemifloxacin on the steady-state pharmacokinetics of theophylline in healthy volunteers // Chemotherapy. — 1999. — 45. — 478-484.
4. Vousden M., Allen A., Lewis A., Ehren N. Lack of pharmacokinetic interaction between gemifloxacin and digoxin in healthy elderly volunteers // Chemotherapy. — 1999. — 45. — 485-490.
5. Davy M., Bird N., Rost K.L., Fuder H. Lack of effect of gemifloxacin on the steadystate pharmacodynamics of warfarin in healthy volunteers // Chemotherapy. — 1999. — 45. — 491-495.
6. Forrest A., Nix D.E., Ballow C.H. et al. Pharmacodynamics of intravenous ciprofloxacin in seriously ill patients // Antimicrob. Agents Chemother. — 1993. — 37. — 1073-1081.
7. Craig W.A. Pharmacokinetic/pharmacodynamic parameters: Rationale for antibacterial dosing of mice and men // Clin. Infect. Dis. — 1998. — 26. — 1-12.
8. Preston S.L., Drusano G.L., Berman A.L. et al. Pharmacodynamics of levofloxacin: A new paradigm for early clinical trials // JAMA. — 1998. — 279. — 125-129.
9. Woodnutt G. Pharmacodynamics to combat resistance // J. Antimicrob. Chemother. — 2000. — 46. — 25-31.
10. Dagan R., Klugman K.P., Craig W.A., Baquero F. Evidence to support the rationale that bacterial eradication in respiratory tract infection is an important aim of antimicrobial therapy // J. Antimicrob. Chemother. — 2001. — 47. — 129-140.
11. Chen D.K., McGeer A., de Azavedo J.C. et al. Decreased susceptibility of Streptococcus pneumoniae to fluoroquinolones in Canada. Canadian Bacterial Surveillance Network // N. Engl. J. Med. — 1999. — 341. — 233-9.
12. Dubois J., St-Pierre C. Comparative in vitro activity and postantibiotic effect of gemifloxacin against Legionella spp. // J. Antimicrob. Chemother. — 2000. — 45 (Suppl S1). — 41-6.
13. Lode H., Allewelt M. Role of newer fluoroquinolones in lower respiratory tract infections // J. Antimicrob. Chemother. — 2002. — 49. — 709-12.
14. Rittenhouse S., McCloskey L., Broskey J. et al. In vitro antibacterial activity of gemifloxacin and comparator compounds against common respiratory pathogens // Chemotherapy. — 2000. — 45 (Suppl. S1). — 23-7.
15. Morrisey I., Clark S., Mathias I. The bactericidal activity of gemifloxacin (SB-265805) // J. Med. Microbiol. — 2000. — Vol. 49. — 841-844.
16. Gemifloxacin: Factive, LB 20304, SB 265805. R And D Profile // Drugs in R & D. — 2002. — 3(4). — 258-270.
17. Dubois J., St-Pierre C. Comparative In Vitro Activity of Gemifloxacin and Other Quinolones against Maxillary Sinus Pathogens // Intersci. Conf. Antimicrob. Agents Chemother. — 1999 Sep 26–29. — 39. — 282 (abstract no. 2311).
18. LaPlante K.L., Rybak M.J., Tsuji B., Lodise T.P., Kaatz G.W.
Fluoroquinolone Resistance in Streptococcus pneumoniae: Area Under the Concentration-Time Curve/MIC Ratio and Resistance Development with Gatifloxacin, Gemifloxacin, Levofloxacin, and Moxifloxacin // Antimicrobial Agents and Chemotherapy. — 2007 April. — Vol. 51, № 4. — Р. 1315-1320.
19. Lode H., File T.M. Jr, Mandell L. et al. The 185 Gemifloxacin Study Group. Oral gemifloxacin versus sequential therapy with intravenous ceftriaxone/oral cefuroxime with or without a macrolide in the treatment of patients hospitalized with community-acquired pneumonia: A randomized, open-label, multicenter study of clinical efficacy and tolerability // Clin. Ther. — 2002. — 24. — 1915-1936.
20. Bhavnani S.M., Ambrose P.G. Cost-Effectiveness of Oral Gemifloxacin versus Intravenous Ceftriaxone Followed by Oral Cefuroxime with/without a Macrolide for the Treatment of Hospitalized Patients with Community-Acquired Pneumonia // Diagnostic Microbiology and Infectious Disease. — 2008 Jan. — Vol. 60, Issue 1. — Р. 59-64.
21. Wilson R., Schentag J.J., Ball P., Mandell L. The 068 Study Group. A comparison of gemifloxacin and clarithromycin in acute exacerbations of chronic bronchitis and long-term clinical outcomes // Clin. Ther. — 2002. — 24. — 639-652.
22. Halpern M.T., Palmer C.S., Zodet M., Kirsch J. Cost-effectiveness of gemifloxacin: Results from the GLOBE study // Am. J. Health Syst. Pharm. — 2002. — 59. — 1357-1365.
23. File T., Schlemmer B., Garau J. et al. Gemifloxacin versus amoxicillin/clavulanate in the treatment of acute exacerbations of chronic bronchitis: The 070 Clinical Study Group // J. Chemother. — 2000. — 12. — 314-325.
24. Ferguson B.J., Anon J.B., Hendrick K.C., Hende L., Horvai G.,
Young C. Efficacy of Once Daily Gemifloxacin for 7 Days Compared with Cefuroxime Twice Daily for 10 Days in the Treatment of Acute Bacterial Sinusitis // Intersci. Conf. Antimicrob. Agents Chemother. — 2000 Sep 17–20. — 40. — 475.
25. Vousden M., Ferguson J., Richards J., Bird N., Allen A. Evaluation of Phototoxic Potential of Gemifloxacin in Healthy Volunteers Compared with Ciprofloxacin // Chemotherapy. — 1999. — 45. — 512-520.

Similar articles

Rationale for the use of levofloxacin 750 mg intravenously for the treatment  of severe community acquired pneumonia in the hospital  (literature review)
Authors: Нестеренко О.М., Прокопенко Б.Б., Нестеренко О.О., Воробйова Т.І.
Донецький національний медичний університет Міністерства охорони здоров’я України, м. Краматорськ, Україна

"Emergency medicine" №2(97), 2019
Date: 2019.04.11
Categories: Medicine of emergency
Sections: Specialist manual
Authors: Пилипенко М.М.
Національна медична академія післядипломної освіти імені П.Л. Шупика, м. Київ, Україна

"Emergency medicine" №2(97), 2019
Date: 2019.04.15
Categories: Medicine of emergency
Sections: Medical forums
Використання кларитроміцину при гострих  респіраторних захворюваннях
Authors: Островський М.М., д.м.н., професор, завідувач кафедри внутрішньої медицини № 3 з курсом професійних хвороб, Варунків О.І., кафедра внутрішньої медицини № 3 з курсом професійних хвороб, ДВНЗ «Івано-Франківський національний медичний університет» МОЗ України
"Disease and antibiotics" 1 (6) 2012
Date: 2012.06.19
Categories: Family medicine/Therapy, Therapy
Sections: Specialist manual
Azithromycin use in clinical practice
Authors: Крамарьов С.О., Євтушенко В.В.
Національний медичний університет імені О.О. Богомольця, м. Київ, Україна

"Actual Infectology" Том 6, №2, 2018
Date: 2018.06.08
Categories: Infectious diseases
Sections: Specialist manual

Back to issue