Інформація призначена тільки для фахівців сфери охорони здоров'я, осіб,
які мають вищу або середню спеціальну медичну освіту.

Підтвердіть, що Ви є фахівцем у сфері охорони здоров'я.

"News of medicine and pharmacy" Кардиология (327) 2010 (тематический номер)

Back to issue

Антагонист рецепторов ангиотензина II Лориста в лечении гипертонической болезни

Authors: Е.В. Тарасенко, к.м.н., зав. отделением терапии, А.В. Табакман, М.В. Янчукова, городская больница № 1 им. Н.И. Пирогова, г. Севастополь

print version

Одним из самых распространенных заболеваний сердечно-сосудистой системы является артериальная гипертензия (АГ). Согласно результатам некоторых эпидемиологических исследований, распространенность АГ в Украине достигает 30–35 % в популяции. Как известно, повышенный уровень артериального давления (АД) приводит к увеличению риска развития ишемической болезни сердца, инсульта, хронической сердечной недостаточности, что ложится тяжелым бременем на плечи как каждого отдельного пациента, так и общества в целом. Ситуация усугубляется тем, что среди людей, страдающих АГ, о своем заболевании знают 69 % городских жителей и лишь 47 % сельских. При этом регулярно получают антигипертензивную терапию 29 % горожан и 12 % жителей села, а об эффективном контроле уровня АД можно говорить только у 16 и 6 % больных этих категорий соответственно.

В настоящее время для лечения АГ Европейским обществом кардиологов рекомендовано пять кл ассов препаратов: блокаторы b -адренорецепторов, диуретики, ан­ та­гонисты кальция, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), блокаторы рецепторов ангиотензина II.

Практическому врачу необходимо помнить о том, что все антигипертензивные средства в равной степени эффективны в плане снижения АД. Каждый класс имеет свою определенную нишу применения.

Антагонисты рецепторов ангиотензина II или блокаторы АТ1-рецепторов — одна из новых групп антигипертензивных средств, которая объединяет лекарственные средства, модулирующие функционирование ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) посредством взаимодействия с ангиотензиновыми рецепторами. РААС играет важную роль в регуляции АД, патогенезе артериальной гипертензии и хронической сердечной недостаточности, а также ряда других заболеваний.

Ангиотензины (от  angio — сосудистый и tensio — напряжение) — пептиды, образующиеся в организме из ангиотензиногена, представляющего собой гликопротеид (альфа2-глобулин) плазмы крови, синтезирующийся в печени. Под воздействием ренина (фермент, образующийся в юкстагломерулярном аппарате почек) полипептид ангиотензиноген, не обладающий прессорной активностью, гидролизуется, образуя ангиотензин I — биологически неактивный декапептид, легко подвергающийся дальнейшим преобразованиям. Под действием ангиотензинпревращающего фермента, образующегося в легких, ангиотензин I превращается в октапептид — ангиотензин II, являющийся высокоактивным эндогенным прессорным соединением.

Ангиотензин II — основной эффекторный пептид РААС. Он оказывает сильное сосудосуживающее действие, повышает общее периферическое сопротивление сосудов, вызывает быстрое повышение АД. Кроме того, он стимулирует секрецию альдостерона, а в больших концентрациях увеличивает секрецию антидиуретического гормона (повышение реабсорбции натрия и воды, гиперволемия) и вызывает симпатическую активацию. Все эти эффекты способствуют развитию гипертензии.

Ангиотензин II быстро метаболизируется (период полураспада — 12 мин) при участии аминопептидазы А с образованием ангиотензина III и далее под влиянием аминопептидазы N — ангиотензина IV, обладающих биологической активностью. Ангиотензин III стимулирует выработку альдостерона надпочечниками, обладает положительной инотропной активностью. Ангиотензин IV предположительно, участвует в регуляции гемостаза.

Известно, что помимо РААС системного кровотока, активация которой приводит к краткосрочным эффектам (в частности, к вазоконстрикции, повышению АД, секреции альдостерона), имеются локальные (тканевые) РААС в различных органах и тканях, в том числе в сердце, почках, мозге, кровеносных сосудах. Повышенная активность тканевых РААС обусловливает долговременные эффекты ангиотензина II, которые проявляются структурно-функциональными изменениями в органах-мишенях и приводят к развитию таких патологических процессов, как гипертрофия миокарда, миофиброз, атеросклеротическое поражение сосудов мозга, поражение почек и др.

В настоящее время показано, что у человека, помимо АПФ-зависимого пути преобразования ангиотензина I в ангиотензин II, существуют альтернативные пути — с участием химаз, катепсина G, тонина и других сериновых протеаз. В разных органах и тканях преобладает либо АПФ-зависимый, либо альтернативные пути образования ангиотензина II. Так, в ткани миокарда человека обнаружена кардиальная серинпротеаза, ее ДНК и мРНК. При этом наибольшее количество этого фермента содержится в миокарде левого желудочка, где на долю химазного пути приходится более 80 %. Химазозависимое образование ангиотензина II превалирует в миокардиальном интерстиции, адвентиции и медии сосудов, тогда как АПФ-зависимое — в плазме крови.

Ангиотензин II может формироваться и непосредственно из ангио­тензиногена путем реакций, катализируемых тканевым активатором плазминогена, тонином, катепсином G и др. Полагают, что активация альтернативных путей образования ангиотензина II играет большую роль в процессах сердечно-сосудистого ремоделирования.

Физиологические эффекты ангиотензина II, как и других биологически активных ангиотензинов, реализуются на клеточном уровне через специфические ангиотензиновые рецепторы. У человека идентифицированы и наи­более полно изучены два подтипа мембраносвязанных, сопряженных с G-белком рецепторов ангиотензина II — подтипы АТ1 и АТ2. АТ1-рецепторы локализуются в различных органах и тканях, преимущественно в гладкой мускулатуре сосудов, сердце, печени, коре надпочечников, почках, легких, в некоторых областях мозга.

Большинство физиологических эффектов ангиотензина II, включая и неблагоприятные, опосредуются АТ1-рецепторами:
— артериальная вазоконстрикция, в том числе вазоконстрикция артериол почечных клубочков (особенно выносящих), повышение гидравлического давления в почечных клубочках;
— усиление реабсорбции натрия в проксимальных почечных канальцах;
— секреция альдостерона корой надпочечников;
— секреция вазопрессина, эндотелина-1;
— высвобождение ренина;
— усиление высвобождения норадреналина из симпатических нервных окончаний, активация симпатоадреналовой системы;
— пролиферация гладкомышечных клеток сосудов, гиперплазия интимы, гипертрофия кардиомиоцитов, стимуляция процессов ремоделирования сосудов и сердца.

При артериальной гипертензии на фоне чрезмерной активации РААС опосредуемые АТ1-рецепторами эффекты ангиотензина II прямо или косвенно способствуют повышению АД. Кроме того, стимуляция этих рецепторов сопровождается повреждающим действием ангиотензина II на сердечно-сосудистую систему, включая развитие гипертрофии миокарда, утолщение стенок артерий и др.

Эффекты ангиотензина II, опосредуемые АТ2-рецепторами, были обнаружены лишь в последние годы. Большое количество АТ2-рецепторов обнаружено в тканях плода (в том числе и в мозге). В постнатальном периоде количество АТ2-рецепторов в тканях человека уменьшается. АТ2-рецепторы найдены в сердце, сосудах, надпочечниках, почках, некоторых областях мозга, репродуктивных органах, в том числе в матке, атрезированных фолликулах яичников, а также в ранах кожи.

Исследования последних лет показывают, что кардиоваскулярные эффекты ангиотензина II, опосредованные АТ2-рецепторами, противоположны эффектам, обусловленным возбуждением АТ1-рецепторов, и являются относительно слабо выраженными. Стимуляция АТ2-рецепторов сопровождается вазодилатацией, ингибированием клеточного роста, в том числе подавлением пролиферации клеток (эндотелиальных и гладкомышечных клеток сосудистой стенки, фибробластов и др.), торможением гипертрофии кардиомиоцитов.

Многолетние исследования РААС не только выявили важное значение этой системы в регуляции гомеостаза, развитии сердечно-сосудистой патологии, влиянии на функции органов-мишеней, среди которых наиболее важными являются сердце, кровеносные сосуды, почки и мозг, но и привели к созданию лекарственных средств, целенаправленно действующих на отдельные звенья РААС.

В начале 90-х годов был синтезирован первый непептидный селективный антагонист АТ1-рецепторов, эффективный при приеме внутрь, — лозартан, получивший практическое применение в качестве антигипертензивного средства. В настоящее время в мировой лечебной практике применяются несколько синтетических непептидных селективных АТ1-блокаторов — валсартан, ирбесартан, кандесартан, лозартан, телмисартан, эпросартан. Фармакологическое дей­с­т­вие средств этой группы обусловлено устранением сердечно-сосудистых эффектов ангио­тензина II, в том числе вазопрессор­ного.

Известно, что АТ1-рецепторы клеток юкстагломерулярного аппарата почек вовлечены в процесс регуляции высвобождения ренина (по принципу отрицательной обратной связи). Блокада АТ1-рецепторов вызывает компенсаторное увеличение активности ренина, повышение продукции ангио­тензина I, ангиотензина II и др.

В условиях повышенного содержания ангиотензина II на фоне блокады АТ1-рецепторов проявляются защитные свойства этого пептида, реализующиеся посредством стимуляции АТ2-рецепторов и выражающиеся в вазодилатации, замедлении пролиферативных процессов и др.

Таким образом, специфическая блокада АТ1-рецепторов позволяет обеспечить выраженный антигипертензивный и органопротективный эффект. Все блокаторы рецепторов АТ1 действуют постепенно, антигипертензивный эффект развивается плавно, в течение нескольких часов после приема однократной дозы, и продолжается до 24 ч. При регулярном применении выраженный терапевтический эффект обычно достигается через 2–4 недели (до 6 недель) лечения.

Результаты экспериментальных, а также клинических исследований свидетельствуют, что блокаторы рецепторов АТ1-подтипа не только предотвращают процессы сердечно-сосудистого ремоделирования, но и вызывают обратное развитие гипертрофии левого желудочка. Побочные эффекты при приеме антагонистов рецепторов ангиотензина II, о которых до сих пор сообщалось, обычно мало выражены, носят преходящий характер и редко являются основанием для отмены терапии. Суммарная частота побочных эффектов сравнима с плацебо, что подтверждается результатами плацебо-контролируемых исследований. Наиболее частыми неблагоприятными эффектами являются головная боль, головокружение, общая слабость и др. Антагонисты ангиотензиновых рецепторов не оказывают прямого влияния на метаболизм брадикинина, субстанции Р, других пептидов и вследствие этого не вызывают сухого кашля, нередко появляющегося при лечении ингибиторами АПФ.

Высокая распространенность артериальной гипертензии, в особенности среди лиц трудоспособного возраста, и наличие тяжелых осложнений, зачастую приводящих не только к стойкой утрате трудоспособности, но и к потере способности к самообслуживанию, требуют значительных финансовых затрат для ее лечения.

Это обусловило появление отдельной отрасли — экономики ­охраны здоровья, которая рассматривает применение экономических принципов и методов анализа с целью эффективного использования ограниченных ресурсов отрасли.

Практическое значение фармакоэкономики состоит в том, чтобы отобрать лекарственные препараты и методы лечения, максимально полезные и минимально затратные в условиях ограничения ресурсов. Фармакоэкономические затраты разделяются на прямые, непрямые и нематериальные. К прямым медицинским затратам относится непо­средственно стоимость диагностики и лечения заболевания, лечение сопутствующих заболеваний, затраты на ликвидацию возможного побочного действия препаратов, стоимость вызова скорой медицинской помощи, койко-дня в стационаре, оперативного лечения, реабилитационных мероприятий, заработная плата медицинских работников. Непрямые затраты связаны с временной или стойкой утратой трудоспособности. Нематериальные затраты не могут быть выражены в денежном эквиваленте. Это показатели качества жизни, к которым относятся психосоциальные факторы: телесные (боль, увечье, нарушение сна, половая функция), состояние умственной деятельности (реакция, концентрация внимания, память), психические факторы (страх, депрессия, беспокойство, апатия), социальные (изоляция, конфликт, зависимость).

Одним из широко используемых методов фармакоэкономического анализа, с помощью которых изучают зависимость клинического результата лечения от его стоимости, является анализ минимизации затрат. Этот метод используется для сравнения двух и более методов лечения, которые демонстрируют одинаковые клинические результаты. В данном случае на первый план выходит экономический аспект оценки стоимости терапии.

Расчет минимизации затрат производится по формуле:

CMA = (DC1 + IC1) – (DC2 + IC2),

где CMA — показатель разницы затрат;
DC1 и IC1 — соответственно прямые и непрямые затраты при использовании первого метода лечения или препарата;
DC2 и IC2 — соответственно прямые и непрямые затраты при использовании второго метода лечения или препарата.

В нашем исследовании учитывались лишь прямые затраты, связанные с приобретением медикаментов. Целью нашего исследования стало изучение клинической и фармакоэкономической эффективности антагониста рецепторов ангиотензина II Лориста (лозартан, КРКА) и ингибитора АПФ витоприл (лизиноприл, «Стада»).

Собственное исследование

Обследовано 40 больных с гипертонической болезнью (ГБ) II стадии 2-й степени. Первую группу составили 30 больных в возрасте 32–65 лет (в среднем 43,8 ± 1,2 года) и длительностью течения ГБ 8,6 ± 1,5 года, вторую группу — 10 пациентов, средний возраст — 42,3 ± 1,3 года, длительность заболевания — 9,1 ± 1,4 года. Группы были сопоставимы по полу, возрасту, уровню офисного АД.

Диагноз устанавливали на основании результатов комплекса клинических, лабораторных и инструментальных исследований. Пациентов с симптоматической артериальной гипертензией в исследование не включали.

Включенным в наше исследование пациентам на фоне базисной тера пии (аспирин 75 мг и аторвастатин
10 мг ежедневно) рекомендовали прием антагониста рецепторов ангиотензина II Лориста в дозе 50 мг ежедневно утром и ингибитора АПФ витоприл в дозе 10 мг один раз в день утром после еды.

Всем включенным в исследование пациентам кроме измерения АД в кабинете врача (офисное АД) проводилось общее клиническое обследование, общий анализ крови и мочи, определяли уровень общего холестерина, общего билирубина и его фракций, аланин- и аспартатаминотрансферазы, мочевины, глюкозы, общего белка сыворотки крови, регистрировали электрокардиограмму на двенадцатиканальном аппарате с компьютерной расшифровкой. Период наблюдения составил 3 месяца.

В течение периода терапии учитывали динамику таких клинических симптомов, как головная боль, головокружение, боли в области сердца и за грудиной, сердцебиение, одышка при ходьбе, утомляемость, нарушение сна.

Оценку эффективности лечения проводили на основе динамики офисного АД («очень хороший» антигипертензивный эффект — через три месяца лечения АД не превышало 140/90 мм рт.ст.; «хороший» — в конце периода наблюдения систо лическое АД (САД) снижалось на 20 мм рт.ст. и более, а диастолическое (ДАД) — на 10 мм рт.ст. и более; «неудовлетворительный» — снижение САД менее чем на 20 мм рт.ст. и/или уменьшение ДАД менее чем на 10 мм рт.ст.). Переносимость назначенного лечения оценивали следующим образом: «отлично» — побочные эффекты в течение периода наблюдения не возникали; «хорошо» — возникали побочные эффекты, не требующие отмены препарата; «неудовлетворительно» — возникали побочные эффекты, требующие отмены лечения. Полученные данные обрабатывали методом вариационной статистики, достоверность различия средних величин определяли с помощью критерия Стьюдента.

Результаты исследования

На фоне рекомендованной терапии в обеих группах наблюдения отмечалось улучшение самочувствия пациентов, уменьшение интенсивности или полное купирование головной боли и головокружения, ощущений дискомфорта в области сердца и серд­цебиения, повышение работоспособности, нормализация сна. Через 3 месяца очень хороший эффект антигипертензивной терапии получен у 95 % пациентов, хороший — у 5 % больных.

Лориста и витоприл оказывали значительный сопоставимый антигипертензивный эффект.

Среднее офисное САД в основной группе наблюдения до лечения составило 175,2 ± 4,7 мм рт.ст., а в контрольной группе — 172,7 ± 4,8 мм рт.ст. (р > 0,01; статистически недостоверное различие уровня АД между группами). Среднее офисное ДАД в основной и контрольной группах до лечения составило соответствен но 103,5 ± 2,9 мм рт.ст. и 102,7 ± 3,2 мм рт.ст. (р > 0,01). В конце периода наблюдения среднее офисное САД составило 132,5 ± 3,3 мм рт.ст. в основной группе и 128,6 ± 3,5 мм рт.ст. в контрольной группе (p > 0,01), а среднее офисное ДАД — 81,6 ± 3,1 мм рт.ст. и 79,8 ± 2,5 мм рт.ст. соответственно (p > 0,01). Таким образом, обе группы достоверно не различались между собой по уровням САД и ДАД до и после лечения, в то же время в обеих группах в конце периода наблюдения достигнуто достоверное снижение цифр как САД, так и ДАД (р < 0,01; статистически достоверное различие между уровнями АД исходно и в конце периода наблюдения).

Переносимость назначенной терапии в основной группе расценивалась как отличная у 94 % больных (побочные эффекты в течение периода наблюдения не возникали) и хорошая — у 6 % пациентов (у двух человек отмечались незначительный самостоятельно купировавшийся кожный зуд и умеренное повышение уровня аланинаминотрансферазы). В контрольной группе отличная переносимость отмечалась у 60 % пациентов, у 40 % наблюдался сухой кашель, который потребовал отмены препарата в 20 % случаев (два пациента).

При проведении фармакоэкономического анализа эффективности терапии с использованием исследуемых препаратов мы ориентировались на средние цены в розничной аптечной сети, которые составили 40 грн как для Лористы 50 мг № 30, так и для витоприла 10 мг №  30.
То есть стоимость лечения Лористой и витоприлом в течение месяца была одинаковой и составила 40 грн.

Таким образом, при проведении фармакоэкономического анализа минимизации затрат с учетом только прямых затрат на приобретение медикаментов показатель разницы затрат на лечение Лористой и вито­прилом равен нулю, то есть выявлена эквивалентность препаратов в отношении как клинической эффективности, так и экономических затрат на лечение. В связи с этим хочется обратить внимание на несколько моментов.

Во-первых, наш фармакоэкономический анализ не был полным, так как мы не учитывали непрямые экономические затраты, оценить которые в условиях нашей страны крайне затруднительно.

В то же время непрямые затраты находятся в обратной зависимости от комплайенса, а комплайенс — в прямой зависимости от переносимости терапии. С учетом значительно лучшей переносимости Лористы по сравнению с лизино­прилом можно ожидать, что непрямые затраты в группе Лористы будут существенно меньше.

Во-вторых, ввиду краткосрочности нашего исследования мы не имели возможности оценить органопротективные свойства Лористы, ее влияние на процессы сердечно-сосудистого ремоделирования и на отдаленный прогноз в целом.

При этом нужно отметить, что органопротективные свойства лозартана были неоднократно продемонстрированы в целом ряде крупномасштабных многоцентровых рандомизированных исследований. Всесторонняя органопротекция, включающая защиту миокарда, головного мозга, почек, сосудов, позитивное метаболическое действие на организм, увеличивает преимущество Лористы в долгосрочном периоде и таким образом снижает непрямые затраты.

В-третьих, на фоне приема лизиноприла отмечалось достоверно большее количество побочных эффектов в виде сухого кашля, который опять же снижал качество жизни пациента и в некоторых случаях требовал отмены препарата.

С учетом изложенного следует подчеркнуть обоснованность назначения пациентам с АГ II степени Лористы — современного эффективного антигипертензивного препарата группы антагонистов рецепторов ангиотензина II, который эффективно снижает уровень АД, блокирует негативные тканевые эффекты ангиотензина II, в частности предотвращает процессы сердечно-сосудистого ремоделирования и вызывает обратное развитие гипертрофии левого желудочка, практически не вызывает развития клинически значимых побочных эффектов и по уровню экономических затрат не отличается от лизиноприла, который считается одним из самых доступных антигипертензивных препаратов в нашей стране, но в то же время приводит к частому развитию побочных эффектов, что значительно снижает комплайенс.

Выводы

1. Лориста и витоприл эффективно снижают систолическое и диастолическое АД в течение суток. Антигипертензивный эффект Лористы сопоставим с таковым ингибитора АПФ лизиноприла.

2. Терапия Лористой характеризуется превосходной переносимостью и значительно реже, чем терапия лизиноприлом, сопровождается развитием нежелательных явлений.

3. Фармакоэкономический анализ продемонстрировал полную эквивалентность уровня прямых экономических затрат при лечении исследуемыми препаратами.


Bibliography

1. Арутюнов Г.П. Перспективы применения антагонистов ангиотензина II // Consilimn medicum. — 2000. — Т. 2, № 3. — С. 1-6.

2. Белоусов Ю.Б. Клиническая эффективность и безопасность ирбесартана у больных мягкой и умеренной артериальной гипертонией. Результаты многоцентрового исследования // Кардиология. — 2000. — № 7. — С. 4-8.

3. Горбась І.М., Смирнова І.П. Динаміка статистично-епідеміологічних показників реалізації Про грами профілактики і лікування артеріальної гіпертензії в Україні // Укр. кардіол. журнал. — 2003. — № 1. — С. 9-13.

4. Заліська О.М. Класифікація фармакоекономічних витрат // Галицька аптека. — 2000. — № 6. — С. 10.

5. Заліська О.М. Фармакоекономі ка, її термінологія // Галицька аптека. — 2000. — № 5. — С. 22.

6. Заліська О.М. Фармакоекономі ка: теорія і практика // Фармац. журн. — 2000. — № 2. — С. 10-16.

7. Краснокутский А.Б., Лагунова А.А. Фармаэкономика. Т. 1. Системный анализ мирового фармацевтического рынка / Науч. ред. В.П. Падалкин — М.: Классик-Консалтинг, 1998. — 344 с.

8. Свищенко Е.П., Безродная Л.В., Мищенко Л.А. Блокаторы рецепторов ангиотензина II в кардио логии: Методические рекомендации. — 2002. — С. 14-17.

9. Подколозина М.В., Немченко А.С. Фармакоэкономический анализ: проблемы доступности сердечно-сосудистых лекарственных средств // Провизор. — 2000. — № 6. — С. 20-22.

10. Allegrini P.R., Zaugg C.E. Cardioprotection by the AT1-receptor blocker losartan is dependent on bradykinin re ceptor activation // J. Am. Coll. Cardiol. — 1997. — 29. — 267A.

11. Cody R.J. The integrated effects of angiotensin II // Am. J. Cardiol. — 1997. — 79. — 9-11.

12. Cox S.L., Story D.F., Ziogas J. Multiple prejunctional actions of angiotensin II on noradrenergic trans mission in the caudal artery of the rat // Br. J. Pharmacol. — 1996. — 119. — 976-84.

13. Goodfriend T., Elliot M., Catt K. Angiotensin receptors and their antagonists // New Engl. J. Med. — 1996. — Vol. 334. — P. 1649-1654.

14. Horiuchi M., Lehtonen J.Y., Daviet I. Signalling mechanism of the AT2 angiotensin II receptor: cross-talk between AT1 and AT2 receptors in cell growth // Trends Endocrinol. Metab. — 1999. — Vol. 10. — P. 391-396.

15. Johanesson M., O''Brein B.D. Economics, pharmaceuticals and pharmacoeconomics // Medical Decision Making. — 1998. — № 18. — P. 1-3.

16. Kumar K.V., Das U.N. Are free radicals involved in the pathobiology of human essential hypertension? // Free Radic. Res. Commun. — 1993. — 19. — 59-66.

17. Kurz X., Dresse A. Introduction to the theory of pharmacoeconomics // Revue Medicale de Liege. — 1998. — Supрl. 53, № 5. — P. 230-235.

18. Lyons D. Impairment and restoration of nitric oxide-dependent vasodilation in cardiovascular disease // Int. J. Cardiol. — 1997. — 62 (Suppl. 2). —
S 101-9.

19. McCombs J.S. Pharmacoeconomics: what is it and where is it going? // American Journal of Hypertension. — 1999. — № 11. — P. 112-119.

20. Montgomery H.E., Clarkson P., Dollery C.M. et al. Association of the angiotensin converting enzyme gene I/D polymorphism with change in left ventricular mass in response to physical training // Circulation. — 1997. — Vol. 96. — P. 741-747.

21. Nash D.T. Comparative properties of angiotensin-converting enzyme inhibitors: relations with inhibition of tissue angiotensin-converting enzyme and potential clinical implications // Amer. J. Cardiology. — 1992. — Vol. 69. — P. 26-32.

22. Ohlstein E.H., Brooks D.P., Feuerstein G.Z., Ruffolo R.R. Inhibition of sympathetic outflow by the angiotensin II receptor antagonist, eprosartan, but not by losartan, valsartan or irbesartan; relationship to differences in prejunctional angiotensin II reseptor blockade // Pharmacology. — 1997. — 55 (5). — 244-51.

23. Puig J.C., Mateos F., Buno A. et al. Effect of eprosartan and losartan on uric acid metabolism in patients with essential hypertеnsion // J. Hypertens. — 1999. — 17. — 1033-9.

24. Urata H., Healey B., Stewart R.W., Bumpus F.M., Husain A. Angiotensin II — Forming Pathways in Normal and Failing Human Hearts // Cirs. Res. — 1990. — 66. — 883-90.

25. Wiemer G., Scholkens B.A., Wagner A., Heitsch H., Lins W. The possible role of angiotensim II subtype AT2 receptors in endothelial cells and isolated ischaemic rat hearts // J. Hypertens. — 1993. — 11 (Suppl. 5). — S234-5.


Back to issue