Інформація призначена тільки для фахівців сфери охорони здоров'я, осіб,
які мають вищу або середню спеціальну медичну освіту.

Підтвердіть, що Ви є фахівцем у сфері охорони здоров'я.

International neurological journal 5 (35) 2010

Back to issue

Эффективность и безопасность пероральной формы цитиколина при остром ишемическом инсульте: наблюдательное исследование 4191 пациента

Authors: Cho H.-J., Department of Neurology, Konkuk University School of Medicine, Kim Y.J., Department of Neurology, Ewha Womans University School of Medicine, Seoul, Korea

Categories: Neurology

print version


Summary

Цитиколин является важным предшественником в синтезе фосфатидилхолина — ключевого мембранного фосфолипида — и оказывает нейропротективное действие при остром ишемическом инсульте. Цель настоящего исследования сводилась к оценке эффективности и безопасности цитиколина у корейских пациентов с острым ишемическим инсультом. Исследование было выполнено как наблюдательное и включало 4191 пациента с диагнозом острого ишемического инсульта. Цитиколин принимался перорально (500–4000 мг/день) в течение менее чем 24 ч после развития острого ишемического инсульта (3736 пациентов — так называемая «ранняя» группа) или же спустя 24 ч после его начала (455 пациентов — так называемая «поздняя» группа). Курс лечения длился не менее 6 недель. При оценке эффективности лечения первичными конечными точками исследования служили баллы, набранные по краткой версии шкалы тяжести инсульта Национального института здравоохранения США (s-NIHSS), краткой версии индекса Бартел повседневной активности (s-BI) и модифицированной шкале Ренкина (mRS). При этом оценку производили при включении пациентов в исследование, после 6 недель лечения, а также по окончании терапии у тех пациентов, которым курс лечения был продлен. Для оценки безопасности во время всего периода исследования тщательно отслеживали развитие побочных эффектов. В результате было обнаружено, что к 6-й неделе лечения значение всех первичных конечных точек достоверно улучшалось (p < 0,05). У тех 125 пациентов, которые продолжили принимать терапию более 12 недель, улучшения были еще более выраженными по сравнению с 6-й неделей. Улучшения были более выражены в группе больных, принимавших более высокую дозу препарата (≥ 2000 мг/день) (p < 0,001). Однако по окончании терапии не было обнаружено достоверных различий между «ранней» и «поздней» группами пациентов по шкале s-BI. У цитиколина был зарегистрирован хороший профиль безопасности: наблюдали всего 37 побочных эффектов у 31 больного (0,73 %). Наиболее часто возникали осложнения со стороны нервной системы (8 из 37, 21,62 %), затем следовали осложнения со стороны желудочно-кишечного тракта — 5 из 37, 13,5 %. Цитиколин, принимаемый перорально, улучшал неврологические, функциональные и общие исходы у пациентов с острым ишемическим инсультом и при этом обладал хорошим профилем безопасности.


Keywords

Цитиколин, пероральная форма, ишемический инсульт, эффективность, безопасность.

Введение

Цитиколин (цитидиндифосфатхолин, или цитидин-5-дифосфохолин, сомазина®) является важным предшественником в синтезе фосфатидилхолина — основного мембранного фосфолипида, присутствующего во всех клетках организма [1, 2]. Цитиколин, поступивший извне, легко проникает через гематоэнцефалический барьер и при длительном приеме накапливается в мозге [2]. Хорошо известно, что цитиколин защищает фосфолипидную мембрану нейронов от разрушения и способствует ее восстановлению после повреждения нейронов, ишемии и гипоксии. Кроме того, он усиливает синтез ацетилхолина и уменьшает накопление свободных жирных кислот в ишемизированных тканях [1, 3].

Преимущества цитиколина, перечисленные выше, были подтверждены в экспериментах на животных: уменьшалось повреждение клеточных мембран, снижались уровни свободных жирных кислот, и в дополнение к этому уменьшалась зона инфаркта [4, 5]. Клиническое значение цитиколина было продемонстрировано в исследованиях у людей с различной неврологической патологией [6], включая деменцию [3, 7], у крыс с травматическим повреждением головного мозга [8], повреждением периферических нервов [9] и спинного мозга [10], у людей с невропатией зрительного нерва [11]. В предыдущих исследованиях у пациентов с острым инсультом был обнаружен ряд значительных улучшений во вторичных конечных точках и результатах апостериорного анализа [12–15]. При анализе объединенных данных из нескольких исследований было показано, что цитиколин эффективен при лечении пациентов с умеренными и тяжелыми инсультами [15].

Перорально принимаемый цитиколин водорастворим и имеет биодоступность более 90 %, поэтому его доза одинакова как при пероральном, так и при парентеральном способе введения [1]. Учитывая результаты вышеприведенных исследований, начиная с 1990-х гг. цитиколин стал использоваться во всем мире. Однако до сих пор не было сообщений о профиле его безопасности у азиатского населения. Целью настоящего исследования стало определение эффективности и безопасности применения пероральной формы цитиколина у больных с острым ишемическим инсультом в Корее.

Методы

Пациенты

В период с марта 2006 г. по март 2008 г. в исследование могли быть включены мужчины и женщины в возрасте ≥ 18 лет, находящиеся на лечении в неврологических, нейрохирургических и реабилитационных отделениях 49 корейских больниц, если после развития симптомов острого ишемического инсульта прошло не более 24 ч; наблюдался фокальный неврологический дефицит; имелись данные исследований с нейровизуализацией, указывающие на острый ишемический инсульт; при наличии ≥ 4 баллов по краткой версии шкалы тяжести инсульта Национального института здравоохранения США (s-NIHSS) как суммы ≥ 1 балла по каждому из оцениваемых пунктов: уровень сознания/ответы на вопросы (УСОВ), уровень сознания/выполнение инструкций (УСВИ), движение глазных яблок, паралич лицевой мускулатуры и афазия. К критериям исключения относили инсульт давностью > 24 ч после развития симптомов или с незафиксированным временем его начала; отсутствие при выполнении исследований с нейровизуализацией признаков острого ишемического инсульта; < 4 баллов по s-NIHSS или наличие транзиторной ишемической атаки (ТИА).

Первоначально протокол исследования был спланирован так, как описано выше, но некоторым пациентам цитиколин начинали давать спустя 24 ч после появления симптомов. Данные об этих пациентах были собраны и проанализированы отдельно — как для «поздней» группы. Их сравнивали с данными пациентов, которые начинали получать цитиколин в срок менее 24 ч после развития симптомов («ранняя» группа).

Протокол исследования

Корейская национальная комиссия по биоэтике одобрила протокол исследования. Все пациенты дали письменное информированное согласие на участие в исследовании и прошли необходимую процедуру регистрации.

Первичные конечные точки оценивали на 0-й день, 6-й неделе и по окончании исследования (если лечение было продлено по клиническим показаниям). Пациенты, соответствующие критериям включения, на 0-й день были распределены к приему различных доз цитиколина в зависимости от решения врача. Минимальная разовая доза составляла 500 мг препарата, максимальная — 2000 мг. Пациенты были разделены на три группы: с низкой (≤ 1000 мг/день), средней (≥ 1000 мг/день и ≤ 2000 мг/день) и высокой (≥ 2000 мг/день) дозой цитиколина.

Оценка эффективности и безопасности

Эффективность цитиколина оценивали с помощью s-NIHSS, краткой версии индекса Бартел повседневной активности (s-BI) и модифицированной шкале Ренкина (mRS). В настоящем исследовании s-NIHSS включала такие пункты, как УСОВ, УСВИ, движение глазных яблок, паралич лицевой мускулатуры и афазия, из оригинального опросника NIHSS. Из навыков повседневной активности оценивали только прием пищи, одевание и подъем по лестнице из оригинального опросника BI. Оба опросника — s-BI и mRS — были апробированы на возможность выявления функционального неврологичесого дефицита. Оценку по s-NIHSS и s-BI производили в исходных условиях, на 6-й неделе и по окончании терапии. Оценку по шкале mRS выполняли путем сравнения исходных и конечных баллов по окончании исследования (улучшение, стабильное состояние, ухудшение). Период наблюдения составлял минимум 6 недель, и в некоторых случаях продлевался еще на 6 недель или больший срок по решению врача.

Безопасность цитиколина оценивали с помощью регистра побочных эффектов, в который вносилось тщательное описание тяжести симптомов, отражалась связь с приемом цитиколина и необходимость прекращения лечения.

Статистика

Размер групп больных рассчитали, исходя из необходимости достижения 95% мощности для определения различий между группами при номинальном двустороннем уровне значимости 0,05. Учитывая, что в Корее годовая частота пациентов с острым ишемическим инсультом составляет примерно 1–5 % [16, 17], в каждую из групп лечения нужно было включить 500–3000 пациентов для верификации подобных различий [18]. Для сравнения дискретных переменных был использован критерий хи-квадрат. Для сравнения средних двух выборок в случае непрерывных переменных применялся t-критерий Стьюдента. В «ранней» и «поздней» группах для оценок по шкалам s-NIHSS и s-BI была выполнена поправка на факторы риска с помощью множественного регрессионного анализа. Для сравнения переменных, отражающих низкие частоты событий (< 5), был использован точный критерий Фишера. Во всех случаях различия считали достоверными при p < 0,05. Статистический анализ был выполнен с помощью SPSS® (версия 12.0).

Результаты

В общей сложности в исследование был включен 4191 пациент (2279 (54,37 %) мужчин, средний возраст 67,04 ± 12,26 года) с диагнозом острого ишемического инсульта. Из них цитиколин был назначен 3736 пациентам (89,1 %) в течение первых 24 ч после развития симптомов («ранняя» группа) и 455 пациентам (10,9 %) спустя 24 ч после развития симптомов («поздняя» группа). В «ранней» группе 290 пациентов были исключены из исследования вследствие того, что прием препарата осуществлялся менее 6 недель. Следовательно, в этой группе эффективность лечения была проанализирована для оставшихся 3446 пациентов. В «поздней» группе по той же причине выбыли из исследования 67 пациентов, поэтому эффективность лечения оценивали у оставшихся 388 больных. В обеих группах больных («ранней» и «поздней») суммарно 125 пациентов получали цитиколин более 12 недель. В качестве факторов риска развития инсульта оценивали гипертензию, диабет, курение и алкоголь. Поскольку настоящее исследование не было спланировано таким образом, чтобы распределять пациентов случайным образом по группам, исходя из имеющихся факторов риска, между исходными характеристиками «ранней» и «поздней» группы были обнаружены некоторые различия. Гипертензия и диабет чаще встречались в «поздней» группе, а исходные значения по шкалам s-NIHSS и s-BI были хуже в «ранней» группе. Другие исходные характеристики достоверно не различались между обеими группами больных.

Исходная демографическая характеристика и факторы риска представлены в табл. 1. Все измеренные параметры, включая отдельные пункты шкалы s-NIHSS и s-BI, спустя 6 недель лечения цитиколином были достоверно лучше по сравнению с исходными значениями (рис. 1). Значение по шкале s-NIHSS улучшилось с 9,8 ± 2,9 в исходном состоянии до 6,9 ± 2,4 на 6-й неделе лечения (p < 0,001), а по шкале s-BI — с 6,0 ± 1,9 до 4,2 ± 1,7 (p < 0,001). У 125 пациентов, получавших цитиколин более 12 недель, улучшения по шкале s-NIHSS к концу терапии по сравнению с 6-й неделей были еще более выраженными (6,4 ± 1,6, p < 0,001). Результаты сравнения значений по шкале mRS в исходных условиях и к концу исследования представлены на рис. 2. Выраженность неврологических и функциональных улучшений прямо зависела от дозы цитиколина. В группе, получавшей высокие дозы препарата, к 6-й неделе наблюдались значительно большие улучшения по шкалам s-NIHSS и s-BI, нежели в группах со средней и малой дозой препарата (рис. 3).

Несмотря на то что исходные значения по шкалам s-NIHSS и s-BI были более высокими в «ранней» группе, именно в ней к 6-й неделе улучшения по обеим шкалам были значительно более выражены, чем в «поздней» группе (среднее изменение по шкале s-NIHSS между исходными значениями и 6-й неделей лечения в «ранней» группе составило 3,0 ± 2,2, в «поздней» группе — 2,1 ± 2,4; p < 0,001) (рис. 4). В ходе дальнейшей терапии значения по шкале s-NIHSS продолжали снижаться по сравнению с 6-й неделей (среднее изменение по шкале s-NIHSS между 6-й неделей лечения и окончанием терапии в «ранней» группе составило 9,6 ± 3,3, в «поздней» группе — 8,6 ± 3,1; p < 0,001). Вышеупомянутые различия между группами по шкале s-NIHSS между исходными значениями и 6-й неделей лечения оставались достоверными (p < 0,001) после внесения поправок на возраст, пол и факторы риска (гипертензия, диабет, гиперлипидемия, ишемическая болезнь сердца, фибрилляция предсердий, употребление алкоголя и табакокурение). По окончании терапии не было обнаружено достоверных различий между «ранней» и «поздней» группами по шкале s-BI (среднее изменение по шкале s-BI между значениями в начале и после окончания терапии в «ранней» группе составило 5,6 ± 2,9, в «поздней» группе — 5,5 ± 2,2; p = 0,37). Этот же результат сохранился после проведения множественного регрессионного анализа. В ходе его выполнения значимыми факторами были возраст, диабет и фибрилляция предсердий.

У всех 4191 пациента во время всего периода исследования отслеживали развитие побочных эффектов. В общей сложности было сообщено о 37 побочных эффектах у 31 пациента (0,73 %). Детальная информация об этом представлена в табл. 2. При этом 20 пациентов продолжили принимать цитиколин, а 11 больных выбыли из исследования вследствие развития диареи, нарушений показателей печеночной функции, снижения веса, кожной сыпи, озноба, гематурии, ощущения паралича и цереброваскулярных побочных эффектов. Наиболее часто наблюдались осложнения со стороны нервной системы (8 из 37, 21 %); за ними следовали осложнения со стороны желудочно-кишечного тракта (5 из 37, 13,5 %). Серьезные побочные эффекты, включая церебральный инфаркт, вклинение головного мозга и церебральный васкулит, наблюдались в 8,1 % случаев (3 из 37). Во всех случаях развития осложнений, за исключением одного, не было обнаружено взаимосвязи с приемом цитиколина. Лишь в одном случае, связанном с приемом цитиколина, наблюдалось повышение уровня печеночных ферментов, который нормализовался в течение 4 дней после прекращения приема препарата. 32 симптома (83,78 %) разрешились в среднем в течение 9 дней после их развития. К 5 симптомам, которые не исчезли за время исследования, относились познабливание, снижение веса, церебральный инфаркт, вклинение головного мозга и церебральный васкулит. Распространенность побочных эффектов не была связана с дозой цитиколина: в группе с низкой дозой препарата (≤ 1000 мг/день) наблюдались 3 осложнения, в группе со средней дозой (> 1000 мг/день и ≤ 2000 мг/день) — 27 осложнений, в группе с высокой дозой препарата (> 2000 мг/день) — 1 осложнение. Удлинение времени приема препарата не влияло на частоту развития побочных эффектов (p < 0,05).

Обсуждение

В более ранних исследованиях было показано, что цитиколин эффективен у пациентов с острым ишемическим инсультом при пероральном приеме в течение первых 24 ч после развития симптомов и длительности терапии 6 недель в дозах от 500 до 2000 мг [12–15]. Настоящее исследование было проспективным, наблюдательным и разрешенным к проведению. В его рамках была изучена клиническая эффективность цитиколина, однако контрольная группа отсутствовала, поскольку ранее уже был доказан тот факт, что эффективность цитиколина выше, чем плацебо. Большая часть пациентов начинала получать цитиколин в течение 24 ч после развития симптомов острого ишемического инсульта, меньшая — спустя 24 ч. Соответственно, в исследовании были выделены «ранняя» и «поздняя» группы больных. Результаты исследования анализировали в соответствии с полученными дозами цитиколина (низкая, средняя, высокая), а также в группе пациентов, получавших препарат более 6 недель. Учитывая последнее обстоятельство, исходы лечения были оценены на 6-й неделе и по окончании терапии. Поскольку предыдущие исследования цитиколина при ишемическом инсульте длились только 6 недель, то клиническая эффективность цитиколина при его приеме более 6 недель оставалась не изученной [12–15, 19].

Несмотря на ограничения исследования, связанные с отсутствием контрольной группы, результаты определенно свидетельствуют о положительных эффектах цитиколина у пациентов с ишемическим инсультом. В соответствии с исходным протоколом длительность лечения должна была составлять 6 недель. Однако довольно часто врачи указывали на необходимость продления сроков терапии. В итоге появлялась дополнительная возможность оценить неврологический и функциональный статус пациентов после полного завершения курса терапии.
Полученные результаты свидетельствуют о том, что к 6-й неделе лечения цитиколином происходят улучшения по шкалам, отражающим неврологический и функциональный статус пациентов, и положительный эффект продолжает нарастать до самого завершения терапии. Степень улучшения по шкале s-NIHSS достоверно различалась между «ранней» и «поздней» группами, в то время как по шкале s-BI нет. В большей части ранее выполненных исследований в наблюдение включали лишь тех пациентов, у которых с момента появления симптомов острого ишемического инсульта проходило менее 24 ч [13–15]. Результаты нашего исследования указывают на то, что у пациентов, начавших принимать цитиколин в срок ≥ 24 ч после развития симптомов острого ишемического инсульта, может быть отмечено функциональное улучшение спустя 3 месяца после начала терапии.

Фосфолипиды являются важными компонентами клеточной мембраны и имеют высокую скорость обновления [2]. В исследованиях на животных для цитиколина была характерна выраженная зависимость между дозой и эффектом [9, 20]. В исследованиях у пациентов функциональное улучшение было большим при приеме цитиколина в дозе 2000 мг по сравнению с приемом данного препарата в дозе 500–1000 мг [15]. Как и в предыдущих исследованиях, в нашей работе клиническая эффективность цитиколина носила дозозависимый характер. Улучшение по всем неврологическим и функциональным шкалам было наиболее выраженным в высокодозовой группе, затем — в среднедозовой и низкодозовой группах.

Подобно предыдущим исследованиям [12–14, 21], в настоящей работе была подтверждена безопасность цитиколина. Частота побочных эффектов составила всего лишь 0,73 % (31 больной из 4191). Во всех случаях, за исключением одного (пациент с увеличенным содержанием печеночных ферментов), не было обнаружено связи с приемом цитиколина. При этом необходимо отметить, что 86,4 % осложнений полностью исчезли за время исследования. Случаи гипотензии, тахикардии или брадикардии [22], о которых сообщалось ранее, среди наших пациентов не наблюдались.

Наше исследование имело ряд ограничений. Первое было связано с дефицитом данных для определения подтипа острого ишемического инсульта. Второе сводилось к тому, что мы не включали в исследование пациентов с внутримозговыми кровоизлияниями. В одном из сравнительно новых пилотных исследований была продемонстрирована безопасность цитиколина при внутримозговых кровоизлияниях [23]. Использование цитиколина при геморрагических инсультах позволит как можно раньше начинать лечение пациентов с клиническими признаками предполагаемого инсульта, до выполнения обследований с нейровизуализацией. Соответственно, цитиколин сможет принести пользу большему количеству больных. Третье ограничение всегда присутствует при проведении наблюдательных исследований препаратов и связано с тем, что врачи (в нашем случае неврологи, врачи первичного звена здравоохранения и врачи-реабилитологи) могут недооценивать факторы риска развития заболеваний. В нашем исследовании не было контрольной группы, поэтому выполнение прямых измерений эффективности цитиколина было невозможным. Однако в предыдущих исследованиях было показано превосходство его эффективности по сравнению с контрольной группой [12–14].

Выводы

Несмотря на вышеперечисленные ограничения, цитиколин, принимаемый перорально, улучшал неврологические, функциональные и общие симптомы у пациентов с острым ишемическим инсультом, не проявляя при этом значительных побочных эффектов. Лечебный эффект был более выражен, если прием цитиколина начинали в течение 24 ч после начала ишемического инсульта. Но если даже препарат принимался позже этого времени, терапевтический эффект все еще был значимым. Более высокие дозы цитиколина (> 2000 мг/день) обладают большей эффективностью. Для функционального восстановления может иметь важное значение прием цитиколина более 6 недель.

Перевод к.м.н. А.В. Савустьяненко
Оригинал статьи опубликован в Methods Find. Exp. Clin. Pharmacol., 2009, 31(3), 171-176


Bibliography

1. Citicoline — monograph // Altern. Med. Rev. — 2008. — 13(1). — 50-7.
2. Secades J.J., Lorenzo J.L. Citicoline: Pharmacological and clinical review, 2006 update // Methods Find Exp. Clin. Pharmacol. — 2006. — 28(Suppl. B). — 1-56.
3. Conant R., Schauss A.G. Therapeutic applications of citicoline for stroke and cognitive dysfunction in the elderly: A review of the literature // Altern. Med. Rev. — 2004. — 9(1). — 17-31.
4. Rao A.M., Hatcher J.F., Dempsey R.J. CDP-choline: Neuroprotection in transient forebrain ischemia of gerbils // J. Neurosci. Res. — 1999. — 58(5). — 697-705.
5. Rao A.M., Hatcher J.F., Dempsey R.J. Lipid alterations in transient forebrain ischemia: Possible new mechanisms of CDP-choline neuroprotection // J. Neurochem. — 2000. — 75(6). — 2528-35.
6. Adibhatla R.M., Hatcher J.F. Cytidine 5’-diphosphocholine (CDP-choline) in stroke and other CNS disorders // Neurochem. Res. — 2005. — 30(1). — 15-23.
7. Fioravanti M., Yanagi M. Cytidinediphosphocholine (CDP-choline) for cognitive and behavioural disturbances associated with chronic cerebral disorders in the elderly // Cochrane Database Syst. Rev. — 2005. — CD000269.
8. Dempsey R.J., Raghavendra Rao V.L. Cytidinediphosphocholine treatment to decrease traumatic brain injury-induced hippocampal neuronal death, cortical contusion volume, and neurological dysfunction in rats // J. Neurosurg. — 2003. — 98(4). — 867-73.
9. Ozay R., Bekar A., Kocaeli H., Karli N., Filiz G., Ulus I.H. Citicoline improves functional recovery, promotes nerve regeneration, and reduces postoperative scarring after peripheral nerve surgery in rats // Surg. Neurol. — 2007. — 68(6). — 615-22; discussion 622.
10. Cakir E., Usul H., Peksoylu B. et al. Effects of citicoline on experimental spinal cord injury // J. Clin. Neurosci. — 2005. — 12(8). — 923-6.
11. Parisi V., Coppola G., Ziccardi L., Gallinaro G., Falsini, B. Cytidine-5’-diphosphocholine (citicoline): A pilot study in patients with non-arteritic ischaemic optic neuropathy // Eur. J. Neurol. — 2008. — 15(5). — 465-74.
12. Clark W.M., Warach S.J., Pettigrew L.C., Gammans R.E., Sabounjian L.A. A randomized dose-response trial of citicoline in acute ischemic stroke patients. Citicoline Stroke Study Group // Neuro­logy. — 1997. — 49(3). — 671-8.
13. Clark W.M., Wechsler L.R., Sabounjian L.A., Schwider- ski U.E. A phase III randomized efficacy trial of 2000 mg citicoline in acute ischemic stroke patients // Neurology. — 2001. — 57(9). — 1595-602.
14. Clark W.M., Williams B.J., Selzer K.A., Zweifler R.M., Sabounjian L.A., Gammans R.E. A randomized efficacy trial of citicoline in patients with acute ischemic stroke // Stroke. — 1999. — 30(12). — 2592-7.
15. Davalos A., Castillo J., Alvarez-Sabin J. et al. Oral citicoline in acute ischemic stroke: An individual patient data pooling analysis of clinical trials // Stroke. — 2002. — 33(12). — 2850-7.
16. Annual report on the cause of death statistics. Korean National Statistical Office, 2004.
17. Lee B.C., Roh J.K. International experience in stroke registries: Korean stroke registry // Am. J. Prev. Med. — 2006. — 31(6, Suppl. 2). — S243-5.
18. Radziszewska B., Hart R.G., Wolf P.A., D’Agostino R.B. Sr., Cutler J.A. Clinical research in primary stroke prevention: Needs, opportunities, and challenges // Neuroepidemiology. — 2005. — 25(2). — 91-104.
19. Tazaki Y., Sakai F., Otomo E. et al. Treatment of acute cerebral infarction with a choline precursor in a multicenter double-blind placebo-controlled study // Stroke. — 1988. — 19(2). — 211-6.
20. Andersen M., Overgaard K., Meden P., Boysen G., Choi S.C. Effects of citicoline combined with thrombolytic therapy in a rat embolic stroke model // Stroke. — 1999. — 30(7). — 1464-71.
21. Romero A., Grau T., Sacristan A., Ortiz J.A. Study of subacute toxicity of CDP-choline after 30 days of oral administration to rats // Arzneimittelforschung. — 1983. — 33(7A). — 1035-8.
22. Dinsdale J.R., Griffiths G.K., Castello J., Maddock J., Ortiz J.A., Aylward M. Cdp-choline: Repeated oral dose tolerance studies in adult healthy volunteers // Arzneimittelforschung. — 1983. — 33(7A). — 1061-5.
23. Secades J.J., Alvarez-Sabin J., Rubio F., Lozano R., Dava- los A., Castillo J. Citicoline in intracerebral haemorrhage: A double-blind, randomized, placebo-controlled, multi-centre pilot study // Cerebrovasc. Dis. — 2006. — 21(5–6). — 380-5.

Similar articles

Authors: Яворская В.А., Фломин Ю.В., Гребенюк А.В., Харьковская медицинская академия последипломного образования, Городской центр острой цереброваскулярной патологии, ГКБ № 7, г. Харьков
International neurological journal 2 (40) 2011
Date: 2011.04.19
Categories: Neurology
Authors: Antoni Davalos, MD, PhD from the Department of Neurology, Hospital Universitari Doctor Josep Trueta, Girona, Spain; Jose Castillo, MD, PhD, Department of Neurology, Hospital Clirico Universitari, Santiago de Compostela, Spain; Jose Alvarez-SabIn, MD, PhD, Department of Neurology, Hospitals de la Vall d’Hebron, Barcelona, Spain; Julio J. Secades, MD, PhD, Joan Mercadal, BS, Sonia Lopez, BS, Rafael Lozano, MD, Medical Department, Grupo Ferrer SA, Barcelona, Spain; Erik Cobo, MD, PhD, Department of Statistics and Operative Research, Universitat Politecnica de Catalunya, Barcelona, Spain; Steven Warach, MD, PhD, National Institutes of Health, NINDS, Bethesda, Md; David Sherman, MD, Department of Medicine (Neurology), University of Texas Health Science Center, San Antonio; Wayne M. Clark, MD, Oregon Stroke Center, Oregon Health Sciences University, Portland.
International neurological journal 5(15) 2007
Date: 2008.07.22
Categories: Neurology
Sections: Clinical researches
Authors: С.Г. Бурчинский, Институт геронтологии АМН Украины, г. Киев
International neurological journal 4(8) 2006
Date: 2008.04.14
Categories: Neurology
Sections: Specialist manual

Back to issue