Газета «Новости медицины и фармации» Гастроэнтерология (337) 2010 (тематический номер)

Природа таких змін обумовлена не тільки проявом системності АІТ, в основі якого лежать імунні порушення, а й загальнометаболічними розладами в результаті недостатності тиреоїдних гормонів [7–9]. Значний інтерес становить вивчення особливостей поєднаного розвитку та проявів пептичної виразки (ПВ) дванадцятипалої кишки (ДПК) при АІТ, прогресування якого призводить до гіпотиреозу [1, 5, 10]. Хоча про вплив деяких захворювань щитоподібної залози (ЩЗ) на травну систему відомо давно, зв’язки між АІТ і захворюваннями травного тракту більш активно почали вивчати в останнє десятиліття [9]. Остаточна невизначеність питань нозологічної синтропії при поєднанні ПВ ДПК з гіпотиреозом є одним із факторів, що зумовлюють низьку ефективність лікування таких хворих та імовірність несприятливого прогнозу.

Поширеність пептичної виразки дванадцятипалої кишки, автоімунного тиреоїдиту та первинного гіпотиреозу

Численні епідеміологічні дослідження довели, що пептична виразка дванадцятипалої кишки, яка відноситься до кислотозалежних захворювань, виявляється у 6–10 % дорослого населення працездатного віку, а показники захворюваності в деяких країнах продовжують зростати [11]. У країнах СНД за останні 15 років реєструється збільшення абсолютного і відносного числа хворих з ускладненим перебігом ПВ ДПК більше ніж у 2,5 раза [12, 13]. У нашій країні за останні 10 років поширеність ПВ ДПК на 100 тис. дорослого населення зросла на 25,3 % [14].

Погіршення екологічної ситуації в нашій країні не сприяє і зниженню захворюваності на хвороби щитоподібної залози, напроти, відзначається стабільна тенденція до збільшення поширеності її захворювань серед населення України [15]. Особливу значущість набувають захворювання, що супроводжуються дисфункцією ЩЗ та потребують постійного лікування пацієнтів.

За даними епідеміологічних досліджень різних країн, на АІТ хворіє від 3,0 до 10,0 % населення [10, 16]. Популяційне дослідження датських учених B.I. Pedersen зі співавт. дозволило ви-явити антитіла до тиреопероксидази (АТ-ТПО) і/або до тиреоглобуліну (АТ-ТГ) у 18,8 % населення. При цьому обидва варіанти антитіл частіше виявлялися у жінок, хоча збільшення числа випадків виявлення антитіл з віком не залежало від статі [17]. У результаті популяційного дослідження населення Данії гіпотиреоз виявлений у 84,4 % хворих на АІТ [18]. Його медико-соціальна значущість доведена дослідженнями K. Boelaert, J.A. Franklyn, які пов’язують зростання показників на захворюваність та смертність у населення Великобританії саме з дисфункцією ЩЗ [10]. У цілому, як свідчать епідеміологічні дослідження, первинний гіпотиреоз є найпоширенішим проявом дисфункції ЩЗ і зустрічається у 1,5–2,0 % жінок й у 0,2 % чоловіків, а серед осіб, старших за 60 років, — у 6,0 % жінок і у 2,5 % чоловіків [19, 20]. Численні дані щодо поширеності гіпотиреозу в різних країнах відрізняються. Проведений англійськими вченими метааналіз епідеміологічних досліджень дозволив їм констатувати рівень захворюваності на АІТ між 2,2 та 498,4 на 100 000 населення на рік [21]. За даними великого популяційного Колорад- ського дослідження, підвищений рівень тиреотропного гормону (ТТГ) був виявлений у 9,5 % обстежених, поширеність гіпотиреозу варіювала від 4 до 21 % у жінок і від 3 до 16 % у чоловіків, а з віком вона збільшувалася, особливо серед жінок [22]. При цьому вчені, які брали участь у Колорадському дослідженні, вважають, що фактична поширеність його суттєво перебільшує офіційні дані й майже 13 мільйонів жителів США мають невизначений гіпотиреоз, оскільки ранні симптоми гіпотиреозу в дорослих неспецифічні та з’являються непомітно. Пізніше були опубліковані результати III Національного дослідження у США (Third National Health and Nutrition Examination Survey), які показали поширеність гіпотиреозу на рівні 4,6 %, а у осіб, старших за 70 років, вона сягала 14,0 % [23]. До аналогічних висновків також дійшли автори багатоцентрового дослідження SU.VI.MAX при обстеженні дорослого населення Франції [20]. У цілому ці дані дозволяють вважати гіпотиреоз одним з найпоширеніших станів ЩЗ. Значні відмінності показника поширеності АІТ та гіпотиреозу в населення різних країн, ймовірно, залежать від впливу декількох причин.

Причини та механізми розвитку пептичної виразки дванадцятипалої кишки, автоімунного тиреоїдиту та первинного гіпотиреозу
Найважливішими для розладу функції ЩЗ при АІТ є екологічні та генетичні фактори, які мають свої особливості в різних країнах [16, 22, 24–26]. У першу чергу це стосується регіональних відмінностей у споживанні йоду [16, 20, 22, 27]. Так, у регіонах з помірним йодним дефіцитом в осіб віком 60–65 років антитіла до ЩЗ зустрічалися частіше (22,1 %), ніж у регіоні легкого йодного дефіциту (17,3 %) [17]. Дослідження I. Kaloumenou зі співавт., V. Panicker і співавт. довели, що саме надмірне споживання йоду запускає автоімунний процес у тканині ЩЗ генетично схильних пацієнтів [8, 25]. Проте не всі дослідники згодні асоціювати розвиток гіпотиреозу зі споживанням йоду. Міжнародна група експертів ВООЗ розглядає АІТ як багатофакторне захворювання, у розвитку якого суттєве значення мають також інші чинники: генетичні, гормональні, які мають особливе значення при вагітності, інфекційні, хімічні речовини, у тому числі лікарські засоби, а також стресові впливи та вік пацієнтів [28]. Основою розвитку АІТ є як порушення процесів імунологічного контролю, так і зміни в клітинах ЩЗ, що можуть бути генетично детерміновані або індуковані зовнішніми факторами: погіршенням екологічних умов, дефіцитом або надлишком йоду, радіоактивним забрудненням, зростаючою загальною алергізацією населення, зростанням частоти вірусних інфекцій [5, 21, 23, 29].

Щодо механізмів розвитку ПВ ДПК на сьогодні залишається однозначною концепція, яка полягає в значенні переважання екзогенних і ендогенних факторів агресії та недостатності системи захисту слизової оболонки езофагогастродуоденальної зони [30, 31–35]. Загальними ендогенними факторами розвитку ПВ ДПК визнані ацидопептичний та дисмоторика органів езофагогастродуоденальної зони. На сьогодні досить повно доведена ушкоджуюча роль хлористоводневої кислоти, пепсину, жовчних кислот, які негативно впливають на фактори захисту слизової оболонки езофагогастродуоденальної зони. Реалізації дисбалансу сприяє дисфункція вегетативної нервової системи та розлади регулюючого впливу з боку системи «гіпоталамус — гіпофіз — периферичні ендокринні залози» [36–38]. Тривалий та виражений дефіцит тиреоїдних гормонів призводить до зниження окисних процесів, розладів термогенезу, накопичення продуктів обміну, у результаті чого розвиваються функціональні порушення травної системи [9, 10, 39]. Результати проведеного циклу експериментальних робіт F.N. Rafsanjani зі співавт. показали, що з підвищенням рівня ТТГ та зниженням концентрації тироксину (T4) суттєво зменшується продукція шлунком хлористоводневої кислоти та пепсину [40, 41]. Автори висловлюють думку, що такий ефект тиреоїдні гормони реалізують шляхом впливу на холінергічні, гастринові та гістамінові рецептори. Підтвердженням цієї думки у клінічній практиці є дослідження вітчизняних учених, які при ПВ ДПК у поєднанні з первинним гіпотиреозом виявили досить неоднозначні зміни секреторної діяльності шлунка, що проявлялись як гіпер-, так і гіпоацидністю, нехарактерною для ПВ ДПК [6, 42]. На підставі виявленої залежності рівня шлункового рН від вмісту антитіл до тиреоглобуліну та тиреопер-оксидази, а також тиреоїдних гормонів, зокрема Т4 та вільної його фракції (вТ4), автори встановили, що однією з причин зниженої активності парієтальних клітин є регуляторні розлади в імунній та гіпофізарно-тиреоїдній системі, які є основою розвитку АІТ та гіпотиреозу. Аналогічні результати одержані й щодо функціональної активності головних клітин шлунка: на автоімунну природу пригнічення функції головних клітин шлунка вказує зниження рівня пепсиногену-1 (ПГ-1) при зростанні титру АТ-ТПО.

Механізми природного захисту слизової оболонки шлунка і ДПК, які протистоять ушкоджуючій дії хлористоводневої кислоти та пепсину, повністю не вивчені, проте виявлена значна кількість чинників, що впливають на ці механізми. Першим кроком в ульцерогенезі може бути ушкодження захисного слизово-бікарбонатного бар’єру, структурною основою якого є шар слизового гелю, що вистилає внутрішню поверхню шлунка [30, 43, 44]. Здатність гелю протистояти кислотно-пептичному впливу вища, ніж у самих клітин, що визначає його важливе фізіологічне значення [32, 44]. Це забезпечується в першу чергу бікарбонатними іонами, що підтримують нейтральні показники рН на поверхні епітелію [43–45]. Голов- ним компонентом слизового гелю є глікопротеїни, вуглеводний склад яких включає моноцукри. Серед них велику увагу привертають нейтральні глікопротеїни — фукоза та кислі глікопротеїни, зокрема сіаломуцини, що впливають на конфігурацію, рухливість та стабільність глікопротеїнів [30, 44]. Бар’єром до іонів водню є фосфоліпіди [43, 44].

Дослідження Я.М. Вахрушева, Є.В. Никишиної довели, що підвищення рівня ТТГ у крові супроводжується зниженням синтезу мукополісахаридів у слизовій оболонці шлунка, що може відображатися на її захисній функції [46]. Це підтверджується також іншими авторами, які не тільки виявили зниження резистентності слизової оболонки шлунка в переважної більшості пацієнтів з ПВ ДПК у поєднанні з гіпотиреозом, а й довели зворотну залежність від рівня ТТГ та антитиреоїдних антитіл вмісту захисних компонентів шлунка — фукози та сіалових кислот [42].

Багаторічними фундаментальними дослідженнями доведено, що найбільший ушкоджуючий вплив на захисний слизово-бікарбонатний бар’єр має Helicobacter pylori (Н.рylori) [47, 48], що обумовлено низкою високоактивних ферментів, які продукують ці бактерії: муциназою, бактеріальною фосфоліпазою, каталазою, уреазою. Внаслідок комплексної патогенної дії цих ферментів відбувається порушення структури слизового гелю, ушкодження сурфактантоподібного фосфоліпідного шару мембрани епітеліоцитів. Токсична дія уреази проявляється підсиленням запальних реакцій за рахунок активації моноцитів і нейтрофілів, стимуляції секреції цитокинів, утворення радикалів кисню й окису азоту [49].

Чималу роль у патогенній дії Н.рylori відіграють певні патогенні генетичні детермінанти збудника, серед яких важливе значення у формуванні клінічних форм ПВ ДПК надають генетичному поліморфізму штамів інфекції [47]. Найбільш патогенним є вакуолізуючий цитотоксин (VacA), а також експресуючий антиген (CagА), що безпосередньо ушкоджує слизову оболонку. Патогенна дія цитотоксинів Н.рylori проявляється також у набряку епітеліоцитів аж до некрозу [48, 49]. У дослідженнях В.В. Цуканова зі співавт. у хворих на ПВ ДПК, асоційовану з Н.рylori, встановлено превалювання апоптозу над проліферацією епітеліоцитів слизової оболонки антрального відділу шлунка [50]. Крім того, цитотоксичний вплив Н.рylori визначається здатністю індукувати лейкотрієни, прокоагулянтну активність, фактор активації тромбоцитів, активувати цитохром Р-450, стимулювати целюлярні продукти макроорганізму: фактор некрозу пухлини та інтерлейкіни [49].

Результати окремих досліджень, що присвячені вивченню цього питання, підтверджують роль бактеріальної інфекції в розвитку АІТ [4, 51, 52]. На думку інших вчених, Н.рylori при дисфункціях ЩЗ розглядається як самостійний фактор ризику ураження слизової оболонки шлунка та порушення його моторики [53]. M. Centanni зі спів-авт. стверджують, що патогенні властивості Н.рylori, зокрема аміак, який утворюється при гідролізі сечовини, може змінити стан іонізації та конформаційні особливості молекули тироксину і таким чином знизити ефективність його абсорбції [54]. У спектрі цих питань у дослідженнях N. Figura зі співавт. встановлено, що інфікування слизової оболонки шлунка CagA-позитивними штамами Н.рylori збільшує ризик розвитку АІТ, та висловлена думка, що цей цитотоксин реагує з фолікулярними клітинами ЩЗ через кодування ендогенної пероксидази [4]. Останні публікації I. Šterzl зі співавт. підтверджують ідею щодо зв’язку між Н.рylori і зростанням антитіл АТ-ТПО [51]. На підтвердження цього дослідженням G. Bertalot зі співавт. встановлено зменшення рівня АТ-ТПО після ерадикації Н.рylori [55]. Іншої думки дотримуються S. Ananthakrishnan зі співавт., які у хворих на первинний гіпотиреоз не спостерігали впливу ерадикаційної терапії на рівень антитиреоїдних антитіл [53].

Однак інші вітчизняні вчені, вважаючи Н.рylori сапрофітом, стверджують, що вона за умови нормального функціонування адаптивних механізмів не має ушкоджуючого впливу на слизову оболонку антрального відділу шлунка і ДПК [30]. За даними цих дослідників, саме рівень адаптації до несприятливого впливу стресових чинників визначає умови для розвитку патологічних реакцій з боку травної системи. У цілому, як вітчизняні вчені, так й іноземні надають важливого значення у розвитку ПВ ДПК розладам центральної та вегетативної ланок нервової системи, дисбалансу ней- ротрансмітерів та регуляторних пептидів [32, 33, 56]. Це підтверджується також зростаючою кількістю публікацій про збільшення поширеності ПВ ДПК, яка не асоціюється з Н.рylori [57–59]. G.M. Po­rtela-Gomes зі співавт. в експериментальному дослідженні довели прямий вплив тиреоїдних гормонів на стан серотонінової та гастринової ланок регуляції, встановивши зниження щільності гастринпродукуючих та серотонінпродукуючих клітин у слизовій оболонці ШКТ [60]. Це може сприяти розладам як кислотоутворюючої функції шлунка, так і його рухової активності.

Порушення моторно-евакуаторної функції езофагогастродуоденальної зони є важливим патогенетичним фактором розвитку ПВ ДПК, внаслідок чого підсилюється дія інших агресивних чинників, зокрема хлористоводневої та жовчних кислот, та знижуються захисні властивості слизової оболонки [30, 32, 33].

Розлади рухової активності шлунка можуть сполучатися між собою в різних комбінаціях, що проявляється у вигляді дизритмії за типом тахі- або брадигастрії, антральної фібриляції, гастропарезу, змін антродуоденальної координації, гастроезофагеального і/або дуоденогастрального рефлюксу [30, 61]. J.E. Dominguez-Munoz, Р. Malfertheiner при ПВ ДПК спостерігали брадигастрію з уповільненням евакуації, причому такий тип евакуації не залежав від наявності чи відсутності Н.рylori [62]. Інші дослідники впевнені, що саме прискорена евакуація шлункового вмісту, незалежно від рівня ацидифікації, призводить до пошкодження слизової оболонки ДПК, деградації захисного слизу, розвитку вогнищ шлункової метаплазії, колонізації їх Н.рylori і, врешті-решт, є фактором, який підтримує запалення [61]. Але найчастіше різні дослідники спостерігали гетерогенність моторних порушень при ПВ ДПК [30, 61]. Узагальнивши різні типи моторних порушень шлунка, К.О. Просоленко визначив, що при ПВ ДПК частіше спостерігаються моторно-секреторні розлади за типом «гіпер», що проявляється гіперацидною тахігастрією [61]. Така неоднозначність даних може бути пояснена багаторівневою регуляцією рухової активності езофагогастродуоденальної зони [63].

Відомо понад 20 гастроінтестинальних гормонів та біологічно активних речовин, які беруть участь у регуляції періодичної моторної діяльності (ПМД). В евакуаційному процесі швидкість випорожнення шлунка визначається моторною активністю його антрального відділу та ДПК, яка створює люмінальний градієнт тиску між ними, а також розміром просвіту пілоричного каналу. При цьому внутрішньопорожнинний тиск регулюється блукаючим нервом за участю оксиду азоту, що здійснює постійний інгібуючий вплив на тонус шлунка [56, 64]. Відома залежність рухової активності шлунка від місця розташування «водія» ритму, що знаходиться або у великій кривизні шлунка, або у початковій частині ДПК. Скорочення антрального відділу шлунка та луковиці ДПК являє собою складний синхронізований процес, який знаходиться в основі антродуоденальної координації. Порушення ПМД ДПК із розвитком гіпертензії, запізніле спрацювання гальмуючих нейрогуморальних механізмів, що регулюють надходження кислого вмісту в луковицю ДПК, призводить до дискоординації пілороантрального відділу та виникнення як дуоденогастрального, так і дуоденогастроезофагеального рефлюксу [64]. Суттєве значення в регулюванні ПМД надається мотиліну, інтрадуоденальним нейропептидам — субстанції Р, вазоінтестинальному пептиду та соматостатину [37, 64]. Досить важливими видаються дослідження Л.М. Мосійчук, яка при вивченні мотор- ної функції ДПК у хворих на ПВ ДПК виявила відсутність ІІІ фази ПМД, що свідчило про порушення кліренсу ДПК [30].

Щодо впливу тиреоїдних гормонів на рухову активність органів травлення, то ця проблема вивчалася багатьма вченими, однак однозначної думки досі не склалося [5, 65–67]. Так, одними авторами зовсім не встановлено порушень евакуаторної функції шлунка при гіпотиреозі [66, 68]. У той же час H. Kahraman зі співавт. у хворих на гіпотиреоз спостерігали зниження шлункової евакуації в 2 рази, хоча не виявили залежності цього показника від рівня ТТГ [65]. При вивченні міоелектричної активності шлункової стінки хворих із диспепсією та гіпотиреозом натще F. Gunsar зі співавт. виявили виражену шлункову дизритмію за типом тахігастрії, що негативно корелювала з рівнем трийодтироніну (T3) та T4 [67]. Враховуючи досягнення у вивченні нових механізмів регуляції травних функцій, відкриття нового нейропептиду — греліну й визначення його ролі в прискоренні моторики травного каналу, не можна виключити його впливу на рухову активність при дисфункції ЩЗ. Це підтверджують і результати дослідження M. Braclik зі співавт., згідно з якими в жінок із гіпотиреозом у преклімактеричному періоді при нормальній масі тіла встановлено зростання вмісту греліну в сироватці крові [69]. Проте у хворих на ПВ ДПК в поєднанні з гіпотиреозом цей аспект проблеми залишається практично не визначеним. Лише в поодиноких публікаціях автори висвітлюють роль гормонів гіпофізарно-тиреоїдної системи в розвитку кислотозалежних станів [3, 42, 46]. Так, В.П. Новикова зі співавт. у дітей з хронічним гастритом у сполученні з гіпотиреозом спостерігали більш виражену маніфестацію клінічної симптоматики цих захворювань і зробили висновки, що це може бути обумовлено гіперпарасимпатикотонією, яка, на думку авторів, є характерною при сполученні гіпотиреозу з хронічним гастритом [3]. Я.М. Вахрушевим, Е.В. Ни­кишиною у хворих з ерозивним ураженням слизової оболонки гастродуоденальної зони встановлений дисбаланс між ТТГ та Т3, що потенціював трофічні порушення у слизовій оболонці [46].

Відповідь на багато питань певною мірою знаходиться у визначенні взаємовідношень гастринової ланки регуляції зі станом гіпофізарно-тиреоїдної системи в умовах поєднання ПВ ДПК з гіпотиреозом. Встановлена зворотна залежність рівня гастрину-17 від ТТГ і АТ-ТГ та пряма — із Т3, Т4, вТ4 свідчить про реципрокні співвідношення між гіпофізарно-тиреоїдною системою та гастриновою ланкою регуляції, а негативна кореляційна залежність рівня гастрину-17 від титру АТ-ТГ — про участь автоімунних механізмів у зміні активності гастринової ланки регуляції [6, 42]. Це дає підставу розглядати комплекс структурно-функціональних змін у гастродуоденальній зоні за гіперсекреторним, дисмоторним та тирогастральним варіантами [42]. Було встановлено, що гіперсекреторний варіант формувався на тлі нормальної або незначно підвищеної активності гастринової ланки регуляції та проявлявся шлунковою гіперацидністю і надмірною продукцією пепсиногенів, частіше збереженою резистентністю слизової оболонки шлунка при нормальній шлунковій евакуації.

Основою формування дисмоторного варіанта є гіперактивність гастринової ланки регуляції при підвищенні рівня гастрину-17 більше ніж в 2 рази внаслідок розтягнення порожнини антрального відділу шлунка. Основними рисами цього варіанта є зниження амплітуди перистальтичної хвилі антрального відділу шлунка, уповільнення шлункової евакуації, наявність дуоденогастрального рефлюксу, що обумовлює помірну гіпоацидність та недостатню резистентність слизової оболонки шлунка.

В основі розвитку тирогастрального варіанта поєднаного перебігу ПВ ДПК з гіпотиреозом було зниження активності гастринової ланки регуляції більше ніж в 3 рази. Характерною особливістю тирогастрального варіанта є залежність секреторної, моторно-евакуаторної функції шлунка та резистентності його слизової оболонки від стану гіпофізарно-тиреоїдної системи та титру антитіл до ЩЗ, що проявляється помірною шлунковою гіпоацидністю, зниженням функції головних клітин, усіх факторів резистентності, уповільненням шлункової евакуації в результаті підвищеної продукції ТТГ. Як правило, тирогастральний варіант супроводжується порушеннями ліпідного обміну, які внаслідок ефекту ліпотоксичності обтяжують морфологічні зміни у слизовій оболонці езофагогастродуоденальної зони.

Таким чином, аналіз літературних джерел свідчить про недостатню визначеність патогенетичних механізмів поєднаного перебігу ПВ ДПК та гіпотиреозу. Викладені дані щодо можливості розвитку різних клініко-патогенетичних варіантів, зокрема тирогастрального, свідчать про суттєвий вплив зміненої функції гіпофізарно-тиреоїдної системи на функціональний стан органів гастродуоденальної зони при ПВ ДПК.