Інформація призначена тільки для фахівців сфери охорони здоров'я, осіб,
які мають вищу або середню спеціальну медичну освіту.

Підтвердіть, що Ви є фахівцем у сфері охорони здоров'я.

International neurological journal 6 (36) 2010

Back to issue

Эффективность и переносимость новых противоэпилептических средств Часть II. Лечение рефрактерной эпилепсии Отчет Подкомитета по лекарственным средствам и технологии их оценки и Подкомитета по стандартам качества Американской неврологической академии и А

Authors: French J.A., MD; Kanner A.M., MD; Bautista J., MD; Abou-Khalil B., MD; Browne T., MD; Harden C.L., MD; Theodore W.H., MD; Bazil C., MD, PhD; Stern J., MD; Schachter S.C., MD; Bergen D., MD; Hirtz D., MD; Montouris G.D., MD; Nespeca M., MD; Gidal B., Pharm D.; Marks W.J. Jr, MD; Turk W.R., MD; Fischer J.H., MD; Bourgeois B., MD; Wilner A., MD; Faught R.E. Jr, MD; Sachdeo R.C., MD; Beydoun A., MD; and Glauser T.A., MD

Categories: Neurology

print version


Summary

Цель исследования: оценить данные, свидетельствующие об эффективности, переносимости и безопасности семи новых противоэпилептических средств (ПЭС) (габапентин, ламотриджин, топирамат, тиагабин, окскарбазепин, леветирацетам и зонисамид) при лечении детей и взрослых с рефрактерной парциальной и генерализованной эпилепсией. Методы. Комитет исследователей состоял из 23 человек и включал взрослых неврологов, детских неврологов, эпилептологов и фармакологов. Доступные данные были оценены с помощью структурированного литературного обзора, в который вошли статьи из баз данных MEDLINE и Current Contents и Кохрановской библиотеки за период с 1987 по март 2003 гг. Результаты. Все новые ПЭС были пригодны для адъювантного лечения рефрактерных парциальных припадков у взрослых. Габапентин может быть эффективен при лечении расстройств со смешанными типами припадков. Габапентин, ламотриджин, окскарбазепин и топирамат могут быть использованы для лечения рефрактерных парциальных приступов у детей. Данные (хотя и с ограниченной доказательностью) свидетельствуют о том, что ламотриджин и топирамат эффективны в качестве адъювантной терапии идиопатической генерализованной эпилепсии у взрослых и детей, равно как и для лечения синдрома Леннокса — Гасто. Выводы. Выбор ПЭС зависит от типа приступов и/или синдрома, возраста пациентов, приема сопутствующих препаратов, переносимости, безопасности и эффективности ПЭС. Результаты нашего доказательного оценивания являются, по сути, руководством для назначения ПЭС у пациентов с рефрактерной эпилепсией. Одновременно они позволили выявить те типы припадков и синдромов, в отношении которых накоплено недостаточно данных, чтобы делать какие-то определенные выводы.

Подкомитеты по стандартам качества, лекарственным средствам и технологии их оценки Американской неврологической академии поставили перед собой задачу разрабатывать практические рекомендации для неврологов по диагностике, принципам лечения и отдельным клиническим расстройствам. Каждый раз при выборе темы для рекомендаций учитывается распространенность заболевания, частота использования лекарственных средств, экономическое влияние патологии, противоречивость данных, неотложность состояний и ряд других факторов. В настоящем отчете суммированы результаты доказательной оценки эффективности, переносимости и безопасности новых противоэпилептических средств (ПЭС) при лечении рефрактерной эпилепсии. К ним относились габапентин (нейронтин), ламотриджин (ламиктал), топирамат (топамакс), тиагабин (габитрил), окскарбазепин (трилептал), леветирацетам (кеппра) и зонисамид (зонегран). Перечисленные противоэпилептические средства в течение последних 10 лет были разрешены к использованию Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA). Мы осознаем, что все эти средства являются не столько противоэпилептическими, сколько противосудорожными. Тем не менее мы использовали термин «противоэпилептические средства», поскольку он до сих пор широко употребляется клиницистами.

Предпосылки и обоснование исследования

В США почти 2 млн человек страдает эпилепсией; в развитых странах частота эпилепсии (с поправкой на возраст) составляет 24–53 случая на 100 000 человек [1, 2]. От 70 до 80 % пациентов успешно лечатся одним из более чем двадцати ПЭС, доступных сегодня на рынке, причем вероятность успеха зависит главным образом от этиологии эпилептического расстройства. Вместе с тем у 20–30 % пациентов заболевание имеет упорное, неконтролируемое течение либо развиваются выраженные побочные эффекты в ответ на прием препаратов. В течение последних 10 лет FDA одобрило фелбамат и еще семь вышеупомянутых ПЭС в качестве средств для лечения эпилепсии. В связи с этим цель настоящей работы сводилась к тому, чтобы обеспечить врачей доказательными данными об эффективности, безопасности и способе применения этих семи новых ПЭС, что поможет им делать правильный выбор при назначении лечения детям и взрослым с рефрактерными парциальными припадками, первично-генерализованной эпилепсией и синдромом Леннокса — Гасто.

Наша рабочая группа решила оценить семь из восьми новых ПЭС, разрешенных к применению после 1990 г., так как фелбамату было посвящено предыдущее сообщение [3]. Мы приняли это решение по нескольким причинам. Во-первых, семь новых ПЭС менее знакомы практикующим врачам и потому вызывают наибольшее количество споров и затруднений. Во-вторых, накоплено много данных об эффективности более старых ПЭС: в основном это сообщения об отдельных случаях, сериях случаев и другие доказательства, относящиеся к IV классу. Новое поколение ПЭС было разработано в эпоху рандомизированных клинических исследований, их внедрение осуществлялось под более строгим контролем FDA. Мы понимали, что именно в отношении этих средств мы сможем разработать рекомендации, основанные на принципах доказательной медицины.

В настоящий обзор включены доступные данные об эффективности, переносимости и безопасности новых ПЭС при рефрактерной эпилепсии. Мы рассматривали ПЭС в том хронологическом порядке, в котором они были одобрены FDA. К сожалению, нет работ с доказательностью I класса, в рамках которых сравнивали бы новые ПЭС со старыми либо новые ПЭС между собой у пациентов с рефрактерной эпилепсией. Следовательно, выбор подходящего препарата для данного конкретного больного должен быть основан на понимании его фармакологии, профиля побочных эффектов и возможных рисков.

По состоянию на сегодняшний день нет унифицированного определения рефрактерной эпилепсии. Часто говорят, что пациенты имеют рефрактерную или резистентную к лечению эпилепсию, если им не помогли три и более ПЭС. Чаще всего исследования ПЭС выполняют на относительно небольшом количестве пациентов. При цитировании работ мы будем приводить краткое описание соответствующей популяции больных.

Настоящий отчет (часть II) является вторым из двух отчетов, посвященных оценке новых ПЭС. Часть I была посвящена применению новых ПЭС у пациентов с вновь диагностированной эпилепсией. К части I читатель может обратиться и в том случае, если нуждается в базовой информации по более старым ПЭС.

Описание аналитического процесса

Основной поиск релевантных статей был выполнен за период с 1987 г. по сентябрь 2001 г. в базах MEDLINE и Current Contents. Второй поиск охватил период времени с сентября 2001 г. по май 2002 г. Поиск статей с доказательностью I класса был обновлен до марта 2003 г. Дополнительный поиск рандомизированных контролируемых исследований по эпилепсии был выполнен в сентябре 2002 г. в Кохрановской библиотеке, все подходящие статьи были включены в настоящий обзор.

Критерии отбора статей. В ходе литературного поиска были идентифицированы все статьи, содержащие ключевое слово «эпилепсия» и одно из следующих ключевых слов: «габапентин», «ламотриджин», «леветирацетам», «окскарбазепин», «тиагабин», «топирамат» и «зонисамид». Затем отбирали те статьи, которые соответствовали следующим критериям: 1) освещались клинические вопросы эффективности, безопасности, переносимости и способа применения перечисленных препаратов; 2) объектом исследования были люди; 3) относились к одному из следующих типов исследования: рандомизированное контролируемое исследование; когортное исследование; исследование по типу «случай — контроль»; наблюдательное исследование; исследование серии случаев; 4) были учтены все подходящие рандомизированные клинические исследования, даже если они не были доступны на английском языке.

Критерии исключения статей. Мы обрабатывали обзоры и метаанализы, посвященные применению ПЭС по неэпилептическим показаниям, за исключением тех случаев, когда в них описывались значимые идиосинкразические реакции или проблемы с безопасностью. Кроме того, были исключены статьи, в которых описывались базовые механизмы действия ПЭС.

В общей сложности в ходе поиска было идентифицировано 1462 статьи, из них 240 — по габапентину, 433 — по ламотриджину, 244 — по топирамату, 17 — по леветирацетаму, 212 — по окскарбазепину, 177 — по тиагабину и 146 — по зонисамиду. Среди них данные для классификации класса доказательности были взяты из 353 статей: 91 — по габапентину, 63 — по ламотриджину, 65 — по топирамату, 11 — по леветирацетаму, 45 — по окскарбазепину, 46 — по тиагабину и 33 — по зонисамиду. Все эти статьи были разделены на две категории: те, которые касаются рефрактерной эпилепсии, и те, которые посвящены вновь диагностированной эпилепсии. Их анализ публикуется в двух различных отчетах (части I и II).

Эффективность препаратов и дозозависимые побочные эффекты мы оценили в двойных слепых контролируемых исследованиях, включавших не менее 20 пациентов. Данные, касающиеся безопасности препаратов, были получены дополнительно из открытых исследований и сообщений об отдельных случаях.

Таким образом, с учетом всех вышеперечисленных критериев в наш дальнейший анализ было включено 82 статьи.

Данные о каждом ПЭС изучались группой из трех экспертов (для каждого препарата были сформированы разные группы экспертов). Члены рабочей группы классифицировали каждую статью по классу доказательности от I до IV (табл. 1). Разногласия, касающиеся классификации статей, решали путем дискуссии и выработки единого мнения.

Эксперты. В группу экспертов входили взрослые неврологи, детские неврологи, эпилептологи и фармакологи, знакомые с фармакокинетическими свойствами ПЭС. Эксперты не анализировали данное ПЭС, если они были консультантами в фармакологической компании, производящей данный препарат, если они получали грант на научные исследования от этой компании (участие в многоцентровых исследованиях допускалось) и если у них были финансовые интересы в этой компании (владельцы акций или служащие).

Парциальная эпилепсия

Парциальную эпилепсию определяют как приобретенную локализованную (фокальную) эпилепсию, характеризующуюся простыми парциальными, сложными парциальными и вторично-генерализованными тонико-клоническими судорогами. Она начинается в детстве или в подростковом возрасте.

Взрослые. Вопрос 1. Какие существуют доказательства в пользу того, что новые ПЭС эффективны при рефрактерной парциальной эпилепсии в качестве адъювантной терапии?

После разработки новых ПЭС противоэпилептическую эффективность первоначально оценивают у пациентов с рефрактерной эпилепсией, то есть у пациентов, у которых приступы продолжают персистировать, несмотря на множество курсов «эффективной» фармакотерапии. Обычно при отборе таких пациентов ориентируются на требование, чтобы им не смогли помочь 3 и более ПЭС, а частота приступов составляла 3–4 в месяц. Фактически же оказывается, что данному пациенту в среднем не помогли 8 и более ПЭС, а медиана частоты приступов составляет 8–10 в месяц. У подобных пациентов эффективность новых ПЭС оценивается по достоверно большему снижению частоты приступов по сравнению с плацебо и может быть выражена либо количеством пациентов, у которых частота приступов снижается более чем на 50 % (так называемый коэффициент респондентов), либо медианой снижения каждого типа приступов. Иногда приводятся данные о количестве (%) пациентов, у которых приступы полностью исчезли. Следует помнить, однако, что они не отражают то количество пациентов, у которых в течение долгого времени не будет рецидивов.

Габапентин. Было обнаружено четыре исследования с доказательностью I класса, в которых оценивали эффективность габапентина у пациентов с упорными парциальными припадками [4–7]. Тестируемые дозы варьировали от 600 до 1800 мг/день. В трех из этих исследований был сообщен коэффициент респондентов, который варьировал от 8,4 до 26,4 %, причем более высокая доза (1800 мг/день) приводила к большему коэффициенту респондентов. Только в четвертом исследовании была сообщена 56% медиана снижения частоты приступов (по сравнению с плацебо) при назначении габапентина в дозе 1200 мг/день [7]. По данным перечисленных исследований, частота прерывания приема габапентина вследствие развития побочных эффектов варьировала от 3 до 11,5 %. Наиболее часто больных беспокоили сонливость, головокружение и утомляемость. В одном из исследований с доказательностью I класса было показано, что начало терапии с дозы 900 мг/день в первый день с большей вероятностью приводило к развитию побочных эффектов (головокружения), чем при постепенном повышении дозы в течение 3 дней [8]. Менее частым побочным эффектом был более быстрый набор веса по сравнению с плацебо [5]. Об этом же побочном эффекте было сообщено также в открытых исследованиях. Обзор побочных эффектов габапентина, упоминающихся в открытых исследованиях и сообщениях об отдельных пациентах, выявил сообщения о возникновении непроизвольных движений по типу миоклонуса [9] и хореоатетоза [10–12], недержании кала и мочи [13].

В ходе исследований не было обнаружено достоверных изменений в плазме крови концентрации параллельно назначаемых ПЭС, что свидетельствует об отсутствии взаимодействия между габапентином и другими ПЭС. Была измерена концентрация габапентина в плазме крови, однако терапевтический интервал не был определен.

Ламотриджин. Были выявлены три исследования с доказательностью I класса [14–16]. В двух из этих исследований ламотриджин или плацебо добавлялись к схеме лечения, состоящей из одного энзим-индуцирующего ПЭС [14, 15]. В третье исследование были также включены пациенты, получающие базово энзим-индуцирующее ПЭС и вальпроевую кислоту. При этом максимальная доза ламотриджина для пациентов, получающих вальпроевую кислоту, была уменьшена на 50 % по сравнению с дозой, назначаемой пациентам, принимающим только энзим-индуцирующее ПЭС [16]. В первом из перечисленных исследований [14] сравнили эффективность и безопасность плацебо с двумя дозами ламотриджина — 300 и 500 мг/день. При этом коэффициент респондентов составил 18; 20 и 34 % соответственно, а медиана уменьшения частоты приступов — соответственно 8; 20 и 36 %. Частота прекращения терапии вследствие развития побочных эффектов составила 1,4 % для плацебо-группы и 4,2 и 14 % — для пациентов, принимавших 300 и 500 мг/день ламотриджина соответственно.

В двух других исследованиях сравнивали плацебо с ламотриджином в дозе 300 мг/день (или 150 мг/день, если пациент получал дополнительно вальпроевую кислоту) [16] и 400 мг/день [15]. Было выяснено, что 50% коэффициент респондентов варьировал между 20 и 22 % (против 0 % в плацебо-группах). В одном из этих исследований [15] частота прекращения терапии вследствие развития побочных эффектов составила 1 % для пациентов из плацебо-группы и 5 % — для группы ламотриджина. В другом исследовании терапия не была прекращена ни у одного пациента [16]. В пятерку наиболее частых побочных эффектов в этих трех исследованиях вошли атаксия, головокружение, диплопия, сонливость и головная боль. В одном из исследований побочные эффекты встречались чаще среди пациентов, базово получавших карбамазепин. Наличие сыпи отмечалось у 6–10 % пациентов, получавших плацебо, у 10–17 % пациентов, получавших ламотриджин. У пациентов, рандомизированных к приему ламотриджина, терапию начинали со 100 мг/день. Эта доза выше, чем принято сегодня: если пациент получает базово энзим-индуцирующие ПЭС, то лечение ламотриджином начинают с дозы 50 мг/день. Среди дополнительных побочных эффектов, о которых сообщалось в трех процитированных исследованиях и других, открытых, исследованиях (ламотриджин назначался в дополнение к другим ПЭС), были рвота и тремор.

Топирамат. Мы выявили восемь статей с доказательностью I класса, в которых оценивали эффективность топирамата в лечении рефрактерных парциальных припадков при его назначении в дополнение к другим ПЭС [17–24]. Доза препарата варьировала от 200 до 800 мг/день. При этом 50% коэффициент респондентов варьировал от 27 % при дозе 200 мг/день до 50,6 % при средней дозе 450 мг/день. В двух исследованиях сравнили эффективность трех различных доз топирамата. В одном из них [19] сравнили плацебо с топираматом в дозе 200, 400 и 600 мг/день. В результате были обнаружены достоверные различия между коэффициентом респондентов при приеме дозы 200 мг/день (27 %) и 400 мг/день (49 %). Однако дальнейшее повышение дозы до 600 мг/день не привело к увеличению коэффициента респондентов (48 %). Данные второго исследования [20] подтвердили этот результат: коэффициент респондентов достоверно не различался при назначении топирамата в дозах 600, 800 и 1000 мг/день и был подобен тому, который наблюдался при назначении топирамата в дозе 400 мг/день в предыдущем исследовании.
Еще в одном исследовании сравнили эффективность топирамата в дозе 600 мг/день и плацебо [22]. В результате 50% коэффициент респондентов на фоне приема препарата составил 47,8 % (по сравнению с 13 % для плацебо). Таким образом, на основании процитированных исследований можно сделать вывод, что дозы 400 мг/день и выше достоверно не различаются по 50% коэффициенту респондентов.

В исследовании с доказательностью I класса [25] было показано, что при постепенном повышении дозы топирамата (начальная доза 50 мг/день, увеличение дозы на 50 мг/неделю) наблюдается меньшее количество дозозависимых побочных эффектов, чем при более быстром ее повышении (начальная доза 100 мг/день, увеличение дозы на 100 мг/неделю).

Во всех вышеупомянутых исследованиях частота прерывания терапии вследствие развития побочных эффектов при лечении топираматом варьировала от 8 до 26 %, при назначении плацебо — от 0 до 7 %. В одном из двух исследований, в которых сравнивали эффективность и переносимость трех различных доз топирамата (200; 400 и 600 мг/день), частота прерывания терапии при дозе 200 мг/день составила 4 %, 400 мг/день — 9 % и 600 мг/день — 13 % [19]. Во втором аналогичном исследовании, в рамках которого сравнивали плацебо, топирамат в дозах 600, 800 и 1000 мг/день, частота прерывания терапии была выше, чем в предыдущей работе: 21 % — при 600 мг/день, 10,5 % — при 800 мг/день и 17 % — при 1000 мг/день.

Среди побочных эффектов, о которых наиболее часто сообщалось в вышеперечисленных исследованиях, были сонливость, утомляемость, тошнота, анорексия и снижение веса, парестезия, психомоторная заторможенность и спутанность сознания, головокружение и головная боль. К остальным побочным эффектам, о которых сообщалось как в этих исследованиях, так и других, открытых, исследованиях (топирамат назначался в дополнение к другим ПЭС) и сообщениях об отдельных случаях, посвященных рефрактерной парциальной эпилепсии, относились нефролитиаз, эмоциональная лабильность, нервозность, тревога, поведенческие нарушения, затруднения при подборе слов.

Тиагабин. Было обнаружено два исследования с доказательностью I класса [26, 27] и одно исследование с доказательностью II класса [28], в рамках которых оценивали эффективность тиагабина в отношении рефрактерной парциальной эпилепсии при совместном назначении с другими ПЭС. В этих работах тестируемые дозы тиагабина варьировали от 16 до 56 мг/день. При этом 50% коэффициент респондентов варьировал от 20 до 36 %, а медиана снижения частоты приступов — от 12 до 36 %; более высокий коэффициент респондентов наблюдался среди пациентов, получавших лечение более высокими дозами. Несмотря на то что период полувыведения тиагабина составляет 4–8 ч, коэффициент респондентов не различался между пациентами при назначении препарата 2 и 4 раза в день, как свидетельствуют результаты одного из исследований [26].

В трех вышеупомянутых исследованиях частота прерывания терапии вследствие развития побочных эффектов варьировала от 8 до 20 % на фоне лечения тиагабином, от 8 до 9 % — при назначении плацебо. К пятерке наиболее частых побочных эффектов, встречавшихся в этих трех исследованиях, были отнесены головокружение, тремор, нарушение мышления, нервозность и боль в животе. Среди дополнительных побочных эффектов, наблюдаемых в этих и других, открытых, исследованиях, были отмечены тремор, бессудорожный эпилептический статус (абсанс-ступор), эмоциональная лабильность, рвота, утомляемость, головная боль и психоз. В одном из исследований с доказательностью II класса с помощью нейропсихометрических тестов было обнаружено, что назначение тиагабина в дополнение к другим ПЭС не приводило к изменению когнитивных функций.

Окскарбазепин. К сегодняшнему дню было выполнено одно большое исследование с доказательностью I класса, в котором оценивали эффективность окскарбазепина у взрослых пациентов с рефрактерной парциальной эпилепсией при его назначении в дополнение к другим ПЭС [30]. В ходе данного исследования сравнили эффективность трех доз окскарбазепина (600; 1200 и 2400 мг/день) между собой и с плацебо у 694 пациентов в возрасте от 15 до 65 лет. При этом 50% коэффициент респондентов в плацебо-группе составил 12,7 %, в группах окскарбазепина в дозе 600 мг/день — 26,8 %, 1200 мг/день — 41,2 %, 2400 мг/день — 50 %. Медиана снижения частоты приступов составила соответственно 6,8; 22; 40 и 50 %. Частота прерывания терапии — соответственно 3; 12; 36 и 67 %. К наиболее частым побочным эффектам относились сонливость, головокружение, головная боль, атаксия, тошнота и рвота. Другие побочные эффекты, выявленные в этом и других, открытых, исследованиях, включали диплопию, пелену перед глазами, головокружение, тремор и гипонатриемию.

Зонисамид. К сегодняшнему дню опубликованы два исследования с доказательностью I класса: в одном исследовании сравнивали эффективность дозы 20 мг/кг (или максимальной концентрации в крови 40 мг/л) относительно плацебо [31], во втором исследовании сравнивали эффективность трех разных доз зонисамида (100; 200 и 400 мг/день) относительно плацебо [32]. В первом исследовании 50% коэффициент респондентов при назначении зонисамида в дозах 100 и 200 мг/день составил 25 % (по сравнению с 9,8 и 11,3 % в плацебо-группе соответственно), а при назначении препарата в дозе 400 мг/день — 43 % (9 % в плацебо-группе). Частота прерывания терапии на фоне лечения плацебо и зонисамидом составила 10 % в обоих случаях. Концентрация зонисамида в плазме крови у репондентов (снижение > 50 %) и нереспондентов (снижение < 50 %) была одинаковой. Пять наиболее часто встречающихся побочных эффектов включали утомляемость, головокружение, сонливость, анорексию и нарушение мышления. К дополнительным побочным эффектам, зафиксированным в этих и других, открытых, исследованиях, относились нефролитиаз, ринит, сыпь, паранойя и депрессия.

Леветирацетам. Было обнаружено три исследования с доказательностью I класса, в которых оценивали эффективность леветирацетама для лечения рефрактерной парциальной эпилепсии при его назначении дополнительно к другим ПЭС [33–35]. В одном из них было также оценено влияние леветирацетама на качество жизни пациентов [36]. Дозы, тестируемые во всех этих исследованиях, варьировали от 1000 до 3000 мг/день. При назначении препарата в дозе 1000 мг/день коэффициент респондентов варьировал от 22 до 33 %, 2000 мг/день — от 31 до 34 %, 3000 мг/день — 39,8 %. При этом в плацебо-группах в этих исследованиях коэффициент респондентов варьировал от 10 до 17 %. Дополнительно в этих статьях приводятся данные о количестве пациентов, у которых приступы исчезли совсем. Данный показатель изменялся дозозависимо и достигал максимума на уровне 8 % при назначении наибольшей дозы — 3000 мг/день. Частота прерывания лечения вследствие развития побочных эффектов варьировала от 7 до 13 % среди пациентов, получавших лечение леветирацетамом, и от 5 до 8 % — среди пациентов, получавших плацебо. Не было обнаружено взаимосвязи между прерыванием лечения и используемой дозой. В одном из исследований, где пациенты начинали получать сразу 2000 или 4000 мг/день препарата, без постепенного повышения дозы, была обнаружена достоверно более высокая частота сонливости и астении при использовании дозы 4000 мг/день. Однако частота прерывания лечения вследствие побочных эффектов была одинаковой при назначении обеих доз [37]. В пятерку наиболее частых побочных эффектов попали головокружение, сонливость, астения, головная боль и инфекции. Среди дополнительных побочных эффектов, наблюдавшихся в этих и других, открытых, исследованиях, наблюдались поведенческие проблемы, депрессия и психоз.

Выводы. Все рассмотренные лекарственные средства были эффективны при лечении рефрактерной парциальной эпилепсии при их назначении дополнительно к другим ПЭС. Несмотря на то что во всех статьях была применена одинаковая методология, невозможно определить относительную эффективность препаратов на основании сравнения исходов лечения, поскольку: 1) различались популяции пациентов (о чем свидетельствуют разные коэффициенты респондентов в плацебо-группах); 2) некоторые препараты не назначали в максимальных дозах, а некоторые, по всей видимости, применяли в дозах выше оптимальной (о чем свидетельствует высокая частота побочных эффектов и прерывания лечения). Существенно, что для всех препаратов увеличение дозы приводило к росту эффективности лечения, равно как и частоты побочных эффектов. Во всех случаях, где сравнивали два режима постепенного подъема дозы, более медленное увеличение дозы переносилось более хорошо. Следовательно, вполне разумно начинать лечение с низкой дозы и постепенно ее повышать до тех пор, пока не появятся побочные эффекты (иными словами, дозу нужно увеличивать до максимально переносимой дозы).

Обобщение данных. Парциальные припадки у взрослых. Габапентин (600–1800 мг/день), ламотриджин (300– 500 мг/день у пациентов, получающих энзим-индуци-рующие ПЭС, и 150 мг/день у пациентов, получающих энзим-индуцирующие ПЭС и вальпроевую кислоту), леветирацетам (1000–3000 мг/день), окскарбазепин (600–2400 мг/день), тиагабин (16–56 мг/день), топирамат (300–1000 мг/день) и зонисамид (100– 400 мг/день) эффективны в качестве адъювантной терапии для снижения частоты припадков у пациентов с рефрактерной парциальной эпилепсией.

Габапентин, ламотриджин, тиагабин, топирамат, окскарбазепин и зонисамид более эффективны при назначении в более высоких дозах. Данные о влиянии дозы леветирацетама менее ясны, однако у большего количества пациентов приступы полностью исчезали при назначении препарата в дозе 3000 мг/день, нежели 1000 мг/день. Для всех перечисленных препаратов было характерно дозозависимое увеличение частоты побочных эффектов и количества случаев прерывания лечения вследствие развития побочных эффектов.

Окскарбазепин при назначении в постепенно увеличивающихся дозах (в соответствии с рекомендациями, приведенными в инструкции к применению препарата) дополнительно к другим ПЭС обладал особо выраженной дозозависимой токсичностью. При наибольшей использованной дозе 67 % пациентов прекращало принимать препарат, в основном в первые несколько недель терапии.

Начало лечения в более низких дозах и медленный подъем дозы снижает частоту развития побочных эффектов при назначении габапентина и топирамата. Возможно, это справедливо и для других ПЭС, но доказательства I–II класса доступны только для этих препаратов.

Рекомендации. Целесообразно использовать габапентин, ламотриджин, тиагабин, топирамат, окскарбазепин, леветирацетам и зонисамид для лечения пациентов с рефрактерной эпилепсией в качестве дополнительной терапии к другим ПЭС (уровень А) (табл. 2).

Вопрос 2. Какие существуют доказательства в пользу того, что новые ПЭС эффективны в качестве монотерапии у пациентов с рефрактерной парциальной эпилепсией?

Было предложено несколько протоколов исследований, которые позволяют оценить эффективность монотерапии рефрактерной эпилепсии с помощью новых препаратов. При этом они спланированы таким образом, чтобы не подвергать пациентов необоснованному риску. Поскольку плацебо не может быть использовано, то в некоторых из протоколов было предложено использовать так называемое псевдоплацебо. В этом случае пациенты получают лечение, направленное на предотвращение катастрофических припадков или их значительное ухудшение. Однако данного лечения недостаточно, чтобы предотвратить развитие сложных парциальных припадков, оцениваемых в ходе исследования. Обычно в качестве таких препаратов используют либо низкую дозу натрия вальпроата, либо очень низкую дозу исследуемого препарата. Ход исследования прекращают либо после того, как пациент переживает заранее предопределенное количество или тип припадков («выбывшие из исследования»), либо если он успешно заканчивает исследование — условия выбытия не выполняются («заверившие исследование»). Весь анализ сводится к тому, чтобы выяснить, как много завершивших исследование находится в плацебо-/псевдоплацебо-группе по сравнению с группой лечения. В исследование могли быть включены как госпитализированные пациенты, подвергающиеся дохирургическому оцениванию, так и амбулаторные пациенты. Исследования с дохирургической оценкой очень короткие (8–10 дней). Исследования с амбулаторными пациентами длятся до 6 месяцев, однако встает вопрос о применимости результатов этих исследований в клинической практике. Эти исследования выполняют главным образом регуляторную функцию; FDA требует, чтобы была получена большая эффективность по сравнению с контрольной группой. Поскольку большая часть пациентов (обычно 80 %), получающих псевдоплацебо, выбывает из исследования вследствие ухудшения состояния, препарат может быть расценен как эффективный даже в том случае, когда более чем у половины пациентов наблюдается ухудшение после переключения на монотерапию. В соответствии с целями настоящего отчета в исследованиях, которые не заканчивало более половины пациентов вследствие ухудшения эпилепсии или развития побочных эффектов, мы ориентировались на результаты анализа, выполненного в соответствии с тем лечением, которое было назначено в самом начале исследований (intention-to-treat analysis).

Поскольку в этих исследованиях использовали фиксированные предопределенные дозы, было невозможно определить оптимальную дозу препарата для эффективного контроля эпилепсии.

Популяции пациентов, принявших участие в этих исследованиях, были однородны по частоте припадков и количеству препаратов, которые не были эффективны при лечении рефрактерной эпилепсии при их назначении в дополнение к другим ПЭС.

Габапентин. Было выявлено два исследования с доказательностью I класса, в которых оценивали эффективность монотерапии габапентином при рефрактерной парциальной эпилепсии [38, 39]. В рамках одного из них [38] сравнили габапентин в дозах 300 и 3600 мг/день. В это исследование включили госпитализированных пациентов с рефрактерной эпилепсией, которых мониторировали с помощью видео-ЭЭГ и которые не получали другие ПЭС. В ходе работы оценивали время до выбывания пациентов из исследования в течение 8 дней наблюдения. В результате оказалось, что медиана времени до выбывания пациентов из исследования (151 против 85 ч) была больше при назначении габапентина в более высокой дозе (p = 0,0001). Процент пациентов, полностью закончивших исследование, также был выше в группе, получавшей 3600 мг/день препарата (р = 0,002).

Во второе исследование [39] было включено 275 амбулаторных пациентов, которые были рандомизированы к получению габапентина в дозах 600, 1200 или 2400 мг/день. В целом в рамках исследования реализовывалась задача перевода с режима политерапии на монотерапию габапентином. В результате оказалось, что только 20 % пациентов смогли полностью завершить исследование. Между тремя группами пациентов не было обнаружено различий по времени выбытия из исследования. При этом лишь 3 % пациентов прекратило лечение вследствие развития побочных эффектов. В целом побочные эффекты габапентина, назначаемого в двух процитированных исследованиях в виде монотерапии, были аналогичны тем, которые наблюдались при его назначении в дополнение к другим ПЭС.

Ламотриджин. К сегодняшнему дню было опубликовано одно исследование [40] с доказательностью I класса, в котором сравнивали ламотриджин с низкой дозой вальпроевой кислоты. В ходе исследования пациентов, получавших монотерапию фенитоином или быстро высвобождающимся карбамазепином, случайным образом переводили на монотерапию ламотриджином (500 мг/день) или вальпроевой кислотой (1000 мг/день). При этом в каждой из групп лечения оценивали количество пациентов, выбывших из исследования за 3 месяца монотерапии новыми средствами. К критериям прерывания лечения относили удвоение исходной частоты приступов, удвоение наибольшей двухдневной частоты идущих подряд приступов эпилепсии, появление нового, более тяжелого типа припадков и увеличение длительности генерализованных тонико-клонических припадков. В результате оказалось, что в группе с ламотриджином закончило исследование 56 % пациентов, в группе с вальпроевой кислотой — 20 %. Однако при проведении статистического анализа, ориентированного на лечение, назначенное в самом начале исследования, было выявлено, что 37 % пациентов из группы ламотриджина закончило исследование. Время до прерывания лечения было достоверно более длительным в группе ламотриджина (медиана — 168 дней) по сравнению с вальпроевой кислотой (медиана — 57 дней). Частота прерывания лечения вследствие развития побочных эффектов составила 5 % для вальпроевой кислоты и 11 % для ламотриджина. Наличие сыпи было выявлено у 8 % пациентов, принимавших вальпроевую кислоту, и у 11 % пациентов группы ламотриджина (у одного из этих пациентов был синдром Стивена — Джонсона). Следует обратить внимание, что скорость увеличения доз в этом исследовании была выше, чем рекомендуется в настоящее время. К пяти наиболее частым побочным эффектам относились головокружение, тошнота, рвота, диспепсия, нарушение координации.

Процитированное исследование подтвердило эффективность ламотриджина при назначении в виде монотерапии. Однако полученные данные не могут помочь клиницистам в принятии решения о том, когда же нужно переводить пациентов с политерапии на монотерапию. Кроме того, поскольку в исследование были включены только те пациенты, которые исходно получали энзим-индуцирующие ПЭС, отсутствуют доказательные данные по переводу с вальпроевой кислоты или других ПЭС, не относящихся к энзим-индуцирующим.

Топирамат. Было обнаружено одно одноцентровое исследование с доказательностью I класса, в котором оценивали эффективность монотерапии топираматом рефрактерной парциальной эпилепсии. В исследование было включено 48 пациентов, которых случайным образом переводили на монотерапию топираматом в высокой (1000 мг/день) и низкой (100 мг/день) дозе. В результате было выяснено, что 50% коэффициент респондентов составил 13 % в группе приема 100 мг/день препарата и 46 % — в группе приема 1000 мг/день препарата. Среди пациентов с высокой дозой топирамата приступы полностью исчезли у 13 % пациентов, в то время как в группе с низкой дозой таких пациентов не было вообще. Аналогично в группе с высокой дозой препарата исследование закончило 62 % пациентов, в группе с низкой дозой — 25 %. Время до выбывания из исследования было большим среди пациентов, принимавших топирамат в дозе 1000 мг/день (р = 0,002). Частота прерывания лечения среди пациентов, получавших топирамат в дозе 1000 мг/день, составила 8,3 %, в то время как во второй группе, получавшей топирамат в дозе 100 мг/день, таких пациентов не оказалось. Побочные эффекты при монотерапии топираматом были такими же, как и при добавлении данного препарата к другим ПЭС, но встречались менее часто.

Окскарбазепин. Было выявлено три исследования с доказательностью I класса [42–44], в ходе которых оценили эффективность монотерапии окскарбазепином у пациентов с рефрактерной парциальной эпилепсией. В одном из этих исследований сравнили окскарбазепин и плацебо у пациентов, которым отменили их привычные ПЭС для дохирургического оценивания. В результате оказалось, что в течение 10 дней из исследования выбыло 84 % пациентов из плацебо-группы и 47 % пациентов из группы с окскарбазепином. Исследование было коротким, что не позволило оценить устойчивость достигнутого эффекта. Во втором исследовании [43] сравнили между собой две дозы окскарбазепина — 300 и 2400 мг/день. В течение 126 дней исследования из группы с низкой дозой препарата выбыло 93,3 % пациентов, из группы с высокой дозой — 41,2 % пациентов. При этом в группе окскарбазепина в дозе 2400 мг/день приступы полностью исчезли у 12 % пациентов, а в группе, принимавшей препарат в дозе 300 мг/день, таких пациентов не было совсем. В третьем исследовании [44] сравнили те же самые дозы окскарбазепина — 300 и 2400 мг/день. У пациентов, получавших низкую дозу, медиана времени до выбытия из исследования составила 28 дней, а у пациентов, получавших высокую дозу, — 68 дней. К пяти наиболее часто встречающимся побочным эффектам относились головокружение, седация, тошнота, диплопия и утомляемость. В дохирургическом исследовании [42] у 21,6 % пациентов развилась гипонатриемия по сравнению с 2 % в плацебо-группе.

Леветирацетам. Мы обнаружили одно исследование [35], в котором была оценена эффективность леветирацетама в качестве монотерапии у пациентов с рефрактерной парциальной эпилепсией. Хотя отдельные части этого исследования обладали доказательностью I класса, класс доказательности данных, касающихся эффективности монотерапии, было трудно интерпретировать. В это исследование включили пациентов, которые были чувствительны к лечению леветирацетамом или плацебо в более ранней фазе данного исследования. Эти пациенты продолжили получать леветирацетам 1500 мг или плацебо 2 раза в день (3000 мг/день леветирацетама) слепым способом в течение 12 недель или до выбывания из исследования на основании предопределенных критериев, связанных с ухудшением заболевания. В результате оказалось, что достоверно большее количество пациентов из группы с леветирацетамом по сравнению с плацебо завершало фазу монотерапии — 42,1 % по сравнению с 16,7 % (p < 0,001). Однако в этом исследовании только 49 пациентов получали монотерапию в чистом виде. Таким образом, вследствие нетипичного дизайна исследования полученные данные, хотя и выглядят «интригующе», недостаточны для подтверждения эффективности монотерапии. Побочные эффекты в этом исследовании не отличались от таковых в исследованиях, в которых леветирацетам назначался дополнительно к другим ПЭС.

Выводы. Исследования, которые выполнены с целью оценки эффективности новых ПЭС в виде монотерапии для лечения пациентов с рефрактерной парциальной эпилепсией трудны для интерпретации, поскольку они выполнены в русле требований FDA показать превосходство над плацебо или псевдоплацебо, а не в русле поиска ответов на клинические вопросы. Дозы, использованные в этих исследованиях, зачастую выше, чем могут быть применены в реальной практике, поскольку основная задача сводится к тому, чтобы из исследования выбывало как можно меньше пациентов, а наблюдаемые различия были достоверными. Очень плохо, что цели этих исследований не заключаются в том, чтобы определить, стало ли пациентам лучше после переключения на режим монотерапии. Скорее, цель — определить, стало ли им менее плохо относительно группы сравнения.

Обобщение данных. Монотерапия рефрактерной парциальной эпилепсии. Ламотриджин в дозе 500 мг/день превосходит по эффективности вальпроат в дозе 1000 мг/день (псевдоплацебо) и, следовательно, эффективен в качестве монотерапии при рефрактерной парциальной эпилепсии.

Окскарбазепин в дозе 2400 мг/день превосходит по эффективности дозу 300 мг/день и, следовательно, эффективен в качестве монотерапии при рефрактерной парциальной эпилепсии.

Топирамат в дозе 1000 мг/день превосходит по эффективности дозу 100 мг/день и, следовательно, эффективен в качестве монотерапии при рефрактерной парциальной эпилепсии.

В настоящее время накоплено недостаточно данных, чтобы определить эффективность монотерапии леветирацетамом, тиагабином и зонисамидом у больных с рефрактерной парциальной эпилепсией.

В одном исследовании габапентин в дозах 1200 и 2400 мг не превышал по эффективности тиагабин в дозе 600 мг (псевдоплацебо). Однако этих данных недостаточно, чтобы сформулировать какие-либо рекомендации относительно использования габапентина в качестве монотерапии при рефрактерной парциальной эпилепсии.

Рекомендации
1. Окскарбазепин и топирамат могут быть использованы в качестве монотерапии у пациентов с рефрактерной парциальной эпилепсией (уровень А).

2. Ламотриджин может быть использован в качестве монотерапии у пациентов с рефрактерной парциальной эпилепсией (уровень В, понижен вследствие большого числа выбывших из исследования).

3. Недостаточно доказательств, чтобы рекомендовать использовать габапентин, леветирацетам, тиагабин и зонисамид в качестве монотерапии у пациентов с рефрактерной парциальной эпилепсией (уровень U) (табл. 2).

Генерализованная эпилепсия

Синдромы генерализованной эпилепсии делят на идиопатические и симптоматические. Идиопатическая эпилепсия развивается, как предполагают, вследствие генетической предрасположенности, при нормальной архитектуре мозговых структур. Типы припадков ограничены миоклоническими припадками, генерализованными тонико-клоническими судорогами и абсансами (petit mal). Идентифицированы специфические синдромы, основанные на знании возраста и типа припадков. Идиопатическая генерализованная эпилепсия легко поддается лечению, однако чувствительность к терапии очень сильно зависит от назначаемого лекарственного средства. Некоторые препараты, такие как вальпроевая кислота, эффективны более чем у 80 % пациентов, в то время как другие, даже если они помогают при парциальных припадках, могут быть неэффективны. В противоположность сказанному симптоматическая эпилепсия является тяжелым типом эпилепсии, при котором обычно присутствуют задержки в развитии и подозреваются или выявлены структурные нарушения. Одним из наиболее частых синдромов симптоматической эпилепсии является синдром Леннокса — Гасто, который характеризуется задержкой умственного развития, множественными типами припадков и характерным ЭЭГ-паттерном в виде медленной спайк-волновой активности. Поскольку в большинство исследований синдрома Леннокса — Гасто включены и дети, и взрослые, то результаты исследований симптоматической генерализованной эпилепсии представлены в разделе, посвященном детям.

Доказательства эффективности новых ПЭС при синдромах генерализованной эпилепсии не настолько хорошо доступны, как это было в отношении парциальных синдромов. Большинство имеющихся данных относится к IV классу доказательности.

Идиопатическая генерализованная эпилепсия у взрослых. Вопрос 3. Какие существуют доказательства в пользу того, что новые ПЭС эффективны в отношении припадков, развивающихся у пациентов с рефрактерной идиопатической генерализованной эпилепсией?

Габапентин. Была обнаружена одна статья с доказательностью I класса, в которой оценили эффективность габапентина при рефрактерных генерализованных тонико-клонических припадках у пациентов с первично- или вторично-генерализованной эпилепсией [45]. Пациентов в возрасте 12 лет и старше с рефрактерными генерализованными тонико-клоническими судорогами рандомизировали к получению плацебо или габапентина в дозе 1200 мг/день. В результате исследования каких-либо достоверных отличий обнаружено не было. Давая ретроспективную оценку, можно предположить, что доза препарата была слишком низкой. Существует также одна статья с доказательностью I класса и четыре статьи с доказательностью IV класса, в которых эффективность оценивали в «смешанной» группе 361 пациента с генерализованной и парциальной эпилепсией [46–50]. Эти статьи не могли быть использованы для оценки эффективности лечения генерализованных эпилептических синдромов, поскольку подгруппы пациентов не удавалось разделить.

Ламотриджин. В ходе поиска была выявлена одна статья с доказательностью I класса [51]. В этом маленьком перекрестном исследовании было обнаружено, что у 50 % больных в возрасте от 15 до 50 лет наблюдалось более чем 50% снижение частоты генерализованых тонико-клонических припадков, в то время как у 33 % больных наблюдалось более чем 50% снижение абсанс-припадков. Частота прерывания лечения в группе с ламотриджином составила 8 %, по сравнению с 0 % в плацебо-группе. Сыпь была обнаружена у 27 % пациентов из группы ламотриджина, в одном случае процесс носил серьезный характер. К другим четырем более частым побочным эффектам были отнесены атаксия, диплопия, головокружение и сонливость. Скорость увеличения дозы была относительно высокой, поскольку дозы 75 или 150 мг/день достигались за 2 недели.

В двух исследования с доказательностью II класса и двух исследованиях с доказательностью IV класса [52–55] изучали резистентную к лечению парциальную и генерализованную эпилепсию. Однако приведенной информации недостаточно, чтобы оценить в отдельности эффективность лечения у пациентов с генерализованной эпилепсией.

Леветирацетам. Было обнаружено одно исследование с доказательностью I класса [37], в котором оценили переносимость и эффективность двух доз леветирацетама — 2000 и 4000 мг/день — у пациентов с парциальной и генерализованной эпилепсией. Пациенты начинали получать приведенные дозы препарата уже в первый день лечения. Несмотря на то что результаты в целом были положительными, они не были достоверными, поскольку в исследование было включено малое количество пациентов с генерализованной эпилепсией.

Окскарбазепин. Мы выявили одно исследование с доказательностью II класса [56], в котором 48 пациентов переводили с быстрых форм высвобождения карбамазепина на окскарбазепин. У 9 пациентов была только генерализованная эпилепсия, а у 29 — парциальная и генерализованная эпилепсия. В результате было выявлено, что у 25 пациентов на фоне лечения окскарбазепином по сравнению с карбамазепином наблюдалось уменьшение частоты всех типов приступов, в то время как у 17 пациентов, наоборот, было отмечено увеличение. Побочные эффекты были подобны тем, которые были приведены в ранее процитированных исследованиях.

Топирамат. Мы обнаружили одно исследование с доказательностью I класса [57], в котором исследовали взрослых и детей в возрасте старше 3 лет, у которых отмечались только рефрактерные тонико-клонические судороги либо сочетание данного вида судорог с другими типами припадков. Пациенты были рандомизированы к получению целевой дозы топирамата (приблизительно 6 мг/кг/день) или плацебо. В результате было выяснено, что 50% коэффициент респондентов для топирамата составляет 56 % по сравнению с 20 % для плацебо. Далее данное рандомизированное исследование было продолжено как открытое с доказательностью IV класса. Одним из его результатов является подтверждение стойкости эффектов топирамата. Частота прерывания лечения вследствие развития побочных эффектов была одинаковой в группах с топираматом (2,6 %) и плацебо (2,4 %). Побочные эффекты топирамата в рамках данного исследования были аналогичны тем, которые перечислялись в ранее упоминавшихся исследованиях топирамата.

В десяти неконтролируемых когортных исследованиях с доказательностью IV класса и исследованиях, описывающих серию случаев, были изучены пациенты с генерализованными и парциальными припадками [58–67]. Однако исходы, касающиеся только генерализованных припадков, оценить не удалось.

В ходе поиска мы не обнаружили исследований, касающихся эффективности тиагабина и зонисамида при идиопатической генерализованной эпилепсии.

Выводы. Исследования, посвященные рефрактерной генерализованной эпилепсии, необходимо подвергнуть критике, поскольку не ко всем пациентам предъявлялось требование, что у них на ЭЭГ должен быть генерализованный паттерн. В большинстве же работ пациенты могли быть включены в исследование, если они имели нормальную ЭЭГ. Следовательно, вполне возможно, что у некоторых из включенных в исследования пациентов на самом деле наблюдались вторичные генерализованные тонико-клонические судороги.

Поскольку большинство пациентов с идиопатической генерализованной эпилепсией легко поддаются лечению при использовании надлежащих средств, то пациенты с рефрактерными формами заболевания встречаются редко. Не до конца понятно, как результаты, полученные на рассмотренной нами популяции больных, будут переноситься на пациентов с такими же синдромами, но с нерефрактерным течением ­болезни.

Обобщение данных. Рефрактерная первичная генерализованная эпилепсия. Топирамат в дозе 6 мг/кг/день эффективен для лечения как рефрактерных генерализованных тонико-клонических судорог, так и сочетания их с другими типами припадков.

Габапентин в дозе 1200 мг/день не эффективен при рефрактерных генерализованных тонико-клонических припадках у пациентов с первично- или вторично- генерализованной эпилепсией.

Требуемые нам исследования не были выполнены с некоторыми новыми ПЭС при данном типе эпилепсии.

Рекомендации

1. Топирамат может быть использован для лечения рефрактерных генерализованных тонико-клонических припадков у взрослых и детей (уровень А).

2. Недостаточно доказательств, чтобы рекомендовать габапентин, ламотриджин, окскарбазепин, тиагабин, леветирацетам и зонисамид для лечения рефрактерных генерализованных тонико-клонических припадков у взрослых и детей (уровень U) (табл. 2).

Лечение рефрактерной эпилепсии у детей

Вопрос 4. Какие существуют доказательства в пользу того, что новые ПЭС эффективны при рефрактерной парциальной эпилепсии у детей в качестве адъювантной терапии?

Габапентин. Было обнаружено одно 12-недельное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование с доказательностью I класса [68], в котором оценили эффективность габапентина у 247 детей в возрасте от 3 до 12 лет. Дозу габапентина постепенно увеличивали до 23–35 мг/кг/день. В ходе исследования оценивали процент изменений в частоте сложных парциальных и вторично-генерализованных тонико-клонических судорог. У детей, рандомизированных к приему габапентина, медиана снижения сложных парциальных припадков составила 35 %, вторично-генерализованных тонико-клонических судорог — 28 %. В плацебо-группах медиана снижения составила 12 %, медиана увеличения — 13 % соответственно. Частота прерывания лечения — 5 % у детей группы габапентина и 2 % — у детей группы плацебо. К пяти наиболее частым побочным эффектам относились вирусная инфекция, лихорадка, враждебность, утомляемость и набор веса.

Ламотриджин. Было обнаружено одно исследование [69] с доказательностью I класса, в котором оценили эффективность ламотриджина относительно плацебо у 199 детей в возрасте от 2 до 16 лет. Целевые дозы ламотриджина варьировали в зависимости от того типа ПЭС, которое дети принимали во время рандомизации: 1–3 мг/кг при приеме только вальпроевой кислоты, 1– 5 мг/кг — при приеме энзим-индуцирующих ПЭС (фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал) в комбинации с вальпроевой кислотой, 5–15 мг/кг — при приеме только энзим-индуцирующих ПЭС. Коэффициент респондентов составил 45 и 25 % среди детей, рандомизированных к получению ламотриджина и плацебо соответственно. У детей, получавших ламотриджин, наблюдалось достоверное большее снижение еженедельной частоты приступов (44 %) по сравнению с плацебо (12,8 %). Частота прерывания лечения вследствие развития побочных эффектов составила 5 % у детей из группы ламотриджина и 6 % у детей из плацебо-группы. К пяти наиболее часто встречающимся побочным эффектам относились атаксия, головокружение, тремор, тошнота и слабость. У одного пациента наблюдалось тяжелое течение сыпи, расцененное как синдром Стивена — Джонсона.

Топирамат. Было выявлено только одно исследование с доказательностью I класса, в котором оценили эффективность топирамата по сравнению с плацебо у 86 детей в возрасте от 2 до 16 лет [70]. Длительность исследования составила 16 недель. Доза топирамата постепенно увеличивалась до 125–400 мг/день (в зависимости от веса ребенка). Начальная доза — 25 мг/день. В результате было обнаружено, что 50% коэффициент респондентов у детей из группы топирамата составил 39 %, у детей из плацебо-группы — 20 %. У детей, получавших топирамат, медиана снижения частоты приступов была 33 % по сравнению с плацебо — 10,5 %. Два ребенка из плацебо-группы выбыло из исследования. В группе топирамата выбывших детей не было. К пяти наиболее частым побочным эффектам относились эмоциональная лабильность, трудности с концентрацией внимания, утомляемость, снижение памяти, снижение веса. В ходе клинических исследований не было отмечено случаев гипогидроза. В сообщениях типа серии случаев было опубликованы данные о трех детях в возрасте 17 месяцев, 9 и 16 лет, у которых на фоне монотерапии топираматом развился гипогидроз [71].

Окскарбазепин. Мы смогли обнаружить одно исследование с доказательностью I класса, в котором эффективность окскарбазепина была оценена у 267 детей в возрасте 3–17 лет. По характеру исследование было двойным слепым плацебо-контролируемым [72]. Максимальные дозы окскарбазепина варьировали от 30 до 46 мг/кг/день. В результате было обнаружено, что 50% коэффициент респондентов у детей, получавших окскарбазепин, составляет 41 % по сравнению с детьми, получавшими плацебо, — 22 %. Медиана снижения частоты приступов составила 35 % у детей группы окскарбазепина и 8,9 % — у детей плацебо-группы. Частота прерывания лечения вследствие развития побочных эффектов составила 10 % у детей из группы окскарбазепина и 3 % — у детей из плацебо-группы. К пяти наиболее частым побочным эффектам относились сонливость, головная боль, головокружение, рвота и тошнота. Частота сыпи варьировала от 4 % при лечении окскарбазепином до 5 % при назначении плацебо.

Леветирацетам. Было обнаружено одно исследование с доказательностью IV класса [73], в котором оценивали эффективность леветирацетама у 24 детей в открытом исследовании при максимальной дозе препарата 40 мг/кг, достигаемой постепенным ее увеличением в течение 6 недель. В результате коэффициент респондентов составил 52 %. Ни один ребенок не выбыл из исследования вследствие развития побочных эффектов. Наиболее частыми побочными эффектами были сонливость, атаксия, головная боль, анорексия и нервозность. Побочные эффекты, о которых сообщено в других открытых исследованиях, включали проблемы с поведением, депрессию и психоз.

Зонисамид. Ни в одном исследовании специально не изучалась эффективность зонисамида у детей с парциальными припадками. Был описан больной, у которого назначение зонисамида привело к развитию гипогидроза [74].

Вопрос 5. Какие существуют доказательства в пользу того, что новые ПЭС эффективны в качестве монотерапии у детей с рефрактерными парциальными приступами?

Подобных исследований нам обнаружить не удалось.

Выводы. Консенсусная конференция Национального института здоровья несколько лет тому назад пришла к выводу, что парциальные приступы у детей аналогичны по патофизиологии таковым у взрослых и, по-видимому, будут отвечать на терапию теми же препаратами [75]. В настоящем отчете каждое из ПЭС, протестированных в качестве адъювантной терапии у детей старше 2 лет с рефрактерными парциальными припадками, продемонстрировало ту же эффективность, что и при его тестировании в качестве адъювантной терапии у взрослых с рефрактерными парциальными припадками. Выявленная закономерность позволяет думать, что если какое-либо ПЭС продемонстрировало свою эффективность в качестве адъювантной терапии при рефрактерных парциальных припадках у взрослых, то оно будет демонстрировать такую эффективность в качестве адъювантной терапии у детей старше 2 лет. Однако чрезвычайно важно изучить эффективность ПЭС при этом и других специфичных для детского возраста синдромах у детей в возрасте менее 2 лет, установить безопасность препаратов у данной популяции детей, охарактеризовать режим дозирования и фармакокинетику ПЭС у детей. Кроме того, необходимо оценить безопасность ПЭС у всей детской популяции.

Обобщение данных. Рефрактерные парциальные припадки у детей. Габапентин 23–35 мг/кг/день, ламотриджин в дозе 1–5 мг/кг/день и энзим-индукторы 1– 3 мг/кг/день в схемах, включающих назначение вальпроата, окскарбазепин 30–46 мг/кг/день и топирамат 125– 400 мг/день эффективны в снижении частоты приступов при их назначении в качестве адъювантной терапии у детей с рефрактерными парциальными припадками. По состоянию на сегодняшний день имеется дефицит доказательств I и II класса, касающихся эффективности леветирацетама, тиагабина и зонисамида. Доказательства III и IV класса свидетельствуют о том, что при использовании этих препаратов у детей возникают проблемы с безопасностью. К особо серьезным следует отнести появление сыпи на фоне приема ламотриджина и гипогидроза при приеме зонисамида или топирамата.

Рекомендации

1. Габапентин, ламотриджин, окскарбазепин и топирамат могут быть использованы в качестве адъювантной терапии у детей с рефрактерными парциальными припадками (уровень А) (табл. 2).

2. Недостаточно доказательств, чтобы рекомендовать леветирацетам, тиагабин и зонисамид в качестве адъювантной терапии у детей с рефрактерными парциальными припадками (уровень U) (табл. 2).

Рефрактерная идиопатическая генерализованная эпилепсия. Вопрос 6. Какие существуют доказательства в пользу того, что новые ПЭС эффективны при рефрактерной идиопатической генерализованной эпилепсии у детей?

Исследования топирамата и габапентина при идиопатических генерализованных тонико-клонических судорогах, уже обсуждавшиеся выше, включали также и детей.

Вторично-генерализованная эпилепсия, или синдром Леннокса — Гасто. Пациенты с синдромом Леннокса — Гасто имеют много припадков в течение дня, причем некоторые из них, такие как атипичные абсансы, трудно подсчитать. Поэтому в качестве первичной конечной точки исследования часто используют снижение количества дроп-атак (тонических или атонических припадков). Эта конечная точка имеет важное клиническое значение, поскольку дроп-атаки являются одним из наиболее опасных типов припадков, так как часто ведут к травматическим повреждениям.

Вопрос 7. Какие существуют доказательства в пользу того, что новые ПЭС эффективны у детей и/или взрослых с синдромом Леннокса — Гасто?

Габапентин. Исследования не были выявлены. В одном сообщении о серии случаев и одном сообщении об одном случае было обнаружено ухудшение миоклонических приступов у данной популяции больных при лечении габапентином [9, 10, 76].

Ламотриджин. Было обнаружено одно исследование с доказательностью I класса [77] и одно исследование с доказательностью II класса [78]. В исследовании с доказательностью I класса дозы были стратифицированы по весу и приему вальпроевой кислоты и варьировали от 50–100 мг для пациентов с массой < 25 кг, принимавших вальпроевую кислоту, до 300–400 мг для пациентов с массой > 25 кг, не получавших вальпроевую кислоту. В результате было обнаружено 50% снижение частоты приступов у 33 % пациентов группы ламотриджина и 16 % пациентов группы плацебо. Частота прерывания лечения вследствие развития побочных эффектов в обеих группах была сравнимой (5 % в группе ламотриджина и 6 % в группе плацебо). Частота появления сыпи в обеих группах также была одинаковой (16 % в группе ламотриджина и 18 % в плацебо-группе). Однако у одного ребенка в рамках этого исследования развился синдром Стивена — Джонсона. Исследование с доказательностью II класса включало ряд пациентов с другими типами генерализованной эпилепсии. Оно начиналось с открытой фазы, за которой шла двойная слепая фаза. В результате оказалось, что только 17 пациентов из 30 первоначальных достигло двойной слепой фазы, в которой коэффициент респондентов составил 60 %. Частота прерывания лечения вследствие развития побочных эффектов составила 4 и 8 % среди пациентов, получавших ламотриджин и плацебо соответственно. О наличии сыпи было сообщено у 9 % пациентов группы ламотриджина (у двух пациентов она протекала тяжело) и 7 % пациентов группы плацебо.

В одном исследовании с доказательностью IV класса была продемонстрирована эффективность ламотриджина при синдроме Леннокса — Гасто [79]. Было также одно сообщение об ухудшении миоклонических судорожных подергиваний у пациента с симптоматической эпилепсией при назначении ламотриджина [80].

Топирамат. Было обнаружено одно исследование с доказательностью I класса [81] и одно исследование с доказательностью IV класса [82], в которых оценили эффективность топирамата в качестве адъювантной терапии при лечении синдрома Леннокса — Гасто. В исследовании с доказательностью I класса была использована доза 6 мг/кг/день. Было обнаружено, что в группе топирамата количество дроп-атак снижается на 14 %, а в группе плацебо — увеличивается на 5,1 % (различия были достоверными). По сути, была дана оценка первичной конечной точке исследования. Однако 50% коэффициент респондентов на уровне 28 % для общей частоты припадков достоверно не отличался (р = 0,071). Исследование с доказательностью IV класса было открытым продолжением рандомизированного плацебо-контролируемого исследования. В ходе исследования для каждого пациента была оценена 6-месячная частота припадков. В итоге 50% коэффициент респондентов составил 55 %, с 56% медианой снижения количества дроп-атак.

Мы не обнаружили исследований с доказательностью I и II класса, в которых бы оценивали эффективность леветирацетама, окскарбазепина, тиагабина и зонисамида.

Выводы. Пациенты с синдромом Леннокса — Гасто трудно поддаются лечению и требуют назначения препаратов с широким спектром действия. Эти же пациенты склонны к развитию обострений при назначении ПЭС, например карбамазепина. Данные свидетельствуют о том, что топирамат и ламотриджин эффективны у пациентов с синдромом Леннокса — Гасто и потому должны использоваться при лечении данной патологии.

Обобщение данных. Вторично-генерализованная эпилепсия. Ламотриджин в дозе 50–400 мг/день (доза варьирует в зависимости от веса пациента и использования вальпроевой кислоты) уменьшает частоту приступов, связанную с синдромом Леннокса — Гасто.

Топирамат в дозе 6 мг/кг/день эффективен в снижении количества дроп-атак (тонических и атонических припадков) у пациентов с синдромом Леннокса — Гасто.

По состоянию на сегодняшний день нет исследований с доказательностью I и II класса, которые бы подтвердили эффективность габапентина, тиагабина, окскарбазепина, леветирацетама и зонисамида при данной патологии.

По данным отдельных сообщений, как ламотриджин, так и габапентин ухудшали течение миоклонических припадков у ряда пациентов.
Рекомендации. Синдром Леннокса — Гасто. Топирамат и ламотриджин могут быть использованы для лечения дроп-атак, связанных с синдромом Леннокса — Гасто, у взрослых и детей (уровень А) (табл. 2).

Каков риск тератогенности при использовании новых ПЭС по сравнению со старыми ПЭС? Как известно, FDA разделила ПЭС на два класса — D и C. Для препаратов класса С характерна тератогенность во время беременности у животных, однако риск у людей неизвестен. Новые ПЭС были отнесены к категории С. В противоположность им фенитоин, карбамазепин и вальпроевая кислота относятся к категории D. В эту категорию попадают те препараты, у которых тератогенность наблюдается и у животных, и у людей. Для обоих категорий — С и D — рекомендации остаются одинаковыми: назначение ПЭС при беременности производят в том случае, когда потенциальная польза превышает возможные риски.

Рекомендации для будущих исследований

До сегодняшнего дня единственная попытка сравнить эффективность новых ПЭС при рефрактерной эпилепсии была осуществлена с помощью метаанализа рандомизированных плацебо-контролируемых исследований [83]. Этот метод сравнения препаратов является неполноценным, поскольку в ходе анализа комбинируются все изученные дозы препарата. Поэтому частота выбывания из исследования может оказаться выше у препаратов, которые изучались в высоких дозах (например, топирамат и окскарбазепин), в то время как эффективность может быть ниже у препаратов, которые изучались в низких дозах (например, габапентин). Кроме того, может нарушаться допущение об однородности изучаемой популяции пациентов. Даже когда один и тот же препарат изучается в Европе и США, эффективность может оказаться различной. Следовательно, необходимо проводить исследования, в которых бы новые ПЭС сравнивали непосредственно между собой.

Назначение новых ПЭС в дополнение к другим ПЭС является основным способом одобрения (получения разрешения на использование) новых ПЭС. Это ведет к тому, что зачастую проводимые исследования далеки от идеальных: они непродолжительны; включают пациентов, не соответствующих тем, которые реально встречаются в неврологической практике; в них часто используются субоптимальные режимы повышения доз и сами дозы. Как следствие, выведенные нами рекомендации позволяют сделать вывод о том, какие препараты являются эффективными. Однако в них практически отсутствует информация о подходах к подбору дозы, режимах дозирования, оптимальной концентрации препаратов в плазме крови, ожидаемых исходах лечения у типичных пациентов и, что весьма важно, о сравнительной безопасности и эффективности препаратов. Регуляторные исследования необходимо дополнить контролируемыми исследованиями, посвященными изучению оптимального клинического применения препаратов. Должны выполняться сравнительные исследования, подобно кооперативным исследованиям 1980-х гг. с участием ветеранов, в которых вновь диагностированных пациентов рандомизировали к лечению одним из четырех доступных препаратов, подбирали оптимальные дозы и наблюдали за пациентами в течение многих лет. В идеале должны сравниваться новые и старые ПЭС. Кроме того, нужно уделять внимание и формам с длительным высвобождением препаратов, если они доступны.

В большей части исследований, процитированных в настоящем отчете, в качестве первичной конечной точки использовали снижение частоты припадков. Фактически данный показатель является суррогатным маркером улучшения состояния пациента. Например, снижение частоты припадков на 50 % — часто используемый показатель улучшения — в действительности может не приводить к улучшению жизнедеятельности и качества жизни пациентов. Аналогично простой подсчет количества припадков может не учитывать уменьшение тяжести приступов или их паттерна (например, переключения с дневных на ночные припадки). Доступные сегодня шкалы для оценки качества жизни не чувствительны к улучшениям, связанным с изменением лечения. Это в определенной степени может быть связано с тем, что они оценивают скорее степень умственной и физической недостаточности — относительно фиксированный параметр, являющийся результатом эпилептической болезни, нежели степень недееспособности человека. Должны быть разработаны новые шкалы, которые бы более качественно оценивали улучшение состояния пациента независимо от снижения частоты припадков.

Большинство исследований новых ПЭС с доказательностью I и II класса выполнены либо у пациентов с парциальными припадками, либо с синдромом Леннокса — Гасто. Почти все исследования, выполненные у пациентов с идиопатической генерализованной эпилепсией (например, абсансом или ювенильной миоклонической эпилепсией), представляют собой неконтролируемые (без плацебо) сообщения о серии случаев. Поэтому к сегодняшнему дню сложилась необходимость в проведении контролируемых исследований у пациентов с данной патологией.

Много сложных и спорных вопросов связано с проведением исследований, в которых новые ПЭС назначаются в виде монотерапии. К неотвеченным вопросам относят следующие: нужно ли выполнять исследования с монотерапией ПЭС или же эффективность препаратов при их назначении в дополнение к другим ПЭС уже de facto указывает на то, что препарат будет эффективен в виде монотерапии? Если исследования с монотерапией все же необходимы, должны ли они быть проведены у пациентов как с рефрактерной, так и с вновь диагностированнгой эпилепсией? Что более правильно с клинической и научной точки зрения — сравнивать препарат с псевдоплацебо или активным контролем?

Пояснение. Настоящие рекомендации предоставлены в качестве образовательной программы Американской неврологической академии. Они основаны на оценке текущей научной и клинической информации. Мы не ставили себе задачу включать в них все возможные методы лечения конкретной неврологической проблемы или описывать все необходимые критерии для выбора того или иного метода лечения. Поэтому при необходимости могут быть использованы любые другие подходящие методы лечения. Американская неврологическая академия осознает, что решение о том, каким способом лечить пациента, остается прерогативой врача и самого пациента, с учетом особенностей каждой конкретной ситуации.

Перевод А.В. Савустьяненко


Bibliography

1. Hauser W.A., Annegers J.F., Kurland L.T. Incidence of epilepsy and unprovoked seizures in Rochester, Minnesota: 1935–1984 // Epilepsia. 1993; 34: 453-468.
2. Hauser W.A., Annegers J.F., Kurland L.T. Prevalence of epilepsy in Rochester, Minnesota: 1940–1980 // Epilepsia. 1991; 32: 429-445.
3. French J., Smith M., Faught E., Brown L. Practice Advisory: The use of felbamate in the treatment of patients with intractable epilepsy — Report of the Quality Standards Subcommittee of the American Academy of Neurology and the American Epilepsy Society // Neurology. 1999; 52: 1540-1545; Epilepsia. 1999; 40: 803-808.
4. Anhut H., Ashman P., Feuerstein T.J. et al. Gabapentin (Neurontin) as add-on therapy in patients with partial seizures: a double-blind, placebo-controlled study. The International Gabapentin Study Group // Epilepsia. 1999; 35: 795-801.
5. UK Gabapentin Study Group. Gabapentin in partial epilepsy // Lancet. 1990; 335: 1114-1117.
6. The US Gabapentin Study Group No. 5. Gabapentin as add-on therapy in refractory partial epilepsy: a double-blind, placebo-controlled, parallel-group study // Neurology. 1993; 43: 2292-2298.
7. Sivenius J., Kalviainen R., Ylinen A., Riekkinen P. Double-blind study of gabapentin in the treatment of partial seizures // Epilepsia. 1991; 32: 539-542.
8. Fisher R.S., Sachdeo R.C., Pellock J. et al. Rapid initiation of gabapentin: a randomized, controlled trial // Neurology. 2001; 56: 743-748.
9. Asconape J., Diedrich A., DellaBadia J. Myoclonus associated with the use of gabapentin // Epilepsia. 2000; 41: 479-481.
10. Buetefisch C.M., Gutierrez A., Gutmann L. Choreoathetotic movements: a possible side effect of gabapentin // Neurology. 1996; 46: 851-852.
11. Reeves A.L., So E.L., Sharbrough F.W., Krahn L.E. Movement disorders associated with the use of gabapentin // Epilepsia. 1996; 37: 988-990.
12. Norton J.W., Quarles E. Gabapentin-related dyskinesia // J. Clin. Psychopharmacol. 2001; 21: 623-624.
13. Gil-Nagel A., Gapany S., Blesi K., Villanueva N., Bergen D. Incontinence during treatment with gabapentin // Neurology. 1997; 48: 1467-1468.
14. Matsuo F., Bergen D., Faught E. et al. Placebo-controlled study of the efficacy and safety of lamotrigine in patients with partial seizures. US Lamotrigine Protocol 05 Clinical Trial Group // Neurology. 1993; 43: 2284 -2291.
15. Messenheimer J., Ramsay R.E., Willmore L.J. et al. Lamotrigine therapy for partial seizures: a multicenter, placebo-controlled, double-blind, cross-over trial // Epilepsia. 1994; 35: 113-121.
16. Schapel G.J., Beran R.G., Vajda F.J. et al. Double-blind, placebo controlled, crossover study of lamotrigine in treatment resistant partial seizures // J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry. 1993; 56: 448-453.
17. Korean Topiramate Study Group. Topiramate in medically intractable partial epilepsies: double-blind placebo-controlled randomized parallel group trial // Epilepsia. 1999; 40: 1767-1774.
18. Ben-Menachem E., Henrisksen O., Dam M. et al. Double-blind, placebo-controlled trial of topiramate as add-on therapy in patients with refractory partial seizures // Epilepsia. 1996; 37: 539-543.
19. Faught E., Wilder B.J., Ramsay R.E. et al. Topiramate placebo-controlled dose-ranging trial in refractory partial epilepsy using 200-, 400-, and 600-mg daily dosages. Topiramate YD Study Group // Neurology. 1996; 46: 1684-1690.
20. Privitera M., Fincham R., Penry J. et al. Topiramate placebo-controlled dose-ranging trial in refractory partial epilepsy using 600-, 800-, and 1,000 mg daily dosages. Topiramate YE Study Group // Neurology. 1996; 46:1678-1683.
21. Sharief M., Viteri C., Ben-Menachem E. et al. Double-blind, placebo-controlled study of topiramate in patients with refractory partial epilepsy // Epilepsy Res. 1996; 25: 217-224.
22. Tassinari C.A., Michelucci R., Chauvel P. et al. Double-blind, placebo-controlled trial of topiramate (600 mg daily) for the treatment of refractory partial epilepsy // Epilepsia. 1996; 37: 763-768.
23. Yen D.J., Yu H.Y., Guo Y.C. et al. A double-blind, placebo-controlled study of topiramate in adult patients with refractory partial epilepsy // Epilepsia. 2000; 41: 1162-1166.
24. Wang Y., Zhou D., Pauli E., Stefan H. Topiramate on ictal seizure semiology: a quantitative, randomized, low and medium dose-controlled study // Epilepsy Res. 2001; 46: 271-277.
25. Biton V., Edwards K.R., Montouris G.D. et al. Topiramate titration and tolerability // Ann. Pharmacother. 2001; 35: 173-179.
26. Sachdeo R.C., Leroy R.F., Krauss G.L. et al. Tiagabine therapy for complex partial seizures. A dose-frequency study. The Tiagabine Study Group // Arch. Neurol. 1997; 54: 595-601.
27. Uthman B.M., Rowan A.J., Ahmann P.A. et al. Tiagabine for complex partial seizures: a randomized, add-on, dose-response trial // Arch. Neurol. 1998; 55: 56-62.
28. Richens A., Chadwick D.W., Duncan J.S. et al. Adjunctive treatment of partial seizures with tiagabine: a placebo-controlled trial // Epilepsy Res. 1993; 21: 37-42.
29. Dodrill C.B., Arnett J.L., Sommerville K.W., Shu V. Cognitive and quality of life effects of differing dosages of tiagabine in epilepsy // Neurology. 1997; 48: 1025-1031.
30. Barcs G., Walker E.G., Elger C.E. et al. Oxcarbazepine placebo-controlled, dose-ranging trial in refractory partial epilepsy // Epilepsia. 2000; 41: 1597-1607.
31. Schmidt D., Jacob R., Loiseau P. et al. Zonisamide for add-on treatment of refractory partial epilepsy: a European double-blind trial // Epilepsy Res. 1993; 15: 67-73.
32. Faught E., Ayala R., Montouris G.G. et al. Randomized controlled trial of zonisamide for the treatment of refractory partial-onset seizures // Neurology. 2001; 57: 1774-1779.
33. Cereghino J.J., Biton V., Abou-Khalil B. et al. Levetiracetam for partial seizures: results of a double-blind, randomized clinical trial // Neurology. 2000; 55: 236-242.
34. Shorvon S.D., Lowenthal A., Janz D., Bielen E., Loiseau P. Multicenter double-blind, randomized, placebo-controlled trial of levetiracetam as add-on therapy in patients with refractory partial seizures. European Levetiracetam Study Group // Epilepsia. 2000; 41: 1179-1186.
35. Ben-Menachem E., Falter U. Efficacy and tolerability of levetiracetam 3000 mg/d in patients with refractory partial seizures: a multicenter, double-blind, responder-selected study evaluating monotherapy // Epilepsia. 2000; 41: 1276-1283.
36. Cramer J.A., Arrigo C., Van Hammee G., Gauer L.J., Cereghino J.J. Effect of levetiracetam on epilepsy-related quality of life. N132 Study Group // Epilepsia. 2000; 41: 868-874.
37. Betts T., Waegemans T., Crawford P. A multicentre, double-blind, randomized, parallel group study to evaluate the tolerability and efficacy of two oral doses of levetiracetam, 2000 mg daily and 4000 mg daily, without titration in patients with refractory epilepsy // Seizure. 2000; 9: 80-87.
38. Bergey G.K., Morris H.H., Rosenfeld W. et al. Gabapentin monotherapy: I. An 8-day, double-blind, dose-controlled, multicenter study in hospitalized patients with refractory complex partial or secondarily generalized seizures. The US Gabapentin Study Group 88/89 // Neurology. 1997; 49: 739-745.
39. Beydoun A., Fischer J., Labar D.R. et al. Gabapentin monotherapy: II. A 26-week, double-blind, dose-controlled, multicenter study of conversion from polytherapy in outpatients with refractory complex partial or secondarily generalized seizures. The US Gabapentin Study Group 82/83 // Neurology. 1997; 49: 746-752.
40. Gilliam F., Vazquez B., Sackellares J.C. et al. An active-control trial of lamotrigine monotherapy for partial seizures // Neurology. 1998; 51: 1018-1025.
41. Sachdeo R.C., Reife R.A., Lim P., Pledger G. Topiramate mo-notherapy for partial onset seizures // Epilepsia. 1997; 38: 294-300.
42. Schachter S.C., Vazquez B., Fisher R.S. et al. Oxcarbazepine: double-blind, randomized, placebo-control, monotherapy trial for partial seizures // Neurology. 1999; 52: 732-737.
43. Beydoun A., Sachdeo R.C., Rosenfeld W.E. et al. Oxcarbazepine monotherapy for partial-onset seizures: a multicenter, double-blind, clinical trial // Neurology. 2000; 54: 2245-2251.
44. Sachdeo R., Beydoun A., Schachter S. et al. Oxcarbazepine (Trileptal) as monotherapy in patients with partial seizures // Neurology. 2001; 57: 864-871.
45. Chadwick D., Leiderman D.B., Sauermann W., Alexander J., Garofalo E. Gabapentin in generalized seizures // Epilepsy Res. 1996; 25: 191-197.
46. Bhaumik S., Branford D., Duggirala C., Ismail I.A. A naturalistic study of the use of vigabatrin, lamotrigine and gabapentin in adults with learning disabilities // Seizure. 1997; 6: 127-133.
47. Crawford P., Ghadiali E., Lane R., Blumhardt L., Chadwick D. Gabapentin as an antiepileptic drug in man // J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry. 1987; 50: 682-686.
48. Langan Y., Duncan J.S., Sander J.W. An audit of the perceived efficacy and tolerability of gabapentin therapy in an out-patient cohort with chronic epilepsy // Eur. Neurol. 1999; 41: 111-113.
49. Thisj R.D., Kerr M.P. The outcome of prescribing novel anticonvulsants in an outpatient setting: factors affecting response to medication // Seizure. 1998; 7: 379-383.
50. Wong I.C., Chadwick D.W., Fenwick P.B., Mawer G.E., Sander J.W. The long-term use of gabapentin, lamotrigine, and vigabatrin in patients with chronic epilepsy // Epilepsia. 1999; 40: 1439-1445.
51. Beran R.G., Berkovic S.F., Dunagan F.M. et al. Double-blind, placebo-controlled, crossover study of lamotrigine in treatment-resistant generalised epilepsy // Epilepsia. 1998; 39: 1329-1333.
52. Boas J., Dam M., Friis M.L. et al. Controlled trial of lamotrigine (Lamictal) for treatment-resistant partial seizures // Acta Neurol. Scand. 1996; 94: 247-252.
53. Marciani M.G., Spanedda F., Bassetti M.A. et al. Effect of lamotrigine on EEG paroxysmal abnormalities and background activity: a computerized analysis // Br. J. Clin. Pharmacol. 1996; 42: 621-627.
54. Sander J.W., Patsalos P.N., Oxley J.R., Hamilton M.J., Yuen W.C. A randomised double-blind placebo-controlled add-on trial of lamotrigine in patients with severe epilepsy // Epilepsy Res. 1990; 6: 221-226.
55. Trenite D.G., Rentmeester T.W., Scholtes F.B. et al. Perimarketing surveillance of lamotrigine in The Netherlands: doctors’ and patients’ viewpoints // Pharm. World Sci. 2001; 23: 1-5.
56. Houtkooper M.A., Lammertsma A., Meyer J.W. et al. Oxcarbazepine (GP 47.680): a possible alternative to carbamazepine? // Epilepsia. 1987; 28: 693-698.
57. Biton V., Montouris G.D., Ritter F. et al. A randomized, placebo-controlled study of topiramate in primary generalized tonic-clonic seizures. Topiramate YTC Study Group // Neurology. 1999; 52: 1330-1337.
58. Crawford P. An audit of topiramate use in a general neurology clinic // Seizure. 1998; 7: 207-211.
59. Dooley J.M., Camfield P.R., Smith E., Langevin P., Ronen G. Topiramate in intractable childhood onset epilepsy: a cautionary note // Can. J. Neurol. Sci. 1999; 26: 271-273.
60. Tatum W.O., French J.A., Faught E. et al. Postmarketing experience with topiramate and cognition // Epilepsia. 2001; 42: 1134-1140.
61. Abou-Khalil B. Topiramate in the long-term management of refractory epilepsy. Topiramate YOL Study Group // Epilepsia. 2000; 41: S72-76.
62. Lhatoo S.D., Wong I.C., Sander J.W. Prognostic factors affecting long-term retention of topiramate in patients with chronic epilepsy // Epilepsia. 2000; 41: 338-341.
63. Tartara A., Sartori I., Manni R. et al. Efficacy and safety of topiramate in refractory epilepsy: a long-term prospective trial // Ital. J. Neurol. Sci. 1996; 17: 429-432.
64. Baker G.A., Currie N.G., Light M.J. et al. The effects of adjunctive topiramate therapy on seizure severity and health-related quality of life in patients with refractory epilepsy: a Canadian study // Seizure. 2002; 11: 6-15.
65. Singh B.K., White-Scott S. Role of topiramate in adults with intractable epilepsy, mental retardation, and developmental disabilities // Seizure. 2002; 11: 47-50.
66. Kelly K., Stephen L.J., Sills G.J., Brodie M.J. Topiramate in patients with learning disability and refractory epilepsy // Epilepsia. 2002; 43: 399-402.
67. Kellett M.W., Smith D.F., Stockton P.A., Chadwick D.W. Topiramate in clinical practice: first year’s postlicensing experience in a specialist epilepsy clinic // J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry. 1999; 66: 759-763.
68. Appleton R., Fichtner K., LaMoreaux L. et al. Gabapentin as add-on therapy in children with refractory partial seizures: a 12-week, multi-centre, double-blind, placebo-controlled study. Gabapentin Paediatric Study Group // Epilepsia. 1999; 40: 1147-1154.
69. Duchowny M., Pellock J.M., Graf W.D. et al. A placebo-controlled trial of lamotrigine add-on therapy for partial seizures in children. Lamictal Pediatric Partial Seizure Study Group // Neurology. 1999; 53: 1724-1731.
70. Elterman R.D., Glauser T.A., Wyllie E. et al. A double-blind, randomized trial of topiramate as adjunctive therapy for partial-onset seizures in children. Topiramate YP Study Group // Neurology. 1999; 52: 1338-1344.
71. Arcas J., Ferrer T., Roche M.C. et al. Hypohidrosis related to the administration of topiramate to children // Epilepsia. 2001; 42: 1363-1365.
72. Glauser T.A., Nigro M., Sachdeo R. et al. Adjunctive therapy with oxcarbazepine in children with partial seizures: The Oxcarbazepine Pediatric Study Group // Neurology. 2000; 54: 2237-2244.
73. Glauser T.A., Pellock J.M., Bebin M. et al. Efficacy and safety of levetiracetam in children with partial seizures: an open trial // Epilepsia. 2002; 43: 518-524.
74. Shimizu T., Yamashita Y., Satoi M. et al. Heat stroke-like episode in a child caused by zonisamide // Brain Dev. 1997; 19: 366-368.
75. Sheridan P.H., Jacobs M.P. The development of antiepileptic drugs for children. Report from the NIH workshop, Bethesda, Md, Feb 17–18, 1994 // Epilepsy Res. 1996; 23: 87-92.
76. Vossler D.G. Exacerbation of seizures in Lennox-Gastaut syndrome by gabapentin // Neurology. 1996; 46: 852-853.
77. Motte J., Trevathan E., Arvidsson J.F. et al. Lamotrigine for generalized seizures associated with the Lennox-Gastaut syndrome. Lamictal Lennox-Gastaut Study Group // N. Engl. J. Med. 1997; 337: 1807-1812.
78. Eriksson A.S., Nergardh A., Hoppu K. The efficacy of lamotrigine in children and adolescents with refractory generalized epilepsy: a randomized, double-blind, crossover study // Epilepsia. 1998; 39: 495-501.
79. Donaldson J.A., Glauser T.A., Olberding L.S. Lamotrigine adjunctive therapy in childhood epileptic encephalopathy (the Lennox Gastaut syndrome) // Epilepsia. 1997; 38: 68-73.
80. Janszky J., Rasonyi G., Halasz P. et al. Disabling erratic myoclonus during lamotrigine therapy with high serum level — report of two cases // Clin. Neuropharmacol. 2000; 23: 86-89.
81. Sachdeo R.C., Glauser T.A., Ritter F. et al. A double-blind, randomized trial of topiramate in Lennox-Gastaut syndrome. Topiramate YL Study Group // Neurology. 1999; 52: 1882-1887.
82. Glauser T.A., Levisohn P.M., Ritter F., Sachdeo R.C. Topiramate in Lennox-Gastaut syndrome: open-label treatment of patients completing a randomized controlled trial. Topiramate YL Study Group // Epilepsia. 2000; 41: S86-90.
83. Marson A.G., Kadir Z.A., Chadwick D.W. New antiepileptic drugs: a systematic review of their efficacy and tolerability // BMJ 1996; 313: 1169-1174.


Back to issue