Газета «Новости медицины и фармации» 19(342) 2010

На первом пленарном заседании был заслушан программный доклад I.E. Sheffer (Австралия) «Генетика эпилепсии». Только в 5 % семей с идиопатической эпилепсией установлено моногенное наследование. При этом преобладают мутации генов, имеющих отношение к вольтаж-зависимым (voltage gated, потенциал-зависимым) ионным каналам — натриевым, кальциевым, калиевым; а также к лиганд-зависимым (Ligand gated) ионным каналам, которые связаны с никотиновыми или ГАМК-рецепторами.

Среди генов, не имеющих отношение к ионным каналам, установлено значение генов GLUT1 и около десятка других генов. Также установлено эпилептогенное значение микроделеции 15q13.3.

Так называемые эпилептические энцефалопатии являются в основном моногенными. Синдром Драве (Dravet) вызывается мутацией одного из генов, кодирующего работу натриевых каналов (SCN1A). Эпилепсия, ограниченная женским полом с задержкой умственного развития (относительно новая форма эпилептической энцефалопатии), — мутированным геном PCDH19. Инфантильные спазмы — генами ARX, CDKL5. Синдром Отахара — геном STXBP1.

В остальных семьях с идиопатическими эпилепсиями имеет место комплексное (полигенное) наследование определенных (установленных) генов, не вызывающих эпилепсии, но способствующих ее возникновению.

Кроме обычного прямого наследования, чаще отмечаются спонтанные (de novo) мутации всех этих генов. Однако в конечном результате риск наследования для сибсов среди всей массы больных идиопатической эпилепсией составляет всего 10 % для генерализованных эпилепсий, 5 % — для фокальных, 8 % — для фебрильных судорог.

Выводы для практики: установление диагноза формы эпилепсии является первым шагом для планирования дальнейшего прицельного лабораторного исследования нормального или мутированного состояния конкретного (ых) генов для подтверждения диагноза, определения прогноза и риска наследования у конкретного пациента. В развитых странах существуют коммерческие лаборатории, выполняющие такие анализы.

Генетические исследования могут также быть маркерами резистентного течения эпилепсии, впервые выявленной у детей. В работе Z. Yyuqin (Китай) установлена связь между повышенной экспрессией P-gp-MDR гена лимфоцитов периферической крови и резистентностью эпилепсии.
В докладе A. Brunklaus и др. (Великобритания) сообщается, что фенотип и резистентность эпилепсии определяются не только мутированным геном, но могут различаться при различных типах этой мутации. В их исследовании это был ген SCN1A.

В работе Hung Kun-Long установлено, что позитивный результат на HLA-B*1502 у пациента является предиктором побочного действия карбамазепина в виде токсического эпидермального некроза и синдрома Стивенса — Джонсона.

J. Campistol и Plana (Испания) в своем докладе «Судороги и метаболические болезни новорожденных» отмечают, что в 20 % случаев судороги у новорожденных обусловлены врожденными метаболическими болезнями. Высока вероятность того, что при диагнозе гипоксически-ишемического поражения мозга у новорожденного в действительности может быть одна из метаболических болезней (особенно при наличии судорог). Рекомендовано проводить специальные биохимические исследования, включая определение аминокислот в ликворе.

Наравне с судорогами, поддающимися лечению витамином В6 (пиридоксин-зависимыми), могут быть пиридоксаль-фосфат-зависимые судороги, не купируемые антиэпилептическими препаратами (АЭП) и пиридоксином.

Что касается использования АЭП для лечения неонатальных судорог вообще, то, по мнению авторов, эта сфера находится вне доказательной медицины. Учитывая некоторые недостатки фенобарбитала, предлагается изучить использование топирамата и внутривенного леветирацетама.

Низкий уровень глюкозы в ликворе (гипогликорахия менее 2,2–2,5 ммоль/л), точнее, показатель «уровень глюкозы в ликворе/уровень глюкозы в плазме крови» ниже 0,45–0,5 ммоль/л, может быть признаком дефицита Glut1, согласно докладам D. DeVivo (США) и W.G. Leen et al. (Нидерланды). Лактат ликвора при этой болезни может быть снижен или быть нормальным. Glut1 является протеином, который расположен на эритроцитах и обеспечивает проникновение глюкозы через гематоэнцефалический барьер. Дефицит этого протеина вызывается спонтанной (de novo) мутацией гена SLC2A1, расположенного на хромосоме I. Клинические проявления (в большинстве случаев выявляются еще до 2-летнего возраста) характеризуются постепенно проявляющейся задержкой развития (может быть и нормальный интеллект), а в тяжелых случаях развитием неврожденной микроцефалии. Пароксизмальные состояния дебютируют в виде ранней (1–3 года) эпилепсии, чаще генерализованной (наиболее специфичны миоклонии и абсансы). Может наблюдаться картина, соответствующая вариантам эпилептической энцефалопатии. При неклассическом фенотипе (15 % из 56 наблюдений) эпилепсии нет. Специфичны неэпилептические пароксизмальные атаксии и кинезиогенные пароксизмальные дискинезии. Пароксизмы провоцируются голоданием и облегчаются приемом глюкозы (подслащенной воды).

При лечении приступов можно ожидать некоторого эффекта от приема диакарба. Кетогенную диету в ее облегченном варианте рекомендовано начинать сразу после установления диагноза. Среди 54 пациентов она была эффективна в 92 % при классическом фенотипе с эпилепсией и в 86 % случаев при неклассическом фенотипе с отставанием в развитии и неэпилептическими пароксизмами без эпилепсии. АЭП менее эффективны.

Использование более современной аппаратуры для получения магниторезонансного изображения позволяет улучшить выявление причин эпилепсии и нарушений развития в виде различных мальформаций кортикального развития (MCD) — такова тема доклада M.M. Guerreiro (Бразилия).

Прогрессу в области иммунологии посвящен постерный доклад Amer Al-Ansari et al. Авторы впервые выявили педиатрический случай VGKC-аутоимунного энцефалита, ранее диагностировавшегося только у взрослых. Данный энцефалит диагностируется при высоком титре антител к вольтаж-зависимым калиевым каналам (VGKC) и называется также LE-энцефалитом (лимбическим энцефалитом). У 13-летней девочки после непродолжительного периода головных болей и астении развился резистентный эпилептический статус без изменений на МРТ и при отсутствии обычных признаков нейроинфекции.

Доклад A.M. МсIntosh et al. (J. McMahon, L.M. Dibbens, X. Iona, J.C. Mulley, I.E. Scheffer, S.F. Berkovic) (Австралия) назывался «Вакцинация и Драве-синдром: существует ли между ними связь?». В предыдущем исследовании частью этих авторов были изучены 14 случаев так называемой вакцинальной энцефалопатии (судороги и отставание в развитии) после прививки от коклюша. У 11 из 14 детей была выявлена спонтанная (de novo), не обусловленная наследованием от родителей, мутация гена натриевых каналов SCN1A.

Для определения взаимосвязи между вакцинацией и синдромом Драве авторы провели новое исследование. Они изучили анамнез 40 больных с синдромом Драве с диагностированной мутацией гена SCN1A. Дети были разделены на две группы. В вакцинопроксимальной группе (12 детей) судороги дебютировали в первые двое суток после вакцинации в среднем возрасте 18,4 недели (SD 5,9). В вакцинодистальной группе (28 детей) средний возраст начала судорог составил 26,2 недели с большим разбросом (SD 8,1). У 3 детей из этой группы вакцинация была проведена уже на фоне дебютировавшего до прививки синдрома Драве с судорогами (что в Украине считается противопоказанием!).

Авторы не выявили разницы между двумя группами по типам мутации гена, характеристикам приступов и интеллектуальному исходу. Более того, этот исход был одинаково плохим у тех детей, которых прививали на фоне уже имевшихся судорог, и у тех, у кого судороги появились после прививки.

Выводы авторов: вакцинация может быть триггером развития синдрома Драве у тех детей, которые обречены на него из-за наличия мутации гена SCN1A. Наиболее «чувствительный» период для клинического дебюта болезни — 40 часов после вакцинации. Однако наличие этой мутации и синдрома Драве не могут являться противопоказаниями для вакцинации, так как нет доказательств того, что вакцинация влияет на исход болезни.

Естественно, в Украине не стоит следовать этим выводам в силу наличия официальных противопоказаний для прививок при резистентной эпилепсии. Тем более что в связи с отсутствием в Украине соответствующих возможностей для молекулярной генетической диагностики врач не сможет доказать следователю прокуратуры или комиссии депутатов Верховной Рады, что причиной судорог после прививки являлось наличие у ребенка мутации гена SCN1A, а не «недооценка врачом противопоказаний для прививки».

В связи с тем что в Украине педиатрами и детскими неврологами иногда назначаются антигистаминные препараты с целью уменьшения вероятности побочных эффектов от вакцинаций (так называемая прививка под прикрытием), наше внимание привлек постерный доклад T. Takano (Япония) «Повышенная склонность к фебрильным судорогам при применении антигистаминных препаратов». Причиной увеличения склонности к судорогам автор считает уменьшение количества гипоталамического нейронального гистамина при назначении антигистаминных препаратов, что ведет к нейрональному возбуждению.

Наиболее актуальным вопросом современной эпилептологии является концепция неблагоприятного влияния эпилептической активности, выявляемой на ЭЭГ, на развитие мозга. На основе этого построена концепция эпилептических энцефалопатий, а также возникает перманентная дискуссия о целесообразности «лечения электроэнцефалограммы». Последующие рецензируемые доклады (всего около десяти) прямо или косвенно отвечают на этот «основной вопрос» современной эпилептологии.

В докладе G. Holmes (США) «Ранняя эпилепсия и ее эффекты на обучение и поведение» на патофизиологической модели (крысы) изучено влияние эпилептической биоэлектрической активности на процессы обучения и поведения в развивающемся мозге. Как известно, в гиппокампе реализуется функция памяти, в наибольшей степени сохранение и воспроизведение. Авторами установлено, что экспериментально вызванные спайки в гиппокампе (путем его повреждения) отрицательно влияют на воспроизводящую функцию памяти крыс при проведении тестов.

Были приведены также данные исследования других авторов, которые отмечали увеличение ошибок при выполнении тестов на IQ (коэффициент интеллекта) на фоне спайков в мозгу людей.

Учитывая также возникающую при этом дизритмию тета-ритма, ответственного за поведение, а также то, что пик (критический период) синаптогенеза приходится на первый год жизни, автор делает вывод о том, что межприступные спайки в период развития мозга оказывают отрицательное влияние на этот (развития) процесс. При этом оговаривая, что вывод сделан с учетом того, что исследование проводилось на крысах (from the rat’s point of view). Тем более что долгосрочного влияния на мозг повзрослевших крыс после прекращения спайков не установлено.

В докладе L. Lagae (Бельгия) «Предсказывает ли классификационная структура эпилепсии тип ассоциированных когнитивных проблем?» рассматривалась связь конкретной формы эпилепсии и фокуса эпилептической активности с конкретными познавательными нарушениями.
В группе больных с впервые установленной идиопатической эпилепсией худшие средние результаты когнитивных тестов были у больных с генерализованной судорожной эпилепсией по сравнению с парциальной. При абсансной генерализованной эпилепсии такое различие с парциальной было в два раза меньше. При парциальной эпилепсии при двухсторонних очагах эпиактивности когнитивные показатели были хуже по сравнению с односторонним очагом. А при очаге слева хуже, чем при очаге справа. Однако достоверная разница (P < 0,001) была только при сравнении плохих результатов когнитивных тестов при генерализованой судорожной эпилепсии с не такими плохими показателями при парциальной эпилепсии с односторонним фокусом эпиактивности на ЭЭГ.

В другом исследовании сравнивался когнитивный уровень детей с симптоматической и идиопатической эпилепсией. При появлении приступов у больных с симптоматической эпилепсией (24 детей) у 18 уже были когнитивные нарушения. Из 36 детей с идиопатической эпилепсей когнитивные нарушения при появлении приступов были только у 7. В процессе дальнейшего наблюдения в группе больных симптоматической эпилепсией еще у двоих детей развился когнитивный дефицит. У детей с идиопатической эпилепсией «резерв» для ухудшения функций был намного больше: когнитивный дефицит сформировался еще у 10 детей. Следует отметить, что в данном наблюдении был представлен контингент детей с наиболее тяжелыми случаями эпилепсии: контроль приступов был достигнут только у 15 из 36 детей с идиопатической эпилепсией. Когнитивный дефицит при идиопатической эпилепсии развился: 1) у детей с эпилепсией, в процессе лечения которой был выявлен ее симптоматический генез; 2) у детей, эпилепсия которых оказалась резистентной к лечению; 3) при так называемых эпилептических энцефалопатиях.

Но если рассмотреть конкретные цифры по эпилептическим энцефалопатиям, то при синдроме Веста в катамнезе умственная отсталость в более старшем возрасте была диагностирована только у 50 % детей с идиопатическим синдромом Веста и у 78 % — с симптоматическим.
Фокус эпилептической активности совпадал с наличием специфических когнитивных нарушений при роландической эпилепсии (дизлексия, дизграфия, дискалькулия), нарушением тонкой моторики при фокальной лобной эпилепсии.

Профиль когнитивных нарушений (нарушение внимания) при мальротации гиппокампа, описанной P. Barsi, J. Kenеz, D. Solymosi и др. в 2000 году, отличался от профиля когнитивных нарушений (нарушения памяти) при склерозе гиппокампа в связи с наличием сопутствующих структурных изменений в префронтальной коре.

Вместе с тем когнитивные нарушения при эпилепсии определялись наличием и других сопутствующих коморбидных состояний (гиперактивность с дефицитом внимания и др.)

Вывод автора: эпилепсия и когнитивные нарушения коморбидны и мультифакториальны.

Наряду с докладами о неблагоприятном влиянии эпилепсии на психику и развитие несколько докладов было посвящено отрицательным эффектам АЭП на эти же функции мозга.

H. Ikonomidou (США) в своем докладе «Антиэпилептические препараты и развивающийся мозг» обосновывает опасность неблагоприятного воздействия АЭП на развивающийся мозг не только в период беременности при их приеме матерью, но и в первые годы жизни при их приеме самим ребенком. АЭП оказывают влияние на структуры и биохимические процессы, которые связаны как с эпилептогенезом, так и с развитием мозга, познанием-обучением, памятью, эмоциями и поведением, — ионные каналы, нейротрансмиттеры и вторичные мессенджер-системы. Докладчик считает, что механизмы неблагоприятного воздействия АЭП на мозг во внутриутробном периоде и в первые годы после рождения одинаковы: АЭП отрицательно влияют на процессы клеточной пролиферации и миграции, нейрогенез и физиологический апоптоз.

Внутриутробное воздействие АЭП не ограничивается фетальными врожденными аномалиями: одна из частей доклада представляла результаты определения коэффициента интеллекта (IQ) у детей в возрасте три года после приема АЭП их матерями на протяжении всей беременности. При использовании высоких доз АЭП отрицательный (в порядке от худшего препарата к лучшему) рейтинг среднего IQ был таким: вальпроаты (87), карбамазепин (97), дифенин (98), ламотриджин (100).

При использовании низких доз значительно меньше отрицательное влияние АЭП. Рейтинг был таким: вальпроаты (97), дифенин (98), карбамазепин (100), ламотриджин (102).

Естествен вывод автора о необходимости обоснованного назначения АЭП в раннем возрасте только при достоверной эпилепсии и об ограничении постоянного приема АЭП при фебрильных судорогах.

Что касается апоптоза, то в докладе M.M. Avadalla, S.S. Korraa (Египет) приведены данные о том, что соотношение «проапоптозные маркеры(протеины)/антиапоптозные маркеры» увеличено при впервые диагностированной идиопатической эпилепсии и уменьшается через 6 мес. на фоне достижения контроля при использовании АЭП.

Указанную тему продолжил обзорный доклад M. Mikati (США) «Эффекты АЭП на когнитивные функции и поведение». Исследования по отдельным лекарствам продемонстрировали, что все старые и новые лекарства могут в большей или меньшей степени отрицательно действовать на психические процессы. Вместе с тем отрицательные эффекты могут уменьшаться в процессе приема. Например, нарушения поведения из-за приема топирамата отмечены у 65 % детей в первые 6 мес. его приема. К 12-му месяцу прием топирамата вызывал нарушения поведения только у 43 % пациентов. Процент детей, у которых топирамат вызывал нарушение концентрации внимания, сократился с 38 % в первые три месяца приема до 4 % при контроле в 6 и 12 месяцев.

Большей практической ценностью обладают исследования по сравнению побочных действий различных препаратов. Фенобарбитал оказался более «вредным», чем карбамазепин, вальпроат и фенитоин (дифенин) по влиянию на коэффициент интеллекта (в катамнезе после длительного приема), на память, концентрацию внимания. Топирамат был худшим по отрицательному влиянию на школьные оценки по математике и функции префронтальной лобной коры. Вальпроаты, дифенин и карбамазепин существенно не отличались по умеренному отрицательному влиянию на академические достижения (учебу), концентрацию внимания. Из трех вышеперечисленных лекарств вальпроаты менее других отрицательно влияли на память.

Установлены механизмы отрицательного действия антиэпилептических лекарств, прежде всего на развивающийся мозг: фенитоин (дифенин), фенобарбитал, диазепам, клоназепам, вальпроаты и вигабатрин в экспериментах на крысах вызывают нейродегенерацию и смерть нейронов; ГАМКергические препараты могут перевозбуждать нейроны; возможны нарушения нейрогенеза.

Впрочем, и эпилептические приступы, хотя и не сопровождаются потерей нервных клеток, но оказывают повреждающее действие на развивающийся мозг. Повторные приступы тоже неблагоприятно воздействуют на нейрогенез, а также на синаптогенез, функции синапсов и т.д.

В докладе R. Riikonen (Финляндия) «Инфантильные спазмы, вигабатрин, дефекты полей зрения» для предупреждения указанного осложнения от отсутствующего у нас вигабатрина предлагается использовать препараты таурина и солнцезащитные очки.

Несколько докладов касалось того, влияет ли своевременная диагностика и раннее начало лечения на исход т.н. эпилептических энцефалопатий.

Постерный доклад Kumada et al. (Япония) по лечению инфантильных спазмов малыми дозами синтетического АКТГ показал их безопасность, однако отмечался только временный их эффект, без влияния на исход в виде выраженного когнитивного дефицита. Однако исследование проводилось только у тех детей, у которых уже до дебюта приступов имелась грубая органическая патология мозга с выраженной задержкой развития.

С другой стороны, в ряде докладов отмечено существование доброкачественной формы Вест-синдрома с быстрым эффектом от применения АЭП и благоприятным исходом, не обязательно связанным с использованием АЭП.

Название доклада B. Сeulemans et al. (Бельгия) «Раннее оптимальное лечение не оказывает существенного влияния на исход в виде нарушения развития у детей с синдромом Драве» не требует комментариев.

Общий вывод состоявшихся дискуссий заключался в том, что «ЭЭГ лечить не следует», а нужно лечить те состояния, которые скрываются за измененной ЭЭГ.

Докладов по лечению других форм эпилепсии, интересных для практического врача, было мало.

Так, Zubcevic Smail и др. (Сараево, Босния) в своем докладе «Факторы, влияющие на отмену противоэпилептической терапии у детей с парциальными эпилептическими приступами» отмечали рецидивы после отмены антиэпилептической терапии у 39 % из 93 маленьких детей со сложными парциальными приступами. Средний возраст больных при установлении диагноза составлял 69 месяцев (95 % детей было в возрасте от 59 до 78 месяцев). Вторичная генерализация парциального приступа отмечалась у 63,5 % детей. Период между последним приступом и отменой лекарства составлял в среднем 37 мес. (95 % — от 34 до 38 мес.). Продолжительность периода постепенной отмены АЭП составила в среднем 8 мес.

Длительность ремиссии после отмены АЭП до возобновления приступа составила в среднем 9,8 мес. (95 % — от 7,6 до 12,0 мес.). Хорошими прогностическими признаками было отсутствие структурных мозговых изменений по данным МРТ, быстрый положительный эффект на первое назначение АЭП. Плохие признаки — наличие изменений на ЭЭГ при отмене АЭП, возраст до 3 лет при установлении диагноза.

Большая продолжительность «светлого» периода между последним приступом и отменой терапии, а также большая продолжительность периода постепенной отмены АЭП не влияли в лучшую сторону на вероятность рецидива.

Несомненный практический интерес для украинских врачей представляет постерный доклад J.M. Wilmshurst et al. (Южная Африка, Швеция) о пероральном приеме больших доз фенобарбитала для купирования рефракторного эпилептического статуса на фоне традиционного внутривенного введения бензодиазепина и/или фенитоина (дифенина) при их неэффективности.

Материал для доклада был получен вследствие драматической ситуации в виде временного (двухлетнего) отсутствия фенобарбитала для внутривенного введения в Южной Африке. В Украине отсутствие фенобарбитала для внутривенного введения и других противоэпилептических препаратов для купирования судорог, подпадающих под юридическое определение «психотропные», является не временным, а постоянным в связи с национальными особенностями антинаркотического законодательства. Эти препараты будут отсутствовать и дальше, так как народные депутаты до сих пор не хотят принимать участие в постоянной Всеукраинской благотворительной врачебной акции для кандидатов в депутаты Верховной Рады по определению их умственного развития (коэффициента интеллекта). Эта акция была начата нами перед предыдущими парламентскими выборами с целью коррекции интеллектуального дефицита украинского антинаркотического законодательства (cм. http://docbit.ua.iatp.net).

Начальная разовая доза фенобарбитала при введении через зонд составляла 20 мг/кг веса. У всех 16 детей в возрасте от 9 дней до 14 лет (в среднем 5 мес.) контроль приступов был достигнут в течение 1–4 часов. Максимальная тотальная доза на протяжении короткого периода доводилась до 80 мг/кг веса при недостаточной концентрации препарата в крови по данным его мониторинга. Следует контролировать артериальную гипотензию и дыхательную депрессию при комбинации с бензодиазепинами.

В связи с этим опыт назначения некоторыми отечественными медиками доступных капель фенобарбитал-содержащего барбовала в отличие от «уголовно преследуемого» фенобарбитала для купирования судорог у детей хотя и отражает правильную идею, но не выдерживает критики из-за несопоставимости дозировок.

Только теоретический интерес для украинских врачей представляет информация и доклады на конгрессе по сравнению ректального диазепама и нового препарата для купирования судорог — буккального (введение за щеку с помощью специального дозатора) мидазолама, так как это тоже бензодиа­зепин, приравненный нашим законодательством к тяжелым наркотикам. Из-за этого ректальный диазепам доступен для пациентов во всем мире, кроме Украины, из-за этого нашим пациентам будет недоступен и буккальный мидозалам.

Сохранение значительного количества случаев резистентной эпилепсии, несмотря на появление новых АЭП, является причиной совершенствования кетогенной диеты, использованию которой было посвящено несколько докладов. Фирмой Nutricia был проведен сателлитный симпозиум по их продукту KetoCal с классическим соотношением жиры/протеины 4 : 1. Вместе с тем J. Nathan (Индия) в своем докладе сообщил, что используемая им кетогенная диета с соотношением меньше чем 4 : 1 и даже меньше чем 3 : 1 не менее эффективна, чем классическая, и более безопасна из-за меньшего содержания насыщенных жиров.