Інформація призначена тільки для фахівців сфери охорони здоров'я, осіб,
які мають вищу або середню спеціальну медичну освіту.


Підтвердіть, що Ви є фахівцем у сфері охорони здоров'я.

"News of medicine and pharmacy" 20 (346) 2010

Back to issue

Эффективность сочетанной антигипертензивной терапии с применением олмесартана Обзор ведущих исследований ADIS


Summary

Артериальная гипертензия — основной фактор риска кардиоваскулярных заболеваний (Kannel, 1996); распространенность этой патологии в мире достигает показателя в 1 миллиард человек (Chobanian et al., 2003). Кроме того, существует прямая связь между уровнем артериального давления (АД) и риском смерти от ишемической болезни сердца и инсульта; этот риск каждый раз удваивается при повышении систолического АД на 20 мм рт.ст., а диастолического — на 10 мм рт.ст. (Chobanian et al., 2003). Поэтому, в соответствии с современными американскими и европейскими рекомендациями, целевое АД при терапии гипертензии составляет 140/90 мм рт.ст. и 130/80 мм рт.ст. для пациентов группы повышенного риска, которые страдают сахарным диабетом или хроническим заболеванием почек (ХЗП) (Chobanian et al., 2003; Mancia et al., 2007).

Несмотря на четкое определение обоснованных целевых показателей АД, количество пациентов, которые их достигают, является субоптимальным (Ong et al., 2007). Использование одного антигипертензивного препарата часто является недостаточным для достижения целевого АД, и большинству пациентов придется назначать два и более препарата разных классов, с тем чтобы достичь упомянутых целевых значений (Cushman et al., 2002; Chobanian et al., 2003; Mancia et al., 2007). Ряд важных факторов, связанных с субоптимальным контролем АД, зависит от врачей, в частности, неспособность подобрать адекватную дозу препарата при монотерапии и/или назначить дополнительные препараты, если они показаны (Hyman & Pavlik, 2000). В рекомендациях JNC 7 приводится терапевтический алгоритм для лечения пациентов, у которых монотерапия недостаточно эффективна: после назначения одного препарата титруют его дозу, затем пошагово добавляют второй и/или третий препарат, с тем чтобы достичь целевого АД (Chobanian et al., 2003). Более того, комбинированная терапия двумя или большим количеством препаратов является терапией первой линии в лечении пациентов с повышением систолического АД более чем на 20 мм рт.ст., а диастолического — более чем на 10 мм рт.ст. от целевых значений; это также касается лиц с диабетом и ХЗП (Chobanian et al., 2003). Сочетание препаратов различных классов с комплементарными механизмами действия представляет собой рациональный подход к комбинированной терапии, который позволяет улучшить антигипертензивную эффективность и уменьшить частоту побочных эффектов (ПЭ), так как применяются меньшие дозы препаратов (Mourad et al., 2004; Barrios et al., 2007).

Блокаторы рецепторов ангиотензина II (БРА) представляют собой антигипертензивные препараты, действие которых реализуется через блокирование ренин-ангиотензиновой системы (РАС). Гипотензивные эффекты БРА могут быть еще больше усилены добавлением тиазидных диуретиков, таких как гидрохлоротиазид (ГХТ), что делает АД более зависимым от ангиотензина II путем непрямой активации РАС (Kjeldsen et al., 2005). Данные клинических исследований показали, что комбинированная терапия БРА + ГХТ позволяет добиться большей эффективности антигипертензивной терапии по сравнению с эффективностью обоих препаратов в отдельности, что в результате приводит к увеличению числа пациентов, достигающих целевого АД (Benz et al., 1998; Kochar et al., 1999; Schmidt et al., 2001; Waeber et al., 2001; Lacourciere & Martin, 2002), и повышению безопасности лечения (Law et al., 2003).

Олмесартана медоксомил является пер­оральным пролекарством олмесартана, непептидным БРА, который, как было показано, обеспечивает приемлемую гипотензивную эффективность, сравнимую с β-блокаторами, ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ), блокаторами кальциевых каналов (БКК) и другими БРА (Chrysant et al., 2003; Oparil et al., 2001; Stumpe & Ludwig, 2002). Более того, длительный период полураспада олмесартана гарантирует его эффективность в течение 24 часов, что позволяет принимать препарат один раз в сутки (Brunner et al., 2003; Smith et al., 2005; Brunner & Arakawa, 2006). Одной из наиболее молодых используемых комбинаций является комбинация олмесартан + ГХТ; клинические исследования указывают на то, что эта терапия обеспечивает эффективный и безопасный контроль АД у лиц с гипертензией (Ball et al., 2001; Barrios et al., 2007). Более того, показано, что такая сочетанная терапия эффективно снижает систолическое давление до показателей ≤ 140 мм рт.ст. (Neutel et al., 2006), что часто более сложно, чем редукция диастолического давления.

В этой статье содержатся краткие описания ключевых исследований, в которых изучалась сочетанная терапия олмесартаном и ГХТ, а также обзорные материалы, касающиеся использования этой комбинации в клинической практике. Доказательные данные обсуждаемых исследований указывают на то, что сочетанная терапия олмесартаном и ГХТ является действенной клинической опцией для пациентов, у которых монотерапия не позволяет достичь ожидаемых результатов, или терапией первой линии у лиц группы высокого риска, которые, например, страдают диабетом или ХЗП.

Оценка эффективности сочетанной антигипертензивной терапии олмесартаном медоксомилом и гидрохлоротиазидом

S.G. Chrysant, M.A. Weber, A.C. Wang et al.

Введение

Для адекватного контроля АД большинству пациентов требуется более одного антигипертензивного препарата. Исследования указывают на то, что блокада ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) препаратами ИАПФ или БРА приводит к эффективному снижению АД и защищает сердце и почки (т.н. кардиоренальная защита). Кроме того, ГХТ — тиазидный диуретик, который часто применяется в сочетании с другими препаратами, включая БРА.

Цель

Сравнить антигипертензивную эффективность и без­опасность сочетанной терапии олмесартаном и ГХТ с монотерапией каждым препаратом в отдельности при лечении лиц с гипертензией.

Методы

Мультицентровое двойное слепое рандомизированное плацебо-контролируемое исследование, которое проводилось в 48 центрах США. В течение 4-недельного периода плацебо 502 пациента с гипертензией (диастолическое АД в положении сидя (ДАДс) — 100–115 мм рт.ст.) были случайным образом распределены на группы, в которых пациенты принимали плацебо, олмесартан (10, 20 или 40 мг в день), ГХТ (по 12,5 мг или 25 мг) или сочетание олмесартан + ГХТ (во всех возможных комбинациях доз, применявшихся в группах монотерапии).

Процентное соотношение мужчин и женщин составило 55,6/44,4 % соответственно, средний возраст — 53 года, а среднее АД в положении сидя (АДс) — 151,9–156,6/102,6–104,4 мм рт.ст. Первичной конечной точкой в отношении эффективности считали изменения среднего ДАДс через 8 недель (применялся протокол LOCF). Вторичные исходы включали изменения базового показателя систолического АД в положении сидя (САДс) и стоя (САДст), диастолического АД стоя (ДАДст) на 8-й неделе терапии; процент лиц, отвечающих на терапию (ДАДс < 90 мм рт.ст. или уменьшение этого показателя на 10 и более мм рт.ст. по сравнению с исходным) на 8-й неделе; и процент пациентов, которые достигают ДАДс < 90 мм рт.ст. или САДс < 140 мм рт.ст.

Результаты

На 8-й неделе снижение показателей АДс для комбинации олмесартан + ГХТ варьировало в диапазонах 17,4/13,5–26,8/21,9 мм рт.ст. (рис. 1). Все варианты комбинации олмесартан + ГХТ обеспечивали существенное снижение АДс дозозависимым образом по сравнению с плацебо. Более того, было показано, что комбинационная терапия эффективней влияла на уменьшение показателей САДс и ДАДс к 8-й неделе лечения, чем какой-либо из исследуемых вариантов монотерапии. Терапия олмесартаном в дозе 40 мг и ГХТ в дозе 25 мг приводила к наиболее выраженному снижению ДАДс.

Процент лиц, отвечающих на терапию (через 8 недель), приведен на рис. 2. Статистический анализ не проводился, однако частота ответов на комбинированное лечение была значительно выше (77,1–92,3 %), чем при монотерапии (57,8 и 68,9 %) или в группе плацебо (38,1 %). Подобным образом частота адекватного контроля как систолического, так и диастолического АД была выше среди лиц, получавших комбинированную терапию, с показателями, варьирующими в пределах 57,1–79,5 % для ДАДс и 60–87,2 % для САДс. Комбинация олмесартан 40 мг + ГХТ 25 мг оказалась наиболее эффективной в отношении частоты ответов, степени контроля ДАДс, САДс (92,3, 79,5 и 87,2 % соответственно). Частота связанных с лечением нежелательных событий была примерно одинаковой во всех группах (57,1 % для плацебо, 51,1 % для монотерапии ГХТ, 49,6 % для монотерапии олмесартаном и 57,1 % для комбинированной терапии). Большинство нежелательных реакций были слабо- или средневыраженными и могли иметь отдаленное или непрямое отношение к проводимой терапии. Комбинированная терапия не ассоциировалась с существенным ухудшением нарушенной почечной функции, концентрации мочевой кислоты, уровня печеночных ферментов или частоты отмены терапии в связи с нежелательными реакциями.

Ключевые моменты

1. Сочетанная терапия БРА олмесартаном и диуретиком ГХТ обеспечивает большую гипотензивную эффективность, чем монотерапия любым из упомянутых препаратов, у лиц с гипертензией. Гипотензивный эффект зависит от дозы.

2. Комбинация олмесартан + ГХТ обеспечивает наибольшее снижение АД и самую высокую частоту ответов на терапию.

3. Переносимость терапии олмесартан + ГХТ подобна таковой для плацебо.

4. Повышенная антигипертензивная эффективность и высокий профиль безопасности предполагают применение меньших доз олмесартана и ГХТ, что может улучшить комплайенс.

Добавление гидрохлоротиазида к олмесартану дозозависимо улучшает суточное артериальное давление и частоту ответов на терапию у лиц с мягкой и среднетяжелой гипертензией

L. Sellin, J. Stegbauer, P. Laeis et al.

Введение

Оценка АД путем 24-часового амбулаторного мониторинга (АМД) является более надежной, чем конвенциональная оценка АД, потому что этот метод позволяет избежать «эффекта белого халата» и является более надежным предиктором кардиоваскулярного риска и повреждения органов-мишеней. БРА олмесартан имеет длительный период полувыведения, что объясняет его эффективность в течение суток. Несмотря на это, монотерапия гипертензии часто не позволяет добиться эффективного контроля АД в течение суток.

Цели

Первичной целью исследования была оценка дневной (с 6 часов утра до 10 часов вечера) гипотензивной эффективности добавления ГХТ в дозе 12,5 и 25 мг к терапии олмесартаном в дозе 20 мг среди пациентов с эссенциальной гипертензией, которую не удается контролировать (ДАД выше 90 мм рт.ст.) монотерапией олмесартаном.

Также изучался эффект комбинированной терапии на контроль АД в ночное время и в течение суток.

Пациенты и методы

Это мультицентровое двойное слепое рандомизированное исследование (фаза 3) проводилось в 43 центрах Германии, Польши и Чехии. В нем приняли участие 535 пациентов. После 2-недельного вводного периода плацебо пациенты с эссенциальной гипертензией (ДАД 100–115 мм рт.ст.; САД > 150 мм рт.ст. и среднее ДАД в течение дня > 84 мм рт.ст., причем 30 % времени в течение дня ДАД > 90 мм рт.ст.) получали 4-недельную односторонне слепую терапию олмесартаном в дозе 20 мг в день. После фазы монотерапии пациенты, которые не достигли целевых показателей АД, были случайным образом распределены, с тем чтобы получать олмесартан + плацебо или комбинацию олмесартан + ГХТ в дозе 12,5 или 25 мг в день (в этой фазе ни врач, ни пациент не знали, какую именно комбинацию они назначают/принимают (двойной слепой метод)). Таким образом, во время двойной слепой фазы все пациенты получали олмесартан 20 мг. Исходные показатели были следующими: средний возраст пациентов — 53,2 года, средний индекс массы тела — 28 кг/м2, среднее ДАДс — 101,2 мм рт.ст., средняя длительность заболевания — 7,2 года, и примерно 21 % продолжали курить. Первичной конечной точкой считали изменение ДАД после 8 недель двойной слепой терапии, которое определяли путем 24-часового АМД. Вторичные исходы включали изменения САД после 8 недель двойной слепой терапии, изменения САД и ДАД в течение суток и в ночное время (с 10 часов вечера до 6 часов утра) и процент пациентов, которые отвечали на терапию (среднее дневное ДАД < < 85 мм рт.ст.). Также оценивали SI (от англ. smoothness index — отношение среднего эффекта препарата за 24 часа к стандартному отклонению от среднего почасовых эффектов).

Результаты

После 8 недель двойной слепой терапии отмечалось уменьшение дневного АД во всех трех группах. Добавление ГХТ в дозах 12,5 и 25 мг приводило к большему снижению дневного АД по сравнению с плацебо. Добавление ГХТ в дозах 12,5 и 25 мг во время двойной слепой фазы было ассоциировано со значительно более выраженным снижением суточного ДАД и САД по сравнению с плацебо (рис. 1). Кроме того, снижение суточного ДАД и САД было значительно более выраженным на фоне приема ГХТ в дозе 25 мг по сравнению с 12,5 мг.

Более выраженное по сравнению с плацебо снижение ночного АД отмечалось в обеих группах, принимавших ГХТ (12,5 и 25 мг). Аналогичным образом частота ответов на терапию была выше в группах ГХТ 12,5 и 20 мг, чем в группе плацебо (57,6, 69,5 и 48,3 % соответственно). ДИ для комбинации олмесартан + плацебо составил 1,0 и 0,99 для САД и ДАД соответственно. Эти цифры улучшились до 1,16 и 1,08 для ГХТ 12,5 мг и 1,49 и 1,18 для ГХТ 25 мг соответственно.

Ключевые моменты

1. Сочетанная терапия ГХТ (12,5 или 25 мг) позволяет достичь дополнительного снижения дневного АД у пациентов с мягко- или средневыраженной гипертензией, у которых монотерапия олмесартаном в дозе 20 мг не позволяет добиться адекватного контроля АД.

2. Добавление ГХТ к олмесартану значительно увеличивает снижение суточного АД, а это означает, что сочетанная терапия олмесартаном и ГХТ позволяет добиться эффективного суточного контроля АД.

3. Повышение дозы ГХТ с 12,5 до 25 мг позволяет еще в большей мере улучшить суточный контроль АД.

Применение схемы лечения артериальной гипертензии на основе олмесартана медоксомила

J.M. Neutel, D.H.G. Smith, M.A. Weber et al.

Введение

Известно, что снижение АД у лиц с гипертензией уменьшает риск инвалидизации и смерти. Тем не менее достижение рекомендуемых целевых показателей АД (менее 140/90 мм рт.ст. для лиц с неосложненной гипертензией и 130/80 мм рт.ст. для пациентов с сопутствующей патологией, например сахарным диабетом) остается субоптимальным, что диктует необходимость совершенствования терапии для адекватного контроля АД. Несмотря на то, что в опубликованных руководствах по лечению гипертензии советуют применять пошаговый алгоритм лечения (stepped-care), эффективность подхода «лечить до цели» (treat-to-goal) представляется малопонятной и недостаточно изучена.

Цель

Оценка клинической эффективности основанных на олмесартане схем лечения мягко- и средневыраженной гипертензии.

Методы

Это мультицентровое открытое исследование длительностью 24 недели проводилось в 21 центре. После 4-недельного вводного периода плацебо пациентам (n = 201) с мягко- и средневыраженной гипертензией назначали олмесартан в дозе 20 мг в день, при этом целевое АД к концу исследования определили как ≤ ≤ 130/85 мм рт.ст. Если АДс было более 130/85 мм рт.ст., дозу олмесартана поднимали до 40 мг и продолжали лечение в течение 4 недель; затем с интервалами в 4 недели пошагово добавляли к терапии ГХТ 12,5 мг/день, ГХТ 25 мг/день, амлодипин 5 мг/день и амлодипин 10 мг/день. Пациенты, достигшие целевого АД, покидали исследование. Исходные данные пациентов: мужчин — 65 %, женщин — 35 %, средний возраст — 52,9 года, а среднее АД — 161,2/96,6 мм рт.ст. Среди 197 пациентов, включенных в «эффективную» когорту, 156 назначили олмесартан в дозе 40 мг, 123 (62,4 %) дополнительно получали ГХТ 12,5 мг, 78 (39,6 %) — ГХТ 25 мг, 49 (24,9 %) — амлодипин 5 мг/день и 22 (11,2 %) — амлодипин 10 мг/день. Таким образом, большинству пациентов (62,4 %) требовалось назначение ГХТ для достижения целевого АД. Первичной конечной точкой был процент пациентов, достигших АДс ≤ ≤ 140/90 мм рт.ст. и АДс ≤ 130/85 мм рт.ст. Другие конечные точки включали число пациентов, достигших индивидуальных целевых показателей ДАДс (≤ 90 и ≤ 85 мм рт.ст.) и САДс (≤ 140 и ≤ 130 мм рт.ст.); число пациентов, у которых отмечался ответ в виде снижения ДАДс (< 90 мм рт.ст. и/или снижение этого показателя на 10 и более мм рт.ст. от исходного); и средние изменения ДАДс и САДс.

Результаты

Через 8 недель монотерапии олмесартаном (20–40 мг/день) 58,7 и 35,2 % пациентов достигли целевых показателей ≤ 140/90 мм рт.ст. и ≤ 130/85 мм рт.ст. соответственно. Более того, дополнительное назначение ГХТ (12,5 и 25 мг) значительно повысило процент пациентов, достигших показателя АД ≤ 140/90 мм рт.ст. (83,2 %) и ≤ 130/85 мм рт.ст. (69,3 %) (рис. 1А). В конце 24-й недели периода активного лечения 93,3 и 87,7 % пациентов достигли целевых показателей ≤ 140/90 мм рт.ст. и ≤ 130/85 мм рт.ст. соответственно (рис. 1В).

Наблюдалось также улучшение индивидуальных показателей ДАДс и САДс на фоне ступенчатой терапии олмесартаном. На 8-й неделе 81,6 и 65,9 % пациентов достигли целевых показателей ДАДс (90 и 85 мм рт.ст. соответственно) и САДс (61,5 и 39,1 % для 140 и 130 мм рт.ст. соответственно). Диастолический ответ был отмечен у большинства пациентов на 8-й (83,8 %), 16-й (96,1 %) и 24-й (97,2 %) неделях. В ходе исследования было показано, что ступенчатая терапия олмесартаном приводит к снижению АДс (рис. 2). Добавление ГХТ и амлодипина пациентам, не достигшим целевого АД, приводило к снижению ДАДс и САДс.

Схемы лечения, основанные на олмесартане, которые применялись в данном исследовании, в целом переносились хорошо. За время исследования возникшие в ходе терапии нежелательные реакции имели место примерно у 39 % пациентов; большинство из них были слабо- и средневыраженными и могли не быть связаны или иметь отдаленное отношение к проводимой терапии.

Ключевые моменты

1. В реальной жизни подход «лечить до цели» с применением олмесартана в дозе 20 мг/день как средства инициальной терапии обеспечивает эффективный контроль АД у большинства пациентов с мягко- и средневыраженной гипертензией.

2. Многим пациентам требуется добавление тиазидного диуретика (ГХТ в дозе 12,5 или 25 мг) или ГХТ и БКК (амлодипин 5 или 10 мг), с тем чтобы достичь целевых значений АД. Однако добавление этих препаратов существенно не повышает частоту нежелательных лекарственных реакций.

3. Этот алгоритм терапии может использоваться для достижения более «жестких» целевых показателей АД ≤ 130/85 мм рт.ст., он может быть полезен в реальной клинической практике для лечения пациентов с гипертензией группы высокого риска, например тех, которые страдают диабетом.



Back to issue