Інформація призначена тільки для фахівців сфери охорони здоров'я, осіб,
які мають вищу або середню спеціальну медичну освіту.

Підтвердіть, що Ви є фахівцем у сфері охорони здоров'я.

International neurological journal 7 (37) 2010

Back to issue

Пренатальная диагностика туберозного склероза — новые возможности в развитии перинатальной неврологии в Украине

Authors: Кириллова Л.Г., Шевченко А.А., Лисица В.В., Силаева Л.Ю., ГУ «Институт педиатрии, акушерства и гинекологии АМН Украины»

Categories: Neurology

print version


Summary

В статье изложены современные взгляды на проблему редкой и серьезной генетической полисистемной патологии — туберозного склероза. Представлено описание клинического случая пациента с туберозным склерозом, проходившего обследование и лечение в клинике детской психоневрологии ГУ «ИПАГ АМН Украины», и даны рекомендации по ведению данной патологии.


Keywords

Туберозный склероз, рабдомиома, пренатальная диагностика, дети.

Согласно классификации мальформаций развития коры, туберозный склероз относится к группе врожденных пороков, возникающих вследствие нарушений нейрональной пролиферации и дифференциации. В 3–4 месяца внутриутробного развития происходит закладка и других тканей организма. Следовательно, воздействие патогенного фактора или реализация генной мутации на этом этапе вызывает повреждение нескольких органов, что может быть определено при ультразвуковом обследовании беременной. Пренатально заподозренная патология позволяет избрать правильную тактику ведения родов, организовать пристальное наблюдение за состоянием ребенка с первых дней его жизни и своевременно назначить необходимую терапию.

Туберозный склероз (болезнь Бурневилля) является редким генетическим заболеванием, характеризующимся полисистемностью поражения. Туберозный склероз был впервые описан в 1862 году немецким патологом Фридрихом фон Реклингхаузеном, работающим в качестве ассистента профессора Рудольфа Вирхова в Институте патологической анатомии в Берлине. Реклингхаузен представил сердце умершего вскоре после рождения младенца с несколькими опухолями и назвал их миомами. У этого же ребенка был отмечен кортикальный «склероз» мозга. По всей видимости, это были сердечные рабдомиомы и кортикальные туберсы. В 1880 году известный французский невролог Дезире-Маглуар Бурневилль детализировал выявленные патологические данные и впервые применил термин «туберозный склероз». Исследуя заболевание молодого человека, характеризующееся эпиприпадками, гемиплегией, задержкой умственного развития, а также наличием почечных опухолей, Бурневилль определил данную патологию как «туберозный склероз церебральных волокон». У этого же пациента впервые была описана сыпь на носу, щеках и лбу, появившаяся в подростковом возрасте [9, 29].

В результате многолетних исследований в 1998 году Согласительной комиссией по туберозному склерозу были приняты диагностические критерии данного заболевания. Для постановки диагноза необходимо наличие 3 признаков: полиморфных припадков, резистентных к медикаментозной терапии, изменений со стороны кожи и прогрессирующей задержки психоречевого и двигательного развития [2, 9].

В настоящее время туберозный склероз, или болезнь Бурневилля, относят к генетически детерминированным заболеваниям. Отмечается два варианта поражения генов. Первый вариант туберозного склероза развивается при мутации гена, расположенного в хромосоме 9q34 — в участке 34 длинного плеча хромосомы 9 (туберозный склероз 1-го типа — TSC1, кодирует белок гамартин, открыт в 1987 году), второй — в связи с мутацией другого гена на хромосоме 16р13 — в участке 13 короткого плеча хромосомы 16 (туберозный склероз 2-го типа — TSC2, кодирует белок туберин, открыт в 1992 году) [11, 38]. Известно, что мутация перечисленных генов является основой для развития гиперпластических процессов в связи со снижением синтеза белков гамартина и туберина, которые в норме подавляют опухолевый рост в организме и недостаточно вырабатываются у больных с туберозным склерозом. Мозаицизм туберозного склероза встречается тогда, когда только часть клеток организма пациента содержит мутации в генах TSC1 или TSC2. Пациенты с мозаичным генотипом могут иметь полный спектр симптомов туберозного склероза [31]. Существуют исследования по сравнению спорадических случаев мутации в гене TSC1 и спорадических случаев мутации в гене TSC2. В частности, в последнем случае отмечалась тенденция к более грубому фенотипу с высокой частотой умственной отсталости и судорог, более распространенным поражением почек и более выраженными ангиофибромами на лице. С другой стороны, некоторые миссенс-мутации в гене TSC2 могут передаваться и ассоциироваться с умеренной клинической картиной заболевания [40].

Туберозный склероз наследуется по аутосомно-доминантному типу с варьирующей экспрессивностью и почти 100% пенетрантностью. Как спонтанная мутация заболевание встречается в 60–70 % случаев (ни один из родителей не имеет данной патологии); при наличии туберозного склероза у одного из родителей вероятность его возникновения у ребенка составляет 50 % [5, 30, 33].

Трудно судить о частоте заболевания туберозным склерозом, так как в клиниках основным диагнозом зачастую выступает симптоматическая эпилепсия или задержка развития. Согласно оценкам экспертов, туберозный склероз отмечается у 2 миллионов человек во всем мире, с одинаковой частотой во всех расах [5, 30, 33, 39].

Она выше у детей, составляя максимум у не достигших 5-летнего возраста. Границы диапазона распространенности заболевания в детстве варьируют от 1 на 6800 до 1 на 17 300 [39].

Среди наиболее распространенных причин смерти у больных с туберозным склерозом следует выделить эпилептический статус, бронхопневмонию и почечную недостаточность [34].

Данная патология характеризуется бугорковоподобными разрастаниями в веществе головного мозга, а также в коже, почках, глазах, легких, сердце, костях. Вероятной причиной опухолеобразования считается трансформация ряда клеточных элементов в так называемые РЕС-клетки (эпителиоидные мышечные клетки), характерной чертой которых являются нарушения митохондриального аппарата [24]. Характерные новообразования и изменения кожи лица, туловища, конечностей и глазного дна могут быть учтены при начальной диагностике [35].

Классической клинической триадой туберозного склероза являются припадки судорог, умственная отсталость и специфическая сыпь на лице [30, 33].

Частота эпилептических припадков при туберозном склерозе варьирует от 70 до 90 %. Встречаются разные типы эпиприпадков, и выявлена их определенная зависимость от возраста больных. Например, инфантильные спазмы являются более характерными для детей первого года жизни, парциальные припадки теменно-затылочной локализации возникают у детей до 2-летнего возраста, а позднее возникают припадки с локализацией очага в височной и лобной областях. У большинства пациентов с генерализованными припадками данные ЭЭГ и видеомониторинга выявляют фокальное или мультифокальное начало припадков. У многих больных наблюдается корреляция электроэнцефалографического очага с мальформациями коры (бугорками), выявляемыми при нейровизуализации [3, 5, 7, 23, 33].

Некоторыми авторами отмечено, что эпиприпадки встречаются у всех больных с нарушением интеллекта и у 70 % пациентов без нарушений [2, 8, 9]. Отличительной чертой эпилептических припадков при туберозном склерозе является резистентность. Именно поэтому во время Международного симпозиума «Резистентные формы эпилепсий и эпилептические энцефалопатии у детей», проходившего в Донецке 30–31 октября 2008 года, доклад Паоло Куратоло, который в настоящее время является одним из экспертов по вопросам туберозного склероза в Европе, был посвящен анализу особенностей эпиприпадков при данной патологии. Профессор П. Куратоло отметил, что более чем у 65 % пациентов эпилептические припадки при туберозном склерозе начинаются в возрасте до одного года, при этом треть случаев представлена инфантильными спазмами, а в 60 % случаев формируется фармакорезистентность. Парциальные приступы чаще возникают в дебюте заболевания и с течением времени трансформируются или наблюдаются параллельно со спазмами. В возрасте 2–5 лет в клинической картине могут появляться сложные парциальные припадки и дроп-атаки. Для лечения в качестве препарата первой линии выбора используется вигабатрин в дозе 50–100 мг/кг в сутки, а другими эффективными препаратами могут служить леветирацетам и топирамат. Обращено внимание, что более чем у половины больных имеют место и другие изменения в виде снижения интеллекта — в 55 % случаев, синдрома дефицита внимания и гиперактивности — в 30 % , аутизма — в 28 % [3].

Умственная отсталость различной степени выраженности выступает вторым по частоте клиническим проявлением при туберозном склерозе, отмечается у 50–85 % пациентов. В 2/3 случаев интеллектуальная недостаточность является глубокой (IQ < 21), у 50 % наблюдаются трудности в обучении [27]. Одними из основных причин умственной отсталости являются судороги, возникающие на первом году жизни, и недостаточный медикаментозный контроль над эпилептическими припадками [39]. Еще одна причина — наличие корковых гамартом (туберсов) с локализацией в теменной, височной и лобной долях головного мозга. Также в ряде публикаций отмечено, что количество корковых туберсов у пациентов с данной патологией связано с нарушениями обучения и проявлениями аутизма [27, 30].

Необходимо подчеркнуть, что гипопигментированные пятна на туловище и конечностях являются одним из первых проявлений туберозного склероза и выявляются даже у новорожденных, хотя могут быть ложно диагностированы как родимые пятна. Они лучше визуализируются в ультрафиолетовых лучах и встречаются в 83 % случаев [5, 30]. Гипопигментация обычно представлена многочисленными пятнами преимущественно на животе, спине, передних и боковых поверхностях рук и ног. На более поздних этапах характерными являются ангиофибромы лица (на щеках, подбородке, около носа), что встречается в 50–80 % случаев с проявлениями в виде сыпи, состоящей из пятен размером 0,1–1 см. При распространении по лицу они могут принимать фигуру «бабочки». Со временем пятна имеют тенденцию к слиянию и изменению цвета (коричневый, темно-красный). В более старшем возрасте в 30–70 % случаев диагностируются участки «шагреневой кожи», подногтевые фибромы, диффузное повреждение эмали зубов [3, 20].

Доброкачественные новообразования — липомы, фибромы, аденомы и т.п. — могут встречаться практически во всех внутренних органах [5].

Примерно в 50 % случаев у больных развиваются рабдомиомы, которые могут быть обнаружены с помощью эхокардиографии [9]. Эти доброкачественные опухоли располагаются в любой сердечной полости, но чаще они встречаются в желудочках. Рабдомиомы часто развиваются в сроке 22–26 недель беременности и могут вызывать клапанную дисфункцию, затруднение оттока, уменьшение сократимости миокарда, кардиомиопатию, а в некоторых случаях гибель эмбриона. Рабдомиомы вызывают кардиальные нарушения сравнительно редко и у больных более юного возраста. Осложнения могут приводить к летальному исходу даже в раннем детском возрасте. Хирургическому лечению подлежат только внутриполостные рабдомиомы, приводящие к гемодинамической обструкции [15, 16, 33]. В связи с этим следует акцентировать внимание на значимости пренатальной ультразвуковой диагностики, позволяющей обнаружить данную опухоль.

Исследования некоторых зарубежных авторов в 90-х годах ХХ века, проводивших МРТ мозга плодов, у которых при УЗИ выявлены изменения сердца, позволили пренатально подтвердить наличие субэпендимальных узлов в желудочках мозга почти у половины обследованных. Авторы считают, что наличие более одного субэпендимального узла (под эпендимой боковых желудочков) не вызывает сомнения в диагнозе туберозного склероза [9, 15, 16].

С частотой до 70–80 % при туберозном склерозе отмечается поражение почек в виде 2 основных патологических образований: ангиомиолипомы и кисты [26]. Кисты обнаруживаются более чем в трети случаев туберозного склероза, но клинические проявления они вызывают лишь у небольшого числа больных и более характерны для детей. Ангиомиолипомы в почках выявляются у 2/3 взрослых пациентов. В небольшой части случаев ангиомиолипомы имеют склонность к малигнизации, но протекают асимптомно значительно чаще, чем кисты, и только в редких случаях сдавливают почечные артерии, что приводит к гипертензии, иногда вызывают боли и кровотечения, а в некоторых случаях почечную недостаточность [21, 22, 26].

Также у многих больных отмечаются полипы прямой кишки, которые протекают бессимптомно и не склонны к малигнизации [33]. Кистозное поражение легких наблюдается редко и выявляется обычно к 30–40-летнему возрасту, но, прогрессируя, может приводить к смерти больных [14]. Исследования печени у детей с туберозным склерозом обнаружили гамартомы у 23,5 % пациентов [17].

Примерно у половины больных туберозным склерозом имеет место патология глаз в виде астроцитарных гамартом сетчатки. На глазном дне отмечаются классические рельефные изменения в виде тутовой ягоды, но пораженная полупрозрачная плоскость весьма трудна для идентификации. Гамартомы сетчатки редко нарушают зрение, но могут использоваться как дополнительный диагностический знак [33, 40].

Поражения нервной системы являются особенно существенными в прогнозе туберозного склероза. Более чем у 95 % пациентов могут отмечаться следующие, представленные ниже структурные аномалии мозга:

— кортикальные/субкортикальные туберсы;

— субэпендимальные узлы;

— субэпендимальные гигантоклеточные астроцитомы;

— «кистоподобные» поражения;

— агенезия/дисплазия мозолистого тела;

— связь с гемимегаленцефалией, шизенцефалией, внутричерепными артериальными аневризмами достигает 60 % [9, 19].

В гистологическом плане бугорковоподобные разрастания (бугорки) в мозге при туберозном склерозе являются участками дезорганизации коры с отсутствием ее нормальной многослойной архитектоники. Субэпендимальные узелки содержат в себе смесь сосудистой стромы и астроцитоподобных клеток, некоторые из которых являются подобными большим клеткам в бугорках. Бугорки могут быть ассоциированы с аномалиями нижележащего белого вещества в результате нарушения миграции нейронов. Субэпендимальные узелки обычно остаются скрытыми, бессимптомными на всем протяжении жизни, но имеют потенциал увеличения в размерах и развиваются в субэпендимальную гигантоклеточную астроцитому. Сама же субэпендимальная гигантоклеточная астроцитома встречается в 6–14 % случаев туберозного склероза с пиком охвата в позднем детстве и подростковом возрасте [9, 40].

Узлы от 1–2 мм до нескольких сантиметров в диаметре локализуются чаще в извилинах большого мозга, в эпендиме желудочков. В 30–80 % случаев возможно их обызвествление. Расположение кальцификатов в кортексе и около желудочков является наиболее характерным для туберозного склероза [4]. Также были отмечены участки фокальной корковой дисплазии, которые проявлялись ограниченной дисплазией кортикальной пластинки в виде ее утолщения, стушеванности границы между серым и белым веществом, изменения рисунка прилегающих борозд и формы пораженной извилины [1, 9].

Анализируя данные литературы о туберозном склерозе, следует отметить следующие осложнения:

— эпилептические припадки;

— повышение внутричерепного давления и гидроцефалия;

— умственная отсталость;

— агрессивность или другие расстройства поведения;

— почечная недостаточность или геморрагический шок в связи с кровотечением из ангиомиолипом;

— пневмоторакс или обструктивные заболевания легких;

— сердечная аритмия или сердечная недостаточность;

— смерть.

Среди недавней важной информации о данной патологии следует выделить публикации об использовании рапамицина в ее лечении. Рапамицин (sirolimus) был впервые обнаружен как продукт деятельности бактерии Streptomyces hygroscopicus в образце почвы с острова Пасхи [25, 39]. Были установлены его иммуносупрессивные и антипролиферативные свойства, а в недавних исследованиях отмечались уменьшение частоты эпилептических припадков и регрессия астроцитом у больных с туберозным склерозом на фоне приема рапамицина [10, 12, 18, 23]. В настоящее время в США проводятся многочисленные клинические испытания с использованием рапамицина в лечении туберозного склероза у детей и взрослых [37].

Таким образом, вышеприведенные данные свидетельствуют о широким спектре изменений при туберозном склерозе и подтверждают мнение о природе заболевания как о полисистемной многоуровневой дизнейроонтогенетической патологии, что указывает на необходимость ее пренатальной диагностики (включая генетическое консультирование) и адекватного лечения.

Для иллюстрации значения своевременного определения патологии приводим историю болезни ребенка М., 2 года, находившегося на лечении в отделении детской психоневрологии Института педиатрии, акушерства и гинекологии АМН Украины.

Ребенок поступил в клинику с жалобами на эпилептические припадки, беспокойный сон, двигательную расторможенность в периоды бодрствования.

Припадки имели характер очаговых тонических судорог жевательных мышц, левых конечностей с поворотом головы влево, иногда сопровождающиеся наклоном вперед и падением, частотой до 20 раз в сутки в дневное и ночное время. Длительность припадков составляла от нескольких секунд до нескольких минут.

Анамнез жизни и заболевания: ребенок от второй беременности (1-я беременность прервана по медицинским показаниям — артериальная гипертензия на ранних сроках). На 34-й неделе беременности в отделении функциональной диагностики ГУ «ИПАГ АМН Украины» с помощью ультразвукового обследования диагностировано объемное образование полости сердца (с большой долей вероятности, рабдомиома). Было рекомендовано родоразрешение путем операции кесарева сечения в акушерской клинике института. Роды состоялись на 39-й неделе беременности. Родился доношенный мальчик массой 3130 г, длиной 52 см, с оценкой по шкале Апгар 8 баллов.

На 2-е сутки жизни в Научно-практическом центре детской кардиологии и кардиохирургии МЗ Украины проведено эхокардиографическое обследование, где выявлены множественные рабдомиомы левого желудочка, открытый артериальный проток, открытое овальное окно.

Учитывая, что кардиальные опухоли являются косвенным признаком туберозного склероза, для уточнения диагноза в возрасте 1 месяц проведено МРТ головного мозга, при котором субкортикально в белом веществе левой лобной доли и в кортикальных отделах на уровне семиовальных центров выявлены участки измененного МР-сигнала с неровными контурами, гиперинтенсивные на Т1-ВИ и практически изоинтенсивные на Т2-ТIRM-ВИ, размером до 1,2 см в диаметре, и округлые очаги субэпендимально в правом боковом желудочке (рис. 1 и 2). Также было проведено МРТ сердца для более четкой структурной идентификации выявленных при УЗИ изменений (рис. 3).

В 3 месяца появились эпилептические припадки в виде серий пропульсивных спазмов (до 7–8 серий в сутки).

По месту жительства ребенку последовательно назначались различные антиконвульсивные препараты. В связи с отсутствием эффекта от лечения был назначен вигабатрин (сабрил) (500 мг), являющийся эффективным антиконвульсивным препаратом для лечения туберозного склероза. Данный препарат принимается постоянно и в настоящий момент.

При поступлении в клинику состояние относительно удовлетворительное, повышена двигательная активность, психическое развитие задержанное, речь на уровне отдельных звуков. На коже туловища и конечностей отмечено 4 гипопигментированных пятна (первое пятно появилось в 6 месяцев) размерами 1 × 1,5 см и 1 × 1 см, одно пятно цвета «кофе с молоком» на туловище ниже пупка размером 2 × 1,5 см, участки «шагреневой кожи» под коленями. В неврологическом статусе очаговой патологии не выявлено.

Обследован: общий анализ крови — гемоглобин 77 г/л, гипохромия эритроцитов, анизо- и пойкилоцитоз, остальные показатели без патологии; биохимическое исследование крови без патологических изменений.

Ультразвуковое обследование органов брюшной полости не выявило очаговой патологии и объемных образований.

На глазном дне — умеренное сужение сосудов.

ЭЭГ (электроэнцефалография) показана на рис. 4 (до начала лечения) и рис. 5 (на фоне лечения).

Для контроля состояния церебральных структур было проведено МРТ головного мозга. Заключение: МРТ-картина характерна для туберозного склероза. Без существенной динамики по сравнению с предыдущим обследованием.

Данный случай демонстрирует классический пример течения туберозного склероза с его типичными начальными симптомами и подчеркивает необходимость своевременной диагностики данной патологии, начиная с момента определения рабдомиомы в сердце, с целью выбора и оптимизации лечебной тактики. Сочетание антиконвульсивной и нейрометаболической терапии позволило значительно уменьшить количество эпилептических припадков и улучшить развитие ребенка. Ребенок самостоятельно ходит и выполняет инструкции. В настоящее время единичные эпилептические припадки отмечаются в ночное время. Проводятся регулярное наблюдение за ребенком в динамике и коррекция терапии.

В описанном случае, возможно, именно ранняя диагностика, и, как следствие, продуманная врачебная тактика родоразрешения, и оптимальные лечебные назначения с применением антиконвульсивного препарата первого выбора — вигабатрина в сочетании с нейрометаболической терапией позволили достичь контроля над припадками и улучшить качество жизни ребенка.

В заключение следует еще раз отметить, что в представленном материале акцент сфокусирован на пренатальную диагностику. В отечественных публикациях и литературе стран ближнего зарубежья мы не встретили работ по пренатальной диагностике туберозного склероза. Решение этой важнейшей проблемы перинатальной неврологии вплотную связано как с научными, лечебными, так и с социально-этическими вопросами. Поскольку ультразвуковой метод имеет ограничения в определении мозговых структур плода, представляется необходимым при выявлении косвенных признаков туберозного склероза целенаправленное МРТ-исследование головного мозга плода.


Bibliography

1. Алиханов А.А. Полиморфизм нейрорадиологических проявлений туберозного склероза. Обзор // Журн. неврапатол. и психиатр. — 1999. — Вып. 11. — C. 44-45.
2. Евтушенко С.К., Голубева И.Н., Омельяненко А.А., Порошина Е.В. и др. Судорожный синдром как ранний и облигатный признак дебюта туберозного склероза у детей // Неординарные (раритетные) синдромы и заболевания нервной системы у детей и взрослых: мат-лы международной научно-практической конференции у детей и взрослых. Донецк, Святогорск. — 2003. — С. 33-36.
3. Омельяненко А.А. Информация о Международном симпозиуме «Резистентные формы эпилепсий и эпилептические энцефалопатии у детей» (Донецк, 30–31 октября 2008 г.) // Межд. невр. журнал. — 2008. — № 6(22). — С. 165-174.
4. Сакович Р.А., Чиж Г.В. Туберозный склероз // Новости лучевой диагностики. — 2002. — № 1–2. — С. 74-76.
5. Хоружик С.А., Шапаров И.Н., Лазаревич С.Н., Гнядо Ю.В. Лучевая диагностика туберозного склероза // Вестник рентгенологии и радиологии. — 1999. — № 5. — С. 37-38.
6. Curatolo P., Bombardieri R., Jozwiak S. Tuberous sclerosis // Lancet. — 2008. — Vol. 372(9639). — P. 657-668.
7. Curatolo P., Bombardieri R., Verdecchia M. et al. Intractable seizures in tuberous sclerosis complex: from molecular pathogenesis to the rational for treatment // J. Child. Neurol. — 2005. — Vol. 20. — Р. 318-325.
8. Curatolo P., Bombardieri R., Cerminara C. Current management for epilepsy in tuberous sclerosis complex // Curr. Opin. Neurol. — 2006. — Vol. 19. — Р. 119-123.
9. Curatolo P., Bombardieri R. Malformations of the Nervous system (Tuberous sclerosis) // Handbook of Clinical Neurology / B.V. Elsevier — 2008. — Vol. 87 (3rd series). — P. 129-153.
10. Davies D.M., Johnson S.R., Tattersfield A.E., Kingswood J.C., Cox J.A., McCartney D.L. Sirolimus therapy in tuberous sclerosis or sporadic lymphangioleiomyomatosis // N. Engl. J. Med. — 2008. — Vol. 358(2). — P. 200-203.
11. European Chromosome 16 Tuberous Sclerosis Consortium Identification and characterization of the tuberous sclerosis gene on chromosome 16 // Cell. — 1993. — Vol. 75(7). — P. 1305-1315.
12. Franz D.N., Leonard G., Tudor C. et al. Rapamycin causes regression of astrocytomas in tuberous sclerosis complex // Ann. Neurol. — 2006. — Vol. 59. — Р. 490-498.
13. Harrison J.E., Bolton P.F. Annotation: Tuberous sclerosis // Journal of Child Psychology and Psychiatry. — 1997. — Vol. 38. — P. 603-614.
14. Henske E.P. Metastasis of benign tumor cells in tuberous sclerosis complex // Genes, Chromosomes & Cancer. — 2003. — 38(4). — P. 376-381.
15. Jozwiak J., Sahin M., Jozwiak S. et al. Cardiac rhabdomyoma in tuberous sclerosis: hyperactive Erk signaling // Int. J. Cardiol. — 2009. — Vol. 132(1). — Р. 145-147.
16. Jozwiak S., Domanska-Pakiela D., Kwiatkowski D.J., Kotulska K. Multiple cardiac rhabdomyomas as a sole symptom of tuberous sclerosis complex: case report with molecular confirmation // J. Child. Neurol. —  2005. — Vol. 20(12). — Р. 988-989.
17. Jozwiak S., Pedich M., Rajszys P., Michalowicz R. // Incidence of hepatic hamartomas in tuberous sclerosis // Arch. Dis. Child. — 1992. — Nov. 67(11). — P 1363-1365.
18. Jozwiak J., Jozwiak S., Oldak M. Molecular activity of sirolimus and its possible application in tuberous sclerosis treatment // Med. Res. Rev.  — Mar 2006. — 26(2). — 160-80.
19. Jurkiewicz E., Jozwiak S., Bekiesinska-Figatowska M., Pakula-Kosciesza I., Walecki J. Cyst-like cortical tubers in patients with tuberous sclerosis complex: MR imaging with the FLAIR sequence // Pediatr. Radiol. —  Jun 2006. — Vol. 36(6). — P. 498-501.
20. Korf B.R. Neurocutaneous syndromes: neurofibromatosis 1, neurofibromatosis 2, and tuberous sclerosis // Curr. Opin. Neurol. — 1997. — Vol. 10(2). — P. 131-136.
21. Moudouni S.M., Tligui M., Sibony M., Doublet J.D., Haab F., Gattegno B. Malignant epithelioid renal angiomyolipoma involving the inferior vena cava in a patient with tuberous sclerosis // Urol. Int. — 2008. — Vol. 80(1). — P. 102-104.
22. O’Hagan A.R., Ellsworth R., Secic M., Rothner A.D., Brouhard B.H. Renal manifestations of tuberous sclerosis complex // Clin. Pediatr. — 1996. — Vol. 35(10). — P. 483-489.
23. Paghdal K.V., Schwartz R.A. Sirolimus (rapamycin): from the soil of Easter Island to a bright future // J. Am. Acad. Dermatol. — 2007. — Vol. 57(6). — P. 1046-1050.
24. Реа M., Bonetti F., Marginoni G. et al. Appacent Renal Cell Carcinomas in Tuberous Sclerosis Are Heterogeneous // American Journal of Surgical Pathology. — 1998. — Vol. 22(2). — P. 180-187.
25. Pritchard D.I. Sourcing a chemical succession for cyclosporin from parasites and human pathogens // Drug Discovery Today. — 2005. — Vol. 10(10). — P. 688-691.
26. Rakowski S.K., Winterkorn E.B., Paul E., Steele D.J., Halpern E.F., Thiele E.A. Renal manifestations of tuberous sclerosis complex: Incidence, prognosis, and predictive factors // Kidney International. — 2006. — Vol. 70. — P. 1777.
27. Ridler K. et al. Neuroanatomical Correlates of Memory Deficits in Tuberous Sclerosis Complex // Cerebral Cortex. — 2006. — Vol. 17. — P. 261.
28. Ridler K. et al. Standardized whole brain mapping of tubers and subependymal nodules in tuberous sclerosis complex // Journal of Child Neurology. — 2004. — Vol. 19(9). — 658-665.
29. Roach E.S., Gómez M.R., Northrup H. Tuberous sclerosis complex consensus conference: revised clinical diagnostic criteria // Journal of Child Neurology. — 1998. — Vol. 13(12). — P. 624-628.
30. Roach E., Sparagana S. Diagnosis of tuberous sclerosis complex // Journal of Child Neurology. — 2004. — Vol. 19(9). — P. 643-649.
31. Sampson J.R. The TSC2 Gene and Tuberin // Tuberous Sclerosis / Ed. M. Gomes, J. Sampson, V. Whittemore. — New York-Oxford: Oxford University Press. — 1999.
32. Kwiatkowski D.J. The TSC1 Gene: Identification, mutations and Mosaicism // Tuberous Sclerosis / Ed. M. Gomes, J. Sampson, V. Whittemore. — New York-Oxford: Oxford University Press. — 1999. — P. 275-287.
33. Schwartz R.A., Fernandez G., Kotulska K., Jozwiak S. Tuberous sclerosis complex: advances in diagnosis, genetics, and management // J. Am. Acad. Dermatol. — 2007. — Vol. 57(2). — P. 189-202.
34. Shepherd C., Gomez M., Lie J., Crowson C. Causes of death in patients with tuberous sclerosis // Mayo Clin. Proc. — 1991. — Vol. 66(8). — P. 792-796.
35. Sogut A., Ozmen M., Senser S. et al. // Clinical features of tuberous sclerosis cases // Turk. J. Pediatr. — 2002 Apr. — Jun. — 44(2). — P. 98-101.
36. Staley B.A., Montenegro M.A., Major P. et al. Self-injurious behavior and tuberous sclerosis complex: frequency and possible associations in a population of 257 patients // Epilepsy Behav. — 2008. — Vol. 13. — P. 650.
37. Tuberous Sclerosis Alliance (October 2009) // Current Clinical Trials. — http://www.tsalliance.org/pages.aspx?content=370.
38. van Slegtenhorst M., de Hoogt R., Hermans C. et al. Identification of the tuberous sclerosis gene TSC1 on chromosome 9q34 // Science. — 1997. — Vol. 277(5327). — P. 805-808.
39. Vézina C., Kudelski A., Sehgal S.N. Rapamycin (AY-22,989), a new antifungal antibiotic // J. Antibiot. — 1975. — Vol. 28(10). — P. 721-726.
40. Yates J.R.W. Tuberous sclerosis // Europ. Journal of Human Genetics. — 2006. — Vol. 14(10). — P. 1065-1073.

Similar articles

Tuberous Sclerosis as an Interdisciplinary Problem in Neuropediatrics (Scientific Review and Personal Observations)
Authors: Yevtushenko S.K., Hahara D.A. - Donetsk National Mеdical University named after M. Gorkyi; Donetsk Regional Children Clinical Hospital
International neurological journal 6 (76) 2015
Date: 2016.02.05
Categories: Neurology
Sections: Clinical researches
Tuberous sclerosis. Сlinical observation
Authors: Bordugova E.V, Konopko N.N.,Khapchenkova D.S.,Kartashova O.S.*, Donetsk National Medical University named by M. Gorky, Department of Pediatrics of Faculty of Intership and Postgraduate, * State Institution " Institute of Urgent and Reconstructive Surgery named by V.K. Gusak of National Academy of Medical Sciences of Ukraine", Donetsk, Ukraine
"Child`s Health" 2 (45) 2013
Date: 2013.05.08
Categories: Neurology, Pediatrics/Neonatology, Dermatology
Sections: Specialist manual
Эпилептический синдром у детей с туберозным склерозом
Authors: Евтушенко С.К., Омельяненко А.А., Морозова Т.М., Шестова Е.П. - Кафедра детской и общей неврологии ФИПО ДонНМУ им. М. Горького; Евтушенко Л.Ф., Савченко Е.А. - Областной детский противоэпилептический центр на базе неврологического отделения ОДКБ г. Донецка; Голубева И.Н., Богуславская Е.Н., Прохорова Л.М. - Кафедра онкологии и радиологии ФИПО ДонНМУ им. М. Горького, г. Донецк
International neurological journal 6 (52) 2012
Date: 2013.02.27
Categories: Neurology
Sections: Clinical researches
Authors: Шнайдер Н.А., д.м.н., профессор, ГОУ ВПО «Красноярский государственный медицинский университет имени профессора В.Ф. Войно-Ясенецкого Министерства здравоохранения и социального развития», кафедра медицинской генетики и клинической нейрофизиологии Института последипломного образования
International neurological journal 2 (32) 2010
Date: 2010.08.05
Categories: Neurology

Back to issue