Інформація призначена тільки для фахівців сфери охорони здоров'я, осіб,
які мають вищу або середню спеціальну медичну освіту.

Підтвердіть, що Ви є фахівцем у сфері охорони здоров'я.

International neurological journal 8 (38) 2010

Back to issue

Место антиоксидантов в терапии диабетической периферической сенсомоторной полиневропатии

Authors: Хайдарова Ф.А., Ходжаева Н.В., Рахманова Х.А., Ахмедова М.С., РСНПМЦЭ МЗ РУз, г. Ташкент

Categories: Neurology

print version


Summary

Диабетическая невропатия (ДН) занимает ведущее место среди осложнений сахарного диабета. По современным оценкам, клинические проявления ДН наблюдаются примерно у 50 % больных диабетом. Первоочередная цель в предупреждении ДН — достижение нормогликемии. Одновременно с этим при наличии функционально-органических изменений необходимо назначение препаратов, влияющих на звенья патогенеза ДН. Обзор посвящен определению места антиоксидантов в терапии диабетических невропатий.


Keywords

Сахарный диабет, диабетическая невропатия, антиоксиданты, α-липоевая кислота.

Диабетическая невропатия (ДН) объединяет поражение центральной и периферической нервной системы, включающей сенсорные, моторные волокна и автономную нервную систему. Она занимает ведущее место среди осложнений сахарного диабета (СД). По современным оценкам, клинические проявления ДН наблюдаются примерно у 50 % больных диабетом [1]. Наиболее распространенной формой невропатии при СД является диабетическая периферическая сенсомоторная полиневропатия (ДПСП). ДПСП, особенно ее болевая форма, снижает качество жизни и адаптацию в обществе пациентов с СД, является фактором риска развития синдрома диабетической стопы и ампутации нижних конечностей. В среднем периферической невропатией страдают 25 % больных с СД [2]. По данным некоторых авторов, субклиническая форма ДПСП обнаруживается почти у всех пациентов с СД [3], другие отмечают, что она встречается в 70–90 % случаев [1]. Различия в статистических данных о распространенности ДПСП можно объяснить отсутствием единых диагностических подходов и критериев диагностики при ее изучении [1].

Диабетическая невропатия — гетерогенное, многофакторное поражение нервов. Она формируется в результате влияния избыточного содержания глюкозы в крови на метаболические процессы в нервных волокнах и вследствие ухудшения эндоневрального кровотока. Поражение нервных волокон при ДН приводит к снижению чувствительности всех модальностей в дистальных отделах ног, ослаблению или отсутствию сухожильных рефлексов, в первую очередь ахилловых, появлению слабости мышц стопы и голени с изменением архитектоники стопы, что является причиной развития язвы стопы и угрожает последующей ампутацией конечности.

В развитии ДН задействован целый комплекс взаимосвязанных между собой патогенетических механизмов [1], которые вызывают метаболические и сосудистые изменения, приводящие к повреждениям нервов. Первостепенное значение имеет гипергликемия, которая повреждает как сами нервы, так и эндоневральные сосуды. Так как глюкоза способна проникать в нервную клетку независимо от инсулина, она может не в полной мере включаться в процесс гликолиза, следствием чего является активация различных путей обезвреживания продуктов распада глюкозы. Долгое время полиольный путь обезвреживания продуктов распада глюкозы рассматривался как основной.

Научное предположение М. Brownlee (2001), опубликованное в журнале Nature, заключается в том, что полиольный путь не единственный в обезвреживании глюкозы. Он наряду с образованием конечных продуктов ускоренного гликозилирования (AGE — advanced glycosylation end products), активацией протеинкиназы С и усилением гексозаминного пути является одним из четырех «фрагментов мозаики», из которых складывается глюкозотоксичность. Тем не менее полиольный путь обмена важен: с помощью него обезвреживается 18–20 % глюкозы. В результате повышения активности ключевого фермента альдозоредуктазы образуется избыточное количество сорбитола. Именно внутриклеточное накопление сорбитола, обладающего большой осмотической силой, нарушает водный баланс в цитоплазме клеток, возникает гиперосмолярность стенок сосудов, происходит накопление ионов Na+ и воды, потеря К+, отек эндотелия, развивается гипоксия тканей. Это является причиной повреждений нервов.

В свое время большие надежды связывали с проведением клинического исследования применения ингибиторов основного фермента, ответственного за включение полиольного пути, — альдозоредуктазы (толрестата, изодибута и др.). В многочисленных экспериментальных исследованиях, проведенных на собаках и крысах, было показано, что ингибиторы альдозоредуктазы тормозят дегенерацию перицитов при ретинопатии, возникающей в ответ на богатую галактозой диету (R.L. Engerman et al., 1994). При этом отмечалась пропорциональная зависимость положительного воздействия препаратов от применяемой дозы и фармакологической активности ингибитора. Однако в плацебо-контролируемых исследованиях 497 пациентов с сахарным диабетом 1-го типа (Sorbinil Retinopathy Trial, 1990) не удалось показать предупреждения осложнений под действием терапии ингибитором альдозоредуктазы (срок наблюдения в этом исследовании составил 3–4 года). Кроме того, в ряде случаев от применения препарата приходилось отказываться из-за обнаружения выраженных побочных эффектов (в основном кожно-аллергических реакций, в отдельных случаях проявления были тяжелыми). В настоящее время нет препаратов данной группы, зарегистрированных для клинического применения. Однако экспериментальные работы в этом направлении продолжаются.

Одним из патогенных последствий накопления сорбитола является нарушение образования оксида азота (NO). При активации полиольного пути обмена веществ происходит истощение запасов «вторичного мессенджера» — миоинозитола, что приводит к нарушению механизмов внутриклеточной передачи сигнала. Однако применение блокаторов альдозоредуктазы сопряжено с развитием тяжелых побочных эффектов.

Следующим важным моментом в патогенезе ДН является накопление в тканях свободных радикалов (М. Brownlee, 2001). В норме существует равновесие между образованием и утилизацией свободных радикалов. У больных с сахарным диабетом данное равновесие сдвигается в сторону повышенной их продукции, т.е. антиоксидантные защитные механизмы ослаблены. Это ведет к повышенному окислительному стрессу, который рассматривается как причина дегенерации аксонов. Дегенерация аксонов и атрофия нервных волокон при ДН сопровождается эндоневральными микрососудистыми изменениями, что составляет основу гипотезы «гипоксия — ишемия».

Важную роль в патогенезе ДН играет неферментативное гликозилирование, т.е. связывание молекулы глюкозы с белком без участия фермента. В процессе реакции Майларда (Maillard) между молекулами различных cахаров (включая глюкозу) и аминогруппами белков, липидов и ДНК происходит образование обратимых шиффовых оснований. Из них образуются продукты Амадори (Amadori), пройдя через комплексную серию реакций химических превращений, получаются AGEs (A. Stirban et al., 2006). AGE-продукты — класс чрезвычайно гетерогенных веществ. Лишь незначительную часть таких соединений смогли идентифицировать с помощью определения их химической структуры (I. Giardino et al., 1994; M. Shinohara et al., 1998). Клетки, в том числе макрофаги, имеют специфические рецепторы к AGEs. Это приводит к накоплению продуктов в тканях, вызывает структурные изменения. Появление AGEs нарушает обновление белков, в частности уменьшается оборачиваемость белковых молекул памяти в нейронах и снижается память. Некоторые AGE-продукты являются субстанциями, обладающими повышенной способностью к химическим реакциям. В результате их присоединения к рецепторным белкам (R) образуются R-AGEs-продукты, которые вызывают ухудшение различных клеточных функций, в том числе экспрессию генов и внутриклеточную сигнальную трансдукцию.

Еще одна гипотеза неврологических осложнений при сахарном диабете — гипотеза недостаточности миоинозитола. Миоинозитол необходим для синтеза эндогенного регулятора почечной микросомальной Na+-K+-ATФазы и так называемого мембранного фосфатидилинозитола. Возможно, влияние миоинозитола опосредуется фосфатидилинозитолом мембраны. В норме в периферическом нерве поддерживается 90–100-кратный градиент концентрации миоинозитола в системе «ткань — плазма». При диабете в периферических нервах этот градиент снижен. Лечение животных инсулином предотвращает снижение миоинозитола в периферическом нерве, а добавление миоинозитола в рацион улучшает скорость проведения возбуждения. Длительное снижение внутриклеточного миоинозитола, наблюдаемое при сахарном диабете, ответственно за последующее уменьшение количества фосфоинозитидов в мембране и снижение активности Na+-K+-ATФазы.

Гликозилирование базальных мембран кровеносных сосудов способствует функциональным и сосудистым нарушениям, которые совместно с микроангиопатиями, вызываемыми AGE-продуктами в vasa nervorum, ведут к нарушению питания нервов и являются дополнительными факторами возникновения полиневропатии.

Важную роль в патогенезе ДН отводится фактору роста нервной ткани (ФРН). Этот нейротрофический белок имеет ключевое значение для роста и функции нейронов. У животных с диабетом выявлены дефицит ФРН и замедленная скорость его переноса. Не исключается также участие в патогенезе и иммунологических процессах. У больных с невропатией часто обнаруживаются антитела к симпатическим нервным ганглиям, надпочечникам и блуждающему нерву (n.vagus). Однако патогенетическое значение этих антител остается еще неясным.
Таким образом, развитие ДН является многофакторным процессом, в основе которого лежит глюкозотоксичность вследствие повышенного количества глюкозы в крови.

Несмотря на большие достижения в понимании патогенеза поражения периферических нервов при СД в последние годы, до настоящего времени не разработан метод лечения, который стал бы золотым стандартом терапии ДН.

Первоочередная цель в предупреждении ДН — достижение нормогликемии. Одновременно с этим при наличии функционально-органических изменений необходимо назначение препаратов, влияющих на звенья патогенеза ДН.

В настоящее время основным патогенетическим методом терапии ДН считается назначение препаратов группы антиоксидантов. Одним из наиболее мощных природных антиоксидантов является α-липоевая кислота.

α-липоевая кислота была открыта в 1948 году О’Каne и Gunsalus, хотя история ее открытия начинается с 1941 года, когда Виргиния Девье обнаружила неизвестный фактор роста Protozoons Tetrahymena. За пятьдесят с небольшим лет α-липоевая кислота заняла основное место в арсенале лекарственных средств, предназначенных для лечения разнообразных поражений нервных волокон (невропатий).

α-липоевая кислота является эндогенно образованным веществом. В ее биосинтезе принимают участие микроорганизмы и растения. В организме человека содержание α-липоевой кислоты в норме составляет 1–50 нг/мл, и она действует как коэнзим в мультиэнзимных комплексах митохондрий, которые ускоряют окислительное декарбоксилирование альфа-кислот. Через ферментативное химическое восстановление из альфа-липоевой кислоты синтезируется дигидролипоевая кислота (6,8-дитиоктановая кислота).

Система альфа-липоевая/дигидролипоевая кислота выполняет антиоксидантную функцию в организме, активируя такие системы, как глутатионовая, витаминов С/Е, цистеин/цистин. Будучи активным метаболитом, α-липоевая кислота имеет широкий спектр биологического и фармакологического действия. Это обусловлено ее участием в качестве кофермента в процессах окислительного декарбоксилирования пировиноградной и кетоглутаровой кислот, протекающем в матриксе митохондрий. α-липоевая кислота облегчает превращение молочной кислоты в пировиноградную с последующим декарбоксилированием последней, что способствует ликвидации метаболического кетоацидоза. Способствуя образованию коэнзима А, она облегчает перенос ацетата и жирных кислот из цитозоля в матрикс митохондрий для последующего окисления. Это сопровождается уменьшением выраженности жировой дистрофии гепатоцитов, активизацией метаболической функции печени и желчеотделения. Кроме того, α-липоевая кислота ускоряет окисление жирных кислот, оказывая гиполипидемическое действие. Она является универсальным «чистильщиком» свободных радикалов, осуществляет свое действие как в клеточной мембране, так и в клеточной цитоплазме.

Уникальность химической структуры α-липоевой кислоты позволяет ей осуществлять регенерацию самостоятельно, без участия других соединений.

α-липоевая кислота оказывает выраженное нейропротективное, эндопротективное, а также гепатопротективное действие, способствуя уменьшению выраженности жирового гепатоза, обладает липотропным действием (табл. 1).

В основе нейропротективного действия α-липоевой кислоты лежит ее способность к нормализации нарушенного обмена в нервных клетках, положительного влияния на аксональный транспорт и нормализации анормального поступления глюкозы к нерву. Уменьшение ПОЛ в периферических нервах, улучшение эндоневрального кровотока приводит к увеличению скорости проведения нервного импульса. К тому же α-липоевая кислота стимулирует рост аксонов и их разветвлений, что способствует восстановлению нервной проводимости; нормализует уровень глутатиона в периферических нервах, вследствие чего улучшаются их электрофизиологические характеристики. Использование α-липоевой кислоты также стимулирует регенерацию нервных окончаний при частичной денервации, способствует усилению процессов спонтанного разрастания и улучшению структурно-функционального состояния мембран нервных волокон.

В многочисленных клинических исследованиях (ALADIN, DECAN, ORPIL, NATHAN и SYDNEY) доказана высокая эффективность препаратов α-липоевой кислоты при лечении диабетических поражений нервной системы — диабетической дистальной полиневропатии, энцефалопатии, синдрома диабетической стопы, диабетической автономной невропатии сердца и желудочно-кишечного тракта, а также эректильной дисфункции [7].

В исследованиях ALADIN и SYDNEY показано, что применение внутривенного введения 600 мг α-липоевой кислоты в течение 3 нед. сопровождается значительным регрессированием неврологической симптоматики у пациентов с болевой формой ДП [8].

Основные механизмы фармакодинамики α-липоевой кислоты состоят в подавлении образования свободных радикалов, оптимизации энергетического метаболизма нейронов, восстановлении нарушенного эндоневрального кровотока. Результатом такого действия является улучшение проводимости по сенсорным и моторным нервным волокнам [3]. Это подтверждено результатами многоцентрового исследования DEKAN [9]. Так, при длительном наблюдении 73 пациентов было отмечено, что пероральная терапия тиоктовой кислотой ежедневно на протяжении 4 мес. значительно улучшала функциональные параметры сердечной иннервации.

Результаты исследования ALADIN ІІ (1999) продемонстрировали, что длительная пероральная терапия α-липоевой кислотой статистически значимо улучшает нейрофизиологические показатели, повышая скорость проведения по сенсорным и моторным волокнам. Кроме того, отмечено положительное влияние α-липоевой кислоты на клетки печени: уменьшается выраженность морфологических проявлений жирового гепатоза и нормализуются биохимические показатели [9].

Продолжительность курса лечения препаратами α-липоевой кислоты тесно связана с двумя принципиальными особенностями метаболической терапии: 1) терапевтический эффект и его выраженность зависят от концентрации препарата в соответствующих тканях-мишенях (при значительном повышении в биологических средах концентрации таких веществ появляются новые фармакологические эффекты, не наблюдавшиеся при их физиологических концентрациях); 2) в связи с определенной инерционностью метаболизма для достижения клинического эффекта необходимым является пролонгированный курс применения, составляющий 6 недель и более. С целью достижения лечебной концентрации в крови в первые три недели целесообразно парентеральное введение препаратов в виде внутривенных капельных инфузий.

Нейротропные витамины, в частности витамин В1 (тиамин), являются коферментами в различных биохимических процессах, улучшают энергетическое обеспечение нервной клетки, препятствуют образованию конечных продуктов гликирования белков [1]. Свою эффективность в лечении ДП доказали препараты, содержащие липофильный дериват витамина В1 (бенфотиамин), непосредственно влияющий на обмен веществ в нервной клетке.

В составе метаболической патогенетической терапии также целесообразно применение актовегина. Он обладает антигипоксической активностью и инсулиноподобным эффектом, улучшает микроциркуляцию. Действуя непосредственно на основные звенья патогенеза диабетической невропатии, препарат обусловливает улучшение энергетического метаболизма и кровоснабжения нервной системы [2].

Мировой опыт использования антиоксидантов в ведущих клиниках позволил сделать вывод об их высокой эффективности при ряде широко распространенных заболеваний. Преимущества применения антиоксидантов очевидны и бесспорны. Это обусловлено целой гаммой выявленных клинических эффектов, в основе которых лежат универсальные, многоуровневые особенности воздействия антиоксидантов на метаболические процессы в организме. Наличие различных лекарственных форм антиоксидантов (растворов с различной концентрацией, а также таблетированных пероральных средств) позволяет соблюдать все требования проведения рациональной фармакотерапии — дозированной, индивидуальной, а самое главное — максимально удобной для пациента. Проверенные в многочисленных клинических исследованиях фармакотерапевтические эффекты антиоксидантов позволяют значительно расширить терапевтический арсенал практических врачей.


Bibliography

1. Громова О.А. Клиническая фармакология тиамина и бенфотиамина: старые показания — новые молекулярные механизмы действия // Лекции для практикующих врачей. — М., 2008. — С. 179-200.
2. Нордвик Б. Механизм действия и клиническое применение препарата актовегин // Актовегин. Новые аспекты клинического применения. — М., 2002. — С. 18-24.
3. Светлова Г.Н., Кураева Т.Л., Ходжамирян Н.Л., Петеркова В.А. Эффективность и безопасность новой схемы терапии диабетической периферической сенсомоторной полинейропатии у детей и подростков // Проблемы эндокринологии. — 2008. — № 1. — С. 3-9.
4. Строков И.А., Моргоева Ф.Э., Строков К.И. и др. Терапевтическая коррекция диабетической полиневропатии и энцефалопатии Актовегином // Рус. мед. журн. — 2006. — № 9. — С. 698-703.
5. Reljanovich M., Reichel G., Rett K. et al. the ALADIN II Study Group: Treatment of diabetic polyneuropathy with the antioxidant thioctic acid (alpha-lipoic acid): a 2-year multicenter randomized double blind placebo controlled trial (ALADIN II) // Free. Radic. Res. — 1999. — 31. — 171-179.
6. Ziegler D., Reljanovic M., Mehnert H. et al. Alpha-lipoic acid in the treatment of diabetic polyneuropathy in germany: current evidence from clinical trials // Exp. Clin. Endocrin. Diabetes. — 1999. — 107. — 421-430.
7. Ziegler D., Nowak H., Kempler P. et al. Treatment of symptomatic diabetic polyneuropathy with antioxidant alpha-lipoic acid: a meta-analysis // Diabetic Medicine. — 2004. — 21. — 114-121.
8. Ziegler D., Hanefeld M., Ruhnau K.J. et al. Treatment of symptomatic diabetic polyneuropathy with the anti-oxidant alpha-lipoic acid: a 7-month multicenter randomized controlled trial (ALADIN III Study). ALADIN III Study Group. Alpha-Lipoic A in Diabetic neuropathy // Diabetes Care. — 1999 Aug. — 22(8). — 1296-301.
9. Ziegler D., Schatz H., Conrad F. et al. Effects of threatment with the antioxidant alpha-lipoic acid on cardiac autonomic neuropathy in NIDDM patients. A 4-month randomized controlled multicenter trial (DEKAN Study) // Diab. Care. — 1997. — 20. — 369-73.
10. Zyegler D., Reljanovic M., Mehnert H. et al. Alfa-Lipoic acid in the treatment of diabetic polyneuropathy in Germany current evidence front clinical trails // Exp. Clin. Endocrinol. Diabetes. — 1999. — 107. — 421-30.


Back to issue